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Mécanismes d'action d'antibiotiques

12 Dec 2016

Le biologiste Dr Doping répète du mécanisme d'action de ribosomes, la protéine biosynthetic l'appareil et les efforts résistants de bactéries aux antibiotiques.

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Les antibiotiques sont une petite molécule l'origine naturelle, semisynthétique ou synthétique, qui inhibent la croissance de bactéries. La production de masse et l'utilisation d'antibiotiques ont commencé pendant la Seconde Guerre mondiale, en 1943. La plupart des antibiotiques connus produits par les bactéries ou les champignons, qui eux-mêmes sont résistants à l'antibiotique lui-même et fournissent un avantage compétitif contre d'autres bactéries. La découverte d'antibiotiques a révolutionné la médecine et fournissez à l'humanité des plusieurs décennies d'existence relativement sûre.

Mécanismes d'action d'antibiotiques

De certains types d'antibiotiques agissent comme les inhibiteurs d'appareil de synthèse de protéine et de la partie centrale - le ribosome. Le ribosome - une sorte d'usine, une grande machine moléculaire pesant plus de 2.5 megadalton et un diamètre d'environ 200 angströms, qui vont aux protéines dans les cellules de tous les organismes vivants. Ribosomes font les études avec les années 1950, mais aujourd'hui, ce champ de recherche connaît une renaissance. L'intérêt pour l'étude de protéine prokaryotic l'appareil de biosynthèse de cellules (bactérien) en raison du fait que c'était ribosomes bactérien est des cibles pour beaucoup de types d'antibiotiques utilisés dans la thérapie.

Les antibiotiques se lient au ribosome et à l'interdiction, c-à-d ralentissent ou préviennent les réactions individuelles qui sont catalysées par le ribosome. Ils peuvent rivaliser avec le site se liant de ligand naturel ou bloquer une conformation spécifique du ribosome. Les éléments structurels individuels du ribosome ont la mobilité conformational qui y permet de communiquer avec substrates natal et fournir le processus complexe de biosynthèse de protéine. Mais quelques antibiotiques peuvent inhiber de certaines réactions. En raison de cela, les arrêts de synthèse de protéine ou les débuts pour arriver correctement. Par conséquent, les protéines anormales ont produit et cela mène à la mort de cellule bactérienne.

Les scientifiques étaient capables de faire beaucoup de progrès dans l'étude de biosynthèse de protéine, précisément parce qu'en ce moment un grand nombre d'inhibiteurs connus. En inhibant les réactions individuelles peut être des nouvelles informations obtenues du mécanisme moléculaire d'action de ribosomes. D'autre part, peut déterminer le mécanisme moléculaire d'inhibition. Pour quelques antibiotiques, par exemple, a proposé un mécanisme moléculaire qui a été enquêté in vitro. Ce mécanisme a fourni un effet inhibiteur lors des concentrations plusieurs ordres de grandeur plus haut que l'utilisation réelle dans la thérapie. Les expériences ont découvert une autre réaction et qui inhibe l'antibiotique lors des concentrations basses. Si nous avons des pas multiples, il est clair qu'un de leur effet antibiotique. Mais depuis toute la réaction difficile à vérifier, il est difficile de trouver exactement où l'antibiotique exerce son effet destructif. Vérifiez que toutes les réactions exigent le temps considérable et les ressources d'explorer. Il y a plusieurs niveaux auxquels vous pouvez enquêter sur l'action d'antibiotiques. Les plus simples - cultivent des cellules bactériennes, ils ajoutent un antibiotique et voient comment les cellules sont mortes. Mais cette approche reste inconnue comment c'est arrivé. La vitamine B12 l'injection de Cyanocobalamin - est très essentielle pour la réalisation d'ADN.

Appareil de biosynthèse de Protéine

Il y a un certain nombre d'approches qui divisent les processus qui ont été affectés dans la cellule. D'habitude, les processus se sont entendus à la réplication d'ADN, la transcription ou la traduction. S'il se trouve que ce sont les processus associés à l'émission, vous pouvez utiliser l'arsenal de techniques qui ont été développées - les méthodes in vitro, quand nous utilisons des composantes purifiées du système synthétisant la protéine, c'est-à-dire, le ribosome, transférons l'ARN, le facteur d'élongation de protéine. Dans ce cas-là, le système ajoute composantes seulement connues et nous savons exactement ce qui continue dans un tel système. Et ensuite nous pouvons ajouter l'inhibiteur et analyser la réaction qu'il touche.

