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L'instruction

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Instruction pour l'utilisation : Rotigotine

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Le nom latin de la substance Rotigotine

Rotigotinum (genre. Rotigotini)

Nom chimique

(S)-6-[Propyl-(2 thiophen 2 ylethyl) amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol

Formule brute

C19H25NOS

Groupes pharmacologiques :

Dopaminomimetics

Anti-Parkinsonics

La classification (ICD-10) nosological

Maladie de Parkinson de G20 : Une paralysie tremblante ; Idiopathic Parkinsonism ; maladie de Parkinson ; Parkinsonism Symptomatique

Code de CAS

92206-54-7

Pharmacologie

L'action pharmacologique est Antiparkinsonian, dopaminergic.

Pharmacodynamics

Le nonergolinic agonist des récepteurs D1-3-dopamine avait l'habitude de traiter la maladie de Parkinson. L'effet thérapeutique de rotigotine est en raison de l'activation du D3, D2 et les récepteurs D1 de caudés-putamenal (basal à la queue des noyaux et la coquille) du complexe du cerveau. Rotigotine affaiblit la sévérité de manifestations cliniques de maladie de Parkinson idiopathic (IBP).

Données d'essai clinique

L'efficacité de rotigotine pour le traitement de patients avec un UPS est confirmée par les résultats de 4 procès randomisés, doubles aveugles, contrôlés par le placebo.

Dans deux études, rotigotine a été administré aux patients sans thérapie d'élément avec le récepteur de dopamine agonists qui n'a pas reçu des préparations levodopa ou reçu pas plus que 6 mois. Le critère principal pour évaluer l'efficacité de thérapie était la somme de scores pour II (l'activité quotidienne) et III (l'activité automobile) pour les parties de l'Échelle d'Évaluation de maladie de Parkinson Unifiée (UHSOBP). Dans les deux études, la dose initiale de rotigotine était 2 mgs / 24 h. Cette dose a été chaque semaine augmentée de 2 mgs / 24 h jusqu'à optimal, qui est resté inchangé depuis 6 mois.

Dans la première étude double aveugle, 177 patients ont reçu rotigotine et de 96 placebos. À la fin de traitement, la dose optimale était des heures de 6 mgs / 24, dans 91 % de patients il a coïncidé avec le maximum permis.

Une amélioration de 20 % a été observée à 48 % dans le groupe rotigotine et à 19 % dans le groupe de placebo, l'avantage de rotigotine était 29 % (p <0.0001). L'amélioration d'UHSAB dans le groupe rotigotine était 3.98 points (la somme des scores avant que le traitement était 29.9), pendant que dans le groupe de placebo il y avait une dégradation de 1.31 points (le score avant que le traitement était 30). La différence entre rotigotine et placebo était 5.28 points et était significative statistiquement (p <0.0001).

Dans une deuxième étude double aveugle, 213 patients ont reçu rotigotine, 227 - ropinirole et 117 - le placebo. Les patients ont traité avec rotigotine ont été donnés la dose optimale depuis 4 semaines, des heures de 2 mgs / 24 à un maximum d'heures de 8 mgs / 24. Dans les patients recevant ropinirole, la dose maximum a été accomplie dans les 13 semaines et était des heures de 8 mgs / 24. Les patients étaient à la dose optimale depuis 6 mois. À la fin de traitement dans le groupe rotigotine, la dose optimale a coïncidé avec la dose permise maximum de 8 mgs / 24 h dans 92 % de patients.

Une amélioration de 20 % a été observée dans 52 % de patients dans le groupe rotigotine, 68 % dans le groupe ropinirole et 30 % dans le groupe de placebo. La différence entre les groupes rotigotina et le placebo était 21.7 %, entre ropinirole et placebo - 38.4 % et entre ropinirole et rotigotine - 16.6 %. La signification de l'amélioration UHSH était 6.83 dans le groupe rotigotine, 10.78 dans le groupe ropinirole et 2.33 dans le groupe de placebo (toutes les différences étaient significatives statistiquement).

Dans deux autres études, rotigotine a été prescrit aux patients recevant la thérapie d'élément avec les préparations levodopa. La dose initiale de 4 mgs / 24 rotigotine h a été augmentée chaque semaine de 2 mgs / 24 h jusqu'à optimal. La durée "du de" la période (au cours des heures) a été utilisée comme le critère d'efficacité primaire.

