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Instructions pour l'utilisation : Ropinirole

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Le nom latin de la substance Ropinirole

Ropinirolum (genre. Ropiniroli)

Nom chimique

4-1,3-dihydro-indol-2-one (2-Dipropylaminoethyl) (comme l'hydrochlorure)

Formule brute

C16H24N2O

Groupes pharmacologiques :

Dopaminomimetics

Anti-Parkinsonics

La classification (ICD-10) nosological

Maladie de Parkinson de G20 : Une paralysie tremblante ; Idiopathic Parkinsonism ; maladie de Parkinson ; Parkinsonism Symptomatique

G21 Parkinsonism Secondaire : Parkinsonism Médicinal ; Parkinsonism ; Parkinsonism symptomatique ; Désordres de système extrapyramidal ; le Syndrome de Parkinson

Code de CAS

91374-21-9

Caractéristiques de la substance Ropinirole

Moyens d'Antiparkinsonian.

L'hydrochlorure de Ropinirole est un blanc au solide jaune avec un point de fusion dans la gamme de 243 à 250 C et une solubilité dans l'eau de 133 mgs / le millilitre.

Pharmacologie

L'action pharmacologique est antiparkinsonian.

Sélectif non-ergoline agonist de la dopamine D2 et récepteurs D3. Un mécanisme possible d'action dans le traitement de maladie de Parkinson est associé à un effet stimulant sur les récepteurs postsynaptic D2 des noyaux du cerveau basaux (le noyau caudé / la coquille). Sur les modèles de maladie de Parkinson dans les animaux, on a montré que ropinirole améliore des fonctions automobiles. En particulier, il diminue le manque automobile provoqué par le dommage à nigrostriatal s'élevant dopaminergic neurotoxin MPTP le sentier (1 méthyle 4 phenyl 1,2,3,6 tetrahydropyridine).

En compensant pour le manque de dopamine, ropinirole réduit le niveau de hypodynamia, rigidité et tremblement, qui sont des symptômes de parkinsonism. Il améliore les effets de levodopa, ropinirole, en incluant la surveillance de la fréquence du phénomène de "sur / de "l'effet et "la fin de dose" associée à la thérapie prolongée de levodopa et permet de réduire la dose quotidienne de levodopa. Ropinirole a aussi un effet sur le hypothalamus et les niveaux pituitaires, en inhibant la sécrétion de prolactin.

Pharmacokinetics

Absorption. Dans les études cliniques de ropinirole dans la forme de comprimés de libération immédiats on a montré que 88 % des substances radioactivement étiquetées dans l'urine sont découverts, bioavailability absolu - 45-55 % (l'effet de "premier laisser-passer" par le foie). bioavailability relatif de ropinirole dans la forme de comprimés de libération soutenus comparés à ropinirole dans la forme de comprimés de libération immédiate est environ 100 %. Dans une étude d'une dose simple de ropinirole dans la forme de comprimés de libération soutenus dans les spectacles de volontaires en bonne santé qu'en prenant la nourriture riche en graisses, AUC a augmenté d'environ 30 % et Cmax - environ 44 %. Dans l'étude de dose multiple dans les patients avec la maladie de Parkinson riche en grosse nourriture augmente l'AUC d'environ 20 % et Cmax - environ 44 %, Tmax-. CSS 3 heures est accompli dans les 4 jours.

Distribution. Ropinirole est bien distribué aux tissus du corps, Vd apparent est 7.5 l / le kg. En se liant aux protéines de plasma - jusqu'à 40 %, sang / rapport de plasma - 1 :1.

Métabolisme. Ropinirole est abondamment transformé par métabolisme dans le foie avec la formation de métabolites inactifs. Dans les études in vitro ont démontré que ropinirole a transformé par métabolisme principalement CYP1A2 isoenzyme de cytochrome P450 (connu que le tabagisme d'isozyme incité et omeprazole ; interdiction - fluvoxamine, mexiletine, un tel "vieux" fluoroquinolones, tel que ciprofloxacin, norfloxacin).

Excrétion. L'autorisation de ropinirole après l'ingestion est 47 l / h, T1 / 2 - environ 6 heures. Il est excrété par les reins dans la forme de métabolites, moins de 10 % dans la forme inchangée.

Pharmacokinetics dans les cas cliniques spéciaux

Âge. L'autorisation de ropinirole après l'ingestion est réduite d'environ 15 % dans les patients 65 ans d'âge ou plus vieux comparé avec les patients plus jeunes (l'adaptation de dose n'est pas exigée).

Plancher. Dans les femmes et les hommes, les valeurs d'autorisation sont semblables

Course. Il n'y avait aucun changement dans le pharmacokinetics de ropinirole selon la course.