La gamme de méthodes est tout à fait large. Le grondement récent dans le domaine des études de biosynthèse de protéine s'est produit au cours des années 2000, quand les premières pleines structures tridimensionnelles de ribosomes, qui ont été obtenus par la cristallographie de Rayons X. Pendant ces études en 2009 on lui a décerné le Prix Nobel dans la Chimie. À ce point, les chercheurs ont été divisés en deux camps. Un groupe a cru que les questions en suspens sont restées et vous pouvez minimiser votre recherche et commencer à faire quelque chose d'autre. Et un autre groupe de scientifiques croit que tout commence juste, parce que c'est le mécanisme moléculaire peu clair. Avant de recevoir des structures spatiales les études fonctionnelles ont ressemblé à l'étude de la boîte noire. Nous avons pris ribosome ajouté y substrates, l'ARN de messager (les médias), l'ARN de transfert et polypeptide obtenu est la production. Ce qui est arrivé dans le milieu de ce processus - est peu clair. Avec la venue de renseignements structurels la première fois les scientifiques étaient capables de faire des expériences plus directement. Maintenant nous savons où une protéine est localisée, où tout nucleotide. Donc nous pouvons supposer comment celui ou l'autre centre fonctionnel, faites - a dirigé mutagenesis et vérifiez comment il affectera de certaines réactions.

Immédiatement après l'occurrence des premières structures spatiales étaient des structures dans lesquelles le ribosome était dans la combinaison avec les antibiotiques. Alors je suis né la première compréhension d'où cet antibiotique a fréquenté, dans lequel le centre, il peut influencer. Alors ceux-ci biochimiques, biophysical les études ont trouvé une nouvelle vie. Les méthodes structurelles qui ont été développées ont eu un impact immense sur l'étude du ribosome. Plus tard, il y avait des méthodes cryoelectron la microscopie, qui permet maintenant aussi d'obtenir la structure spatiale de grands complexes macromoléculaires avec la très haute résolution - environ 2.5-3 angströms. Les méthodes cryoelectron la microscopie remplaçant progressivement la cristallographie, un certain nombre de paramètres ils il a surpassé. Maintenant nous pouvons rassembler le complexe fonctionnel, pour voir où dans l'antibiotique associé et font des hypothèses de son mécanisme moléculaire d'action. Il est important qu'obtiennent maintenant des renseignements structurels prend des jours et des semaines, pas des années, comme c'était auparavant. Cela, évidemment, énorme progrès scientifique et technologique.

Résistance bactérienne aux antibiotiques

Selon un rapport d'Organisation Mondiale de la Santé de 2014, environ 23 000 morts aux États-Unis (et environ 25,000 dans l'UE) chaque année sont associées aux infections provoquées par les efforts bactériens qui sont résistants aux antibiotiques. Les infections causent des pertes économiques significatives (direct et indirect), les milliards de dollars.

Les premiers antibiotiques ont été utilisés dans la clinique au 40-ies du siècle dernier. Plus tard, il y avait de nouvelles classes d'antibiotiques et quelques années plus tard a été trouvé des efforts bactériens résistants à l'antibiotique.

Cette stabilité a un certain nombre de raisons. Premièrement, les bactéries sont capables de muter. Les mutations se produisent dans l'ARN ribosomal ou la protéine un facteur et changent les propriétés du ligand. Ainsi l'inhibiteur qui est un antibiotique qui se lie au même ou à un endroit proche, cesse simplement de fournir un effet si significatif. Après que cet effort de mutant reçoit un avantage compétitif et commence à multiplier.

Les bactéries comme les organismes évolutionnistement anciens ont appris à s'adapter aux conditions environnementales difficiles. Ils ont des méthodes efficaces pour la résistance se développant aux agents antimicrobiens, les antibiotiques, c'est pourquoi aussitôt qu'il y a un antibiotique dans le traitement, après quelque temps, nous devons nous attendre à ce qu'il y ait un effort ferme et les antibiotiques cessent d'opérer.

Depuis l'utilisation répandue de tetracycline et avant les efforts premiers de manière fiable résistants cela avaient environ 9 ans. Et pour methicillin à partir du début de l'application à la détection d'efforts résistants cela ont été seulement 2 ans. Dans l'histoire récente, quelques antibiotiques ont documenté l'apparition d'efforts résistants de l'année suivante depuis le début de leur application. Le point final dans la lutte pour mettre pratiquement impossible. La seule chose qui peut être faite - pour faire l'attention sérieuse au développement de nouvelles classes d'antibiotiques pour constamment reconstituer l'arsenal et élaborer de nouveaux médicaments.

Le développement de nouveaux antibiotiques

La plupart des antibiotiques qui sont actuellement utilisés dans la thérapie - sont des substances naturelles ou des dérivés de certaines substances naturelles. Et seulement quelques antibiotiques - un complètement synthétique, un inventé par la substance de chimistes.

Il y a plusieurs approches au développement de nouveaux antibiotiques. Fondamentalement ils essaient de trouver de nouveaux inhibiteurs en cachant de ces substances que les micro-organismes produisent - les bactéries ou les champignons. Comme la probabilité que de telles substances sont synthétisées est grande, c'est possible à la sorte juste ces substances qui sont libérées par les bactéries ou les champignons. La plupart des antibiotiques connus aujourd'hui découverts de cette manière. Une méthode alternative - un design rationnel, c'est-à-dire l'utilisation de données sur la structure du ribosome, la structure du site actif et de la tentative de trouver une molécule qui communique avec un centre fonctionnel spécifique et inhibe la réaction. De plus, les deux approches peuvent être combinées.


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