La première de ces deux études doubles aveugles a comparé l'efficacité de rotigotine à une dose de 8 mgs / 24 h (113 patients) et de 12 mgs / 24 h (109 patients) et le placebo (119 patients). Les patients étaient à la dose optimale depuis 6 mois. À la fin du traitement, une amélioration de 30 % a été observée dans 57 et 55 % de patients, respectivement, sur un fond 8 et 12 mgs de rotigotine par jour et 34 % de patients dans le groupe de placebo. La diminution moyenne dans la durée du "tour - de la" période pendant le traitement avec rotigotine était 2.7 et 2.1 heures, respectivement et dans le groupe de placebo 0.9 heures (les différences étaient significatives statistiquement).

Dans la deuxième étude double aveugle, 201 patients ont reçu rotigotine, 200 - pramipexole et 100 - le placebo.

Dans le groupe rotigotine, la dose initiale était 4 mgs / 24 h et a augmenté à un maximum de 16 mgs / 24 h.

Dans le groupe pramipexole, la dose initiale était 0.375 mgs par jour pendant la première semaine, 0.75 mgs / le kg pendant la deuxième semaine et a augmenté par la suite de 0.75 mgs par jour chaque semaine à un maximum de 4.5 mgs par jour. Dans chaque groupe de patients, le traitement a duré depuis 4 mois. À la fin du traitement, une amélioration d'au moins 30 % a été observée dans 60 % de patients recevant rotigotine, 67 % de patients ont traité avec pramipexole et 35 % dans le groupe de contrôle.

La diminution moyenne dans la durée du "tour - de la" période sur un fond du traitement rotigotine était 2.5 h, les heures pramipexole 2.8, le placebo 0.9 heures (toutes les différences entre les substances d'essai et le placebo étaient significatives statistiquement).

Pharmacokinetics

Succion. Après une application cutanée dans la forme d'une pièce de transdermal (PT), rotigotine est continuellement libéré et absorbé par la peau. Css rotigotina accompli après 1-2 jours d'utilisation et maintenu depuis 24 heures dans les mêmes valeurs pour une application quotidienne simple. Dans la gamme de dose de 1 à 24 mgs / le jour, une augmentation de dose proportionnelle de la concentration de rotigotine dans le plasma sanguin est observée.

Environ 45 % du rotigotine sont libérés du PT dans 24 heures. bioavailability absolu de rotigotine dans l'application cutanée comme PT est environ 37 %.

L'alternance de sites d'application PT peut être accompagnée par les fluctuations quotidiennes dans la concentration de rotigotine dans le plasma sanguin. Les différences dans la gamme de bioavailability de 2 à 46 %, mais cela n'a pas la signification clinique.

Distribution. La reliure de rotigotine aux protéines de plasma est in vitro environ 92 %. Vd apparent est environ 84 l / le kg.

Métabolisme. Rotigotine est abondamment transformé par métabolisme dans le corps, principalement en raison de N-dealkylation, aussi bien que conjugaison directe et indirecte. Les études in vitro montrent qu'isoenzymes différents de cytochrome P450 sont capables de catalyser le N-dealkylation de rotigotine. Les métabolites principaux sont inactifs biologiquement.

Excrétion. Environ 71 % de la substance active rotigotina sont excrétés par les reins, une plus petite partie (environ 23 %) - avec feces.

L'autorisation de rotigotine pour l'application cutanée est environ 10 l / la minute et T1 / 2 est 5-7 h. L'excrétion a un caractère de deux phases avec T1 initial / 2 de 2-3 h.

Comme rotigotine est absorbé par la peau, l'effet de consommation de nourriture et l'état de l'étendue gastrointestinal sur les caractéristiques cliniques sont improbables.

Groupes patients spéciaux

Dans les patients avec l'insuffisance hépatique modérée et l'insuffisance rénale de sévérité variable, une augmentation significative de la concentration de rotigotine dans le plasma sanguin n'a pas été observée.

Si la fonction rénale est diminuée, la concentration de métabolites rotigotine dans les augmentations de plasma sanguin, mais la signification clinique de ce phénomène est inconnue.