Fonction rénale diminuée. La population pharmacokinetic l'analyse a montré que le pharmacokinetics de ropinirole n'a pas changé dans les patients avec la fonction rénale diminuée de sévérité légère et modérée. L'utilisation de ropinirole dans les patients avec l'échec rénal sévère n'a pas été évaluée.

Violation de la fonction du foie. Le pharmacokinetics de ropinirole dans les patients avec la fonction de foie diminuée n'a pas été étudié. Ces patients peuvent avoir un plus haut niveau de plasma et baisser l'autorisation ropinirole que les patients avec la fonction de foie normale.

Recherches cliniques

L'efficacité de ropinirole dans la forme de dosage de comprimés de libération soutenue a été démontrée dans deux randomisés, doubles aveugles, essais cliniques de multicentre dans les patients avec les stades premiers et avancés de maladie de Parkinson. Dans une étude, l'efficacité et sécurité de ropinirole a été comparé avec le placebo, comme une annexe à la thérapie levodopa dans les patients avec le stade avancé de la maladie qui sont sur l'élément levodopa la thérapie (n = 393). La deuxième étude a inclus des patients avec un premier stade de la maladie qui n'ont pas reçu levodopa (n = 161).

Application de la substance Ropinirole

Selon le Register1 d'État, ropinirole dans la forme de comprimés de libération soutenue est indiqué pour le traitement de maladie de Parkinson - la monothérapie de premiers stades de la maladie dans les patients exigeant dopaminergic la thérapie pour retarder l'administration de préparations levodopa ; Dans le cadre de la thérapie de combinaison dans les patients recevant levodopa les préparations pour augmenter l'efficacité de levodopa, en incluant le contrôle du sur - du phénomène et de l'effet de fin de la dose sur le fond de thérapie levodopa chronique et réduire la dose quotidienne de levodopa.

Selon PDR (2009) 2, ropinirole dans la forme de dosage de comprimés de libération soutenue est indiqué pour le traitement de la forme d'idiopathic de maladie de Parkinson.

Contre-indications

Hypersensibilité.

Restrictions de l'utilisation

L'échec cardiovasculaire sévère (voir "des Précautions"), une histoire de maladie mentale (peut être prescrit seulement si l'avantage attendu excède le risque potentiel), a diminué la fonction de foie, le dysfonctionnement rénal sévère (Cl creatinine <30 millilitres / la minute), la Grossesse, la période d'allaitement maternel, âge à 18 ans (la sécurité et l'efficacité chez les enfants ne sont pas définies).

Application dans la grossesse et la lactation

Quand la grossesse est possible, si l'effet attendu de thérapie excède le risque potentiel au fœtus.

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

Ropinirole inhibe la sécrétion de prolactin dans les humains et peut inhiber potentiellement la lactation. Les études dans les animaux ont montré que ropinirole et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rats produisant du lait. Il est inconnu si ropinirole est excrété dans le lait de poitrine humain.

Comme beaucoup de médicaments sont excrétés avec le lait de la femme et un impact potentiellement sérieux de ropinirole sur le bébé, une décision devrait être prise pour arrêter l'allaitement maternel ou refuser la prise ropinirole (étant donné le niveau de besoin pour le médicament pour la mère).

Effets secondaires de la substance Ropinirole

L'étude dans les patients avec le stade avancé de maladie de Parkinson qui sont sur l'élément levodopa la thérapie.

Les effets secondaires le plus fréquemment observés (5 % et le fait d'excéder le placebo) dans les patients recevant ropinirole dans la forme de dosage des comprimés de libération soutenue étaient : dyskinesia, nausée, vertige, hallucinations, somnolence, douleur / gêne dans l'abdomen, Orthostatic hypotension.

Environ 6 % des 202 patients recevant ropinirole dans la forme de dosage des comprimés de libération soutenue ont arrêté le traitement en raison des effets secondaires, comparés au groupe de placebo : 5 % des 191 patients. L'effet secondaire, en menant le plus souvent au retrait du traitement ropinirole, était des hallucinations (2 %).

La table montre les effets secondaires observés avec une fréquence de 2 % dans les patients recevant ropinirole dans la forme de dosage de comprimés de libération soutenue et excédant la fréquence de placebo.

Table

Effets secondaires observés dans les procès doubles aveugles, contrôlés par le placebo dans les patients avec la maladie de Parkinson avancée (avec l'élément levodopa thérapie)

Désordres d'oreille et désordres labyrinthiques
Désordres de Gastrointestinal
Réactions générales
Désordres du système musculoskeletal et du tissu conjonctif
Du système nerveux
Du côté de la psyché
De la part du CAS
Orthostatic hypotension51
Hypotension artériel20
Hypertension (effet dépendant de la dose)32

Étude dans les patients avec la première maladie de Parkinson de stade (sans élément levodopa thérapie).