Rotigotine n'a pas été étudié dans les patients avec l'insuffisance hépatique sévère.

Application de la substance Rotigotine

La maladie de Parkinson d'Idiopathic - la monothérapie de premiers stades sans application collective avec les préparations levodopa ou dans la combinaison avec les préparations levodopa (puisque la maladie progresse), incl. Dans les derniers stades, où l'effet thérapeutique de levodopa devient instable et les fluctuations automobiles se produisent (le phénomène d'épuisement d'une dose simple de levodopa, le phénomène de "sur - de")

Contre-indications

Sensibilité augmentée à rotigotine ; MRI ou cardioversion pendant le traitement (voir "Des instructions spéciales") ; Âge moins de 18 ans (aucune donnée sur la sécurité et l'efficacité).

Restrictions de l'utilisation

Les patients prenant des sédatifs, benzodiazepines, d'antidépresseurs, qui boivent de l'alcool (en raison de l'amélioration réciproque possible de l'effet) ; les Patients avec l'insuffisance hépatique sévère (dans la connexion avec la possibilité de réduire l'autorisation de rotigotine).

Application dans la grossesse et la lactation

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

Les études contrôlées de rotigotine dans les femmes enceintes n'ont pas été conduites. Les résultats d'études précliniques n'ont montré aucun signe d'activité teratogenic, cependant, de certaines doses ont exercé des effets embryotoxic. Le risque potentiel d'action embryotoxic pour une personne reste inconnu. Rotigotine ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse.

Rotigotine réduit la sécrétion de prolactin et réduit la quantité de lait de poitrine. Selon les études précliniques, rotigotine et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de poitrine. En raison du manque de données sur l'excrétion de rotigotine dans le lait humain, l'allaitement maternel devrait être arrêté.

Femmes d'âge d'accouchement. Dans les femmes avec la fonction reproductrice préservée sur un fond du traitement avec rotigotine, la contraception adéquate devrait être utilisée pour prévenir la grossesse.

Fertilité. L'effet de rotigotine sur la performance reproductrice a été étudié dans les rats, les lapins et les souris. L'effet teratogenic de rotigotine n'a pas été découvert dans toutes les trois espèces d'animaux, mais embryotoxicity a été noté dans les rats et les souris à la toxine de doses aux femelles enceintes.

Rotigotine n'a pas affecté la fertilité de souris masculines dans les souris, mais a diminué clairement la fertilité d'individus femelles dans les rats et les souris à la suite de l'effet au niveau prolactin, qui joue un rôle important dans les rongeurs.

Effets secondaires de Rotigotine

Dans les essais cliniques dans les patients avec la maladie de Parkinson, la nausée, le vomissement, les réactions de peau aux endroits de liaison de PT, somnolence, vertige, le mal de tête était le plus répandu (plus de 10 % de patients).

Au début de thérapie, la nausée et le vomissement de légers pour modérer la sévérité peuvent se produire, ces phénomènes passent vite, même si le traitement continue.

Le résumé de réactions défavorables notées dans toutes les études dans les patients avec un UPS est présenté ci-dessous conformément à la classification de corps du système généralement acceptée de MedDRA et le QUI la classification par la fréquence : très souvent (≥1/10) ; Souvent (≥1 / 100, <1/10) ; Rarement (≥1 / 1000, <1/100) ; Rarement (≥1 / 10000, <1/1000) ; Très rarement (<1/10000) ; la Fréquence n'est pas connue (ne peut pas être estimé des données disponibles). Dans chaque bande de fréquences, les réactions défavorables sont énumérées de l'ordre de la diminution de l'importance clinique.

Du système immunitaire : rarement - l'hypersensibilité, qui peut manifester comme angioedema, l'œdème de la langue et des lèvres.

Désordres de la psyché : Souvent, affaiblissements visuels et auditifs (en incluant des hallucinations visuelles et auditives, des illusions visuelles), dérangements de sommeil, insomnie, cauchemars, rêves pathologiques, désordres d'impulsion, en incluant l'attraction pathologique au jeu d'argent, les manipulations inutiles répétées de l'indulgence avec les objets, Une attraction irrésistible aux courses (oniomania) ; Rarement - saisies de somnolence augmentée, sommeil de jour soudain, psychose paranoïde, violations de désir sexuel (hypersexualité et augmentation de libido), confusion, désorientation, agitation ; Rarement - désordres psychotiques, désordres maniaques et compulsifs, comportement agressif / agression, consommation excessive de nourriture, le fait de manger à l'excès compulsif, le délire, le délire ; la Fréquence est inconnue - le syndrome de règlement de dopamine diminué.

Du système nerveux : très souvent - somnolence, mal de tête, vertige ; Souvent - une violation de conscience (syncope, vasovagal syncope, perte de conscience), dyskinesia, vertige postural, léthargie ; Rarement - crampes, irritabilité.

Du côté de l'organe de vision : rarement - une violation de perception visuelle, un photopsy (fausse sensation de lumière dans les yeux), une violation d'acuité visuelle.

Du côté de l'organe d'audition et des dérangements labyrinthiques : souvent - vertige.

Du cœur : souvent - un sentiment de palpitations ; Rarement - atrial fibrillation ; Rarement - supraventricular tachycardia.

Du côté des vaisseaux : souvent - hypotension postural, tension augmentée ; Rarement - une diminution dans la tension.

Du système respiratoire, la poitrine et mediastinum : souvent - hoquets.

De l'étendue digestive : très souvent - nausée, en vomissant ; Souvent - la constipation, séchez la bouche, l'indigestion ; Rarement - douleur dans l'abdomen.

De la peau et des tissus sous-cutanés : souvent - erythema, hyperhidrosis, peau démangeante ; Rarement - démangeaison de peau généralisée, irritation de peau, dermatite de contact ; Rarement - rougeurs généralisées.

Des organes génitaux et du sein : rarement - dysfonctionnement érectile.

Désordres généraux et désordres sur le site d'injection : très souvent réactions sur le site d'application (erythema, démangeaison, irritation, sensation brûlante, dermatite, papular ou rougeurs vesicular, décoloration de peau, douleur, inflammation, eczéma, enflure, abrasion, urticaria, hypersensibilité) ; Souvent - œdème périphérique, asthenic condition (fatigue augmentée, asthenia, malaise).

Données des examens de laboratoire et instrumentaux : souvent - perte de poids, activité augmentée de CK ; Rarement, une augmentation de l'activité d'enzymes de foie, incl. ALT, ACTE, GGT, gain de poids, tachycardia.

Trauma, intoxication et complications de manipulation : souvent - chutes.

Description de réactions défavorables individuelles

Dans les essais cliniques, avec l'alternance du site d'application, les réactions locales ont été notées dans 35.7 % des 830 patients avec UPS qui avaient utilisé PT avec rotigotine. Dans la majorité écrasante, ces réactions avaient de la sévérité légère ou modérée et ont limité à la zone d'attachement PT. Dans 4,3 % de patients, les réactions locales ont provoqué le refus de traitement.

Pendant l'application de rotigotine, il y avait la somnolence augmentée (en incluant pendant le jour), en incluant des épisodes de somnolence soudaine. Dans certains cas, les épisodes de somnolence soudaine se sont produits en conduisant la voiture et ont mené aux accidents de la circulation.

Désordres de motivations. Dans le traitement de récepteur de dopamine agonists, en incluant rotigotine, il y avait une attraction pathologique au jeu d'argent, l'hypersexualité, a augmenté le tour sexuel, la dépense compulsive et les achats, le fait de manger à l'excès compulsif.

Populations spéciales. L'augmentation du niveau de CKD a été trouvée dans les essais cliniques au Japon (3.4 % de patients recevant rotigotine et 1.9 % de patients recevant le placebo). La plupart des cas annoncés avaient de la sévérité modérée et se sont produits au fil des années.

Intéraction

Comme rotigotine appartient au groupe de récepteur de dopamine agonists, il est possible de réduire son efficacité quand utilisé simultanément avec les antagonistes de dopamine, par exemple, neuroleptics (en incluant phenothiazine des dérivés, butyrophenone, thioxanthene) ou metoclopramide. À cet égard, il est nécessaire d'éviter leur application collective. Dans la connexion avec l'amélioration réciproque possible de l'effet de rotigotine, la prudence devrait être donnée aux patients prenant des sédatifs, benzodiazepines, antipsychotics, d'antidépresseurs et de l'alcool.