Les événements défavorables le plus fréquemment observés (5 % et le placebo d'excédant de placebo) dans les patients recevant ropinirole dans la forme de comprimés de libération soutenue dans une étude de 36 semaines étaient : nausée (19 %), somnolence (11 %), douleur / gêne Dans l'abdomen (7 %), vertige (6 %), mal de tête (6 %), constipation (5 %).

Il devrait être tenu compte que les données d'effet secondaire obtenues dans les études contrôlées par le placebo ne peuvent pas être utilisées pour prédire l'occurrence d'effets secondaires dans la pratique médicale de routine, parce que Le statut de patients et d'autres facteurs peut différer de ceux qui ont prédominé dans les essais cliniques. Pareillement, l'incidence d'effets secondaires a annoncé dans les tables (dans les pourcentages) peut différer des obtenus par d'autres chercheurs cliniques, comme Chaque test de drogues peut être conduit avec un différent ensemble des conditions. Cependant, ces figures donnent au docteur une idée de la contribution relative de la substance lui-même et d'autres facteurs (non rattaché aux médicaments) au développement d'effets secondaires en utilisant de médicaments dans la population.

Intéraction

Les études in vitro ont montré que ropinirole est transformé par métabolisme principalement avec la participation de cytochrome P450 isoenzyme CYP1A2. En conséquence, l'inhibition (eg, les médicaments tels que ciprofloxacin, fluvoxamine) ou l'induction (eg, omeprazole ou fumant) de CYP1A2 isoenzyme peut changer l'autorisation de ropinirole. À cet égard, en cas de la résiliation ou de l'initiation de traitement avec fort inducers ou inhibiteurs de CYP1A2 dans le traitement avec ropinirole, une adaptation de sa dose peut être nécessaire.

Ciprofloxacin. L'utilisation combinée d'inhibiteur ciprofloxacin CYP1A2 (500 mgs deux fois par jour) et ropinirole comme les comprimés de libération immédiate (2 mgs 3 fois tous les jours) mène à une augmentation de Cmax et d'AUC de ropinirole d'environ 60 % et de 84 %, respectivement (n = 12 patients).

Le fait de fumer des cigarettes, apparemment, augmente l'autorisation de ropinirole, tk. Il est connu que le tabagisme stimule cet isoenzyme.

Levodopa. L'utilisation combinée d'une combinaison de carbidopa + levodopa (10/100 mgs deux fois par jour) avec ropinirole (2 mgs 3 fois par jour) n'a pas affecté l'équilibre pharmacokinetics de ropinirole (n = 28 patients). L'administration orale de ropinirole (2 mgs 3 fois par jour) avait pour résultat une augmentation de l'équilibre la valeur de Cmax de levodopa de 20 %, mais n'a pas affecté AUC (n = 23 patients).

Digoxin. L'utilisation combinée de ropinirole (2 mgs 3 fois tous les jours) avec digoxin (0.125 mgs 0.25 mgs une fois tous les jours) n'a pas affecté l'équilibre pharmacokinetics de digoxin (n = 10 patients).

Theophylline. L'étude de Pharmacokinetic d'action réciproque de médicament dans 12 patients avec la maladie de Parkinson a montré que l'utilisation de theophylline, un substrate d'isoenzyme CYP1A2 (300 mgs deux fois par jour) et ropinirole (2 mgs 3 fois par jour) n'ont pas changé le pharmacokinetics de ropinirole dans l'état d'équilibre. Ropinirole (2 mgs 3 fois par jour) n'a pas affecté le pharmacokinetics de theophylline (5 mgs / le kg IV).

Œstrogènes. La population pharmacokinetic l'analyse a révélé que l'œstrogène dans de hautes doses (d'habitude utilisé avec la thérapie de remplacement d'hormone - HRT) a réduit l'autorisation orale de ropinirole d'environ 35 % (n = 16 patients). Les patients qui ont reçu HRT avant de commencer le traitement ropinirole n'ont pas besoin de régler leur dose, mais la dose de ropinirole doit être réglée en cas du commencement ou de l'arrêt HRT quand on traite ropinirole.

Antagonistes de dopamine. Comme ropinirole est une dopamine agonist, il est possible que les antagonistes de dopamine tels que neuroleptics (phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes) ou metoclopramide puissent diminuer l'efficacité de ropinirole (on devrait éviter l'administration simultanée).

L'analyse démographique a montré que les médicaments communément prescrits, tels que selegiline, amantadine, tricyclic les antidépresseurs, benzodiazepines, ibuprofen, thiazides, les antihistaminiques et anticholinergics, n'affectent pas l'autorisation orale de ropinirole.