L'utilisation simultanée de levodopa et de carbidopa avec rotigotine n'affecte pas le pharmacokinetics de rotigotine et rotigotine n'affecte pas le pharmacokinetics de levodopa et de carbidopa.

Quand combiné, domperidone n'affecte pas le pharmacokinetics de rotigotine.

Omeprazole, un inhibiteur d'isoenzyme CYP2C19, dans une dose quotidienne de 40 mgs n'ont pas affecté le pharmacokinetics, en particulier le métabolisme de rotigotine, dans les volontaires en bonne santé avec l'admission simultanée.

Rotigotine peut potentiate l'effet dopaminergic de levodopa, inciter et / ou aggraver dyskinesia existant, comme décrit pour d'autre récepteur de dopamine agonists.

L'utilisation combinée de rotigotine (3 mgs / 24 h) et les contraceptifs oraux (ethinylestradiol 0.03 mgs, levonorgestrel 0.15 mgs) n'a pas changé le pharmacokinetics et pharmacodynamics du dernier. L'action réciproque avec d'autres formes médicinales de contraceptifs hormonaux n'a pas été étudiée.

Overdose

Symptômes : Les symptômes les forts probablement d'overdose rotigotine sont une conséquence de l'action pharmacologique de récepteur de dopamine agonists et incluent la nausée, le vomissement, a diminué la tension, les mouvements involontaires, les hallucinations, la confusion, les convulsions et d'autres signes de stimulation dopaminergic centrale.

Traitement : il n'y a aucun antidote spécifique pour l'overdose rotigotine. S'il y a un soupçon à l'overdose, il est nécessaire de résoudre le problème d'enlever le PT de la peau. La concentration de rotigotine dans le sang commence à diminuer après l'enlèvement du PT. S'il est nécessaire d'arrêter le traitement, l'élimination de rotigotine devrait être réalisée progressivement à cause du risque de développer un syndrome neuroleptic malfaisant.

Le patient surveillant devrait être exécuté dans un cadre d'hôpital, en contrôlant la fréquence cardiaque, la fréquence cardiaque et la tension.

En raison du fait que rotigotine attache plus de 90 % aux protéines, les avantages de hemodialysis sont discutables. Le traitement d'une overdose est symptomatique et implique de contrôler et maintenir des fonctions essentielles.

Routes d'administration

Transdermally.

Précautions pour la substance Rotigotine

Si l'effet thérapeutique de rotigotine est insuffisant, l'utilisation d'autre récepteur de dopamine agonists est possible.

Pour éviter des brûlures de peau, MRI devrait être enlevé avant un MRI ou cardioversion.

Orthostatic hypotension. Il est connu que le récepteur de dopamine agonists perturbe le règlement systémique d'ap J.-C., en provoquant postural / orthostatic hypotension. Cet effet a été aussi observé dans les patients a traité avec rotigotine, mais dans l'étude, l'incidence de ces événements était comparable avec ce de placebo.

On recommande de contrôler la tension, surtout au début de traitement, en raison du risque général de développer orthostatic hypotension associé à la thérapie dopaminergic.

Évanouissement. Pendant les essais cliniques, la syncope a été observée, mais leur incidence était comparable avec ce de placebo.

Épisodes de sommeil de jour et de somnolence augmentée. Quand rotigotine a été utilisé, il y avait la somnolence augmentée et les épisodes de somnolence soudaine. Les épisodes de somnolence soudaine ont été aussi notés pendant l'activité de jour, dans certains cas sans tous précurseurs du symptôme. Les docteurs qui administrent rotigotine partout dans le cours de thérapie devraient évaluer régulièrement la condition de patients en ce qui concerne la somnolence augmentée, les Patients peuvent ne pas être conscients de la présence de ce symptôme jusqu'à ce que l'on leur demande directement de cela. Si le patient a des manifestations de somnolence augmentée, il est nécessaire de décider s'il faut baisser la thérapie d'arrêt ou la dose.