Overdose

Symptômes : en prenant plus de 24 mgs / jour - principalement en raison de l'activité dopaminergic (nausée, vertige), aussi bien qu'hallucinations visuelles, hyperhidrosis, claustrophobie, chorée, palpitation sévère, asthenia, cauchemars, vomissement, somnolence. En plus, en prenant moins de 24 mgs / le jour (ou si la dose est inconnue), le vomissement, la toux, la fatigue et l'évanouissement a été observé. Vasovagal, dyskinesia, agitation, douleur de poitrine, orthostatic hypotension, somnolence, confusion.

Traitement : utilisation d'antagonistes de dopamine, tels que neuroleptics ou metoclopramide, thérapie d'entretien.

Routes d'administration

À l'intérieur.

Précautions pour la substance Ropinirole

Somnolence et attaques de somnolence soudaine. Les patients devraient être prévenus de la possibilité de développer la somnolence ou les épisodes de somnolence soudaine, qui peut mener au trauma. En cas de l'occurrence de telles réactions il est nécessaire de prévoir la possibilité d'annuler la thérapie avec ropinirole.

Syncope. Quand traité ropinirole, il y avait une syncope, quelquefois associée à bradycardia. Ainsi, dans une étude contrôlée par le placebo, la syncope a été enregistrée dans 2 de 202 (1 %) des patients avec le stade avancé de la maladie et pas dans un patient dans le groupe de placebo.

Depuis que les patients avec l'insuffisance cardiovasculaire sévère n'ont pas été inclus dans les études cliniques de libération retardée ropinirole, il devrait être utilisé avec la prudence dans cette catégorie patiente (voir "Des restrictions de l'Utilisation").

Hypotension artériel. La dopamine agonists affecte le règlement systémique de tension et, par conséquent, peut mener à hypotension postural. Dans les patients avec la maladie de Parkinson, en prenant ropinirole, en surveillant de la tension est recommandé. Hypotension artériel, incl. Orthostatic, peut se développer tant au moment de la dose de titration, que pendant la thérapie d'entretien.

Tension augmentée et changements dans la fréquence cardiaque. Dans un procès contrôlé par le placebo de ropinirole dans les patients avec la maladie de Parkinson développée, il n'y avait aucun changement significatif dans les valeurs moyennes de tension et la fréquence cardiaque dans les patients a traité avec ropinirole comparé avec le placebo. Cependant, une augmentation marquée du TRISTE (Hg de ≥40 mm) a été enregistrée dans la position "s'allongeant" dans 8 % des patients dans le groupe ropinirole, comparé avec 5 % dans le groupe de placebo, dans la position effective - à 9 et 6 %, respectivement. L'augmentation de la fréquence cardiaque (≥15 bpm) dans la position "s'allongeant" a été observée dans 23 % de patients dans le groupe ropinirole, comparé à 18 % dans le groupe de placebo, une diminution dans la fréquence cardiaque (≥15 bpm) dans 19 et 17 % de cas, respectivement. Dans la position effective, il y avait une augmentation marquée de la fréquence cardiaque (≥30 bat par minute) avec ropinirole dans 2 % de cas comparés avec <le placebo de 1 % et une diminution modérée dans la fréquence cardiaque (≥15 bpm), 24 % et 19 % respectivement.

Une augmentation de la tension et un changement dans la fréquence cardiaque ont été observés tant au moment de la titration de la dose que pendant la période de thérapie d'entretien.

La possibilité d'augmenter la tension et les changements dans la fréquence cardiaque devrait être considérée en traitant ropinirole des patients avec les maladies cardiovasculaires (voir "Des restrictions de l'utilisation").

Hallucinations. L'incidence d'hallucinations augmente dans les patients plus vieux que 65 ans. L'utilisation combinée d'entacapone et de levodopa avec ropinirole peut aussi augmenter le risque de développer cet effet néfaste. Dans un essai clinique contrôlé par le placebo, 43 patients qui ont reçu entacapone simultané et hallucinations levodopa n'ont pas été enregistrés, dans les patients a traité avec la libération retardée ropinirole ensemble avec les hallucinations levodopa, 9 patients de 155 (6 %) qui a reçu simultanément entacapone, ropinirole et levodopa - dans 7 patients de 47 (15 %).

Dyskinesia. Ropinirol a soutenu la libération potentiates l'effet secondaire dopaminergic de levodopa et peut provoquer et / ou intensifier des manifestations de préexister dyskinesia dans les patients avec la maladie de Parkinson a traité avec levodopa. La réduction de la dose de médicaments dopaminergic peut réduire cet effet néfaste.

Psychoses. On ne recommande pas de prescrire ropinirole aux patients avec les troubles mentaux, comme il y a un risque d'exacerbation de psychose. En plus, beaucoup de médicaments utilisés dans le traitement de pschosis peuvent réduire l'efficacité de ropinirole (voir "l'Action réciproque").

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