Syndrome neuroleptic malfaisant. Avec le retrait brusque de médicaments du récepteur de dopamine agonist le groupe, il y avait un développement de symptômes ressemblant à un syndrome neuroleptic malfaisant. À cause de ces considérations, on recommande de progressivement réduire la dose et arrêter la thérapie.

Réflexion pathologique et comportement. Annoncé une violation de réflexion et de comportement, en incluant des idées paranoïdes, des illusions, des hallucinations, une confusion, un comportement psychotique, une désorientation, une agitation ou un comportement agressif et un délire.

Complications de Fibrotic. Dans certains patients recevant le récepteur de dopamine agonists du groupe d'alcaloïdes ergot, il y a eu des cas de développement d'infiltrations pulmonaires, dommage à l'appareil valvulaire du cœur, pericarditis, pleural l'effusion, pleural l'épaississement, retroperitoneal fibrosis.

Ces complications peuvent être résolues quand la cessation de l'utilisation de ces fonds, cependant, la pleine récupération n'est pas observée dans tous les cas. On croit que le développement de ces effets est associé à la structure ergoline de dérivés ergot, mais il n'est pas connu si le récepteur de dopamine agonists qui ne sont pas rattachés aux dérivés ergot peut provoquer les susdits effets.

Moyens de Neuroleptic. Les patients recevant le récepteur de dopamine agonists ne devraient pas être prescrits antipsychotics comme les antiémétiques.

Observation avec un ophtalmologiste. On recommande que l'ophtalmologiste surveille régulièrement, surtout si les désordres de vision se produisent.

Utilisation de chaleur. Le champ d'application de PT avec rotigotine ne devrait pas être exposé à la chaleur externe (la lumière du soleil excessive, les radiateurs électriques et d'autres sources de chaleur, telles qu'un sauna, des bacs chauds).

Réactions dans le site d'application. Il peut y avoir des réactions sur le site d'application de rotigotine, d'habitude ils ont des légers pour modérer la sévérité. On recommande de changer l'endroit d'application chaque jour et observer l'intervalle de 14 jours avant de refaire la demande à la même région de peau.

Si les réactions qui se conservent depuis plusieurs jours et sévérité persistante ou augmentée de ces réactions se développent, ou la région de leur propagation excède les limites d'application, il est nécessaire d'évaluer l'avantage et le risque d'utilisation de plus de rotigotine dans la forme de PT pour un tel patient. Quand la réaction de peau généralisée apparaît sur le fond de traitement avec rotigotine (par exemple, des rougeurs allergiques - erythematous, macular, papular, - ou la démangeaison de peau), rotigotine devrait être débarrassé.

Dopaminergic réactions défavorables. Il devrait être tenu compte qu'avec l'utilisation de rotigotine dans la combinaison avec levodopa, l'incidence de telles réactions défavorables dopaminergic, telles que les hallucinations, dyskinesia et l'œdème périphérique, augmente.

Œdème périphérique. Dans les essais cliniques de patients avec la maladie de Parkinson, le taux d'œdème périphérique d'environ 4 %, notés depuis 6 mois de l'étude, est resté inchangé tout au long de la période consécutive ultérieure depuis 36 mois.

Désordres de motivations. La surveillance est nécessaire pour identifier des désordres d'impulsion. Les patients et caregivers devraient être conscients que les désordres de comportement tels que l'attraction pathologique au jeu d'argent, a augmenté le tour sexuel, l'hypersexualité, la dépense compulsive ou les achats, la consommation de nourriture ininterrompue excessive et le fait de manger à l'excès compulsif, peut apparaître dans la prise de patients Agonists de récepteurs de dopamine, incl. Rotigotine. Quand ces symptômes apparaissent, vous avez besoin de décider s'il faut réduire la dose ou progressivement arrêter de prendre.

L'influence sur la capacité de conduire et travailler avec les machines. Rotigotine peut affecter de façon significative la capacité de conduire et travailler avec les machines.

Les patients avec la somnolence augmentée et / ou les épisodes de sommeil de jour soudain devraient être informés du fait qu'ils ont besoin d'exclure la conduite et les activités telles que la réduction de la concentration peut exposer eux-mêmes ou d'autres au risque de blessure sérieuse ou à la direction d'Eg mortelle de mécanismes de production).

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