FAQ: G-protéine a couplé des récepteurs (GPCR)

7 faits de la plus grande famille de récepteurs

Récepteurs de G-protein-coupled (des récepteurs G-protein-coupled anglais, GPCR.) sont la plus grande famille de récepteurs dans les génomes de la plupart des organismes responsables de trois du cinq sens "classique" d'humains et la plupart des animaux et beaucoup de systèmes d'alarme dans le corps. Ils sont environ 50 % de médicaments existants, mais leur potentiel thérapeutique commence juste à s'habituer.

• 1. Jusqu'à ce que les nonspécialistes d'automne 2012 n'aient pas entendu un mot - la G-protéine a couplé des récepteurs. C'est maintenant sur les lèvres de tout le monde. Bref, le Prix Nobel dans la Chimie en 2012 a reçu Robert Lefkowitz et Brian Kobilka "pour les études de récepteurs G-protein-coupled." Lefkowitz à la fin des années 1960 a ouvert le premier représentant de la famille - le béta-adrenoceptor et plus tard son disciple Kobilka a identifié le gène de ce récepteur et a trouvé des similarités avec un autre, la protéine apparemment tout à fait sans rapport - le photorécepteur rhodopsin, localisé dans la rétine de l'œil et nous permet de voir. C'était tout à fait une décision audacieuse - pour combiner ceux-ci et beaucoup plus de récepteurs dans la même famille. Encore beaucoup plus tard, il a été confirmé qu'ils ont une structure spatiale commune.
  
  En 2007, Kobilka a accompli le triomphe - la structure spatiale exacte du récepteur β2-adrenergic a été obtenue. Cela s'est avéré être très difficile à faire - les GPCR-récepteurs ont exigé une entièrement nouvelle méthode pour obtenir de cristaux convenables pour l'analyse de Rayons X. En 2011, il a dit que "les finitions" à beaucoup de ses années de travail - ont montré comment le récepteur activé localisé dans la membrane de cellule, communique avec les G-protéines localisées "au-dessous" de la membrane (dans le cytoplasme).
• 2. Pourquoi est-il important de savoir que les GPCR-récepteurs - une protéine membraneuse et qu'est-ce qui est si spécial dans la membrane de cellule ?
  
  La membrane - est la coquille principale de vie, parce qu'aucun organisme vivant ne peut pas s'en passer. Même beaucoup de virus, dont ils sont possibles toujours à se disputer, en vivant ou pas, ont une membrane. Le fait qu'il partage le "monde intérieur" de la cellule et du reste de l'espace, en permettant les réactions les plus importantes survient dans un espace très limité est relativement petit selon ce qui arrive autour de. La communication intercellulaire, en permettant aux cellules de former une communauté (dans les bactéries) ou les organismes (d'eukaryotes multicellulaire), est aussi basée sur la membrane. C'est non seulement un film semiperméable de lipids et un hybride complexe du lipid bilayer et de la "mise à flot" dans ses protéines membraneuses - les canaux d'ion, les récepteurs et d'autres. Un tiers de la protéine dans le corps - diaphragme.
• Cependant, les protéines membraneuses pour étudier la même complexité à la différence des protéines globulaires, "le sens" obéissant de la solution. En particulier, pour au GPCR-récepteur j'ai la forme correcte et travaillant correctement, il doit être localisé dans la membrane. Pendant longtemps c'était la pierre d'achoppement dans l'étude de la structure des récepteurs G-protein-coupled : dans la cage de leur très petit et donc il est nécessaire de les recevoir et explorer dans les applications bioengineering où de graves difficultés surviennent dans l'obtention (de l'expression) et la livraison à l'environnement pareil à une membrane et la livraison de protéine "le cristal" exigé pour l'analyse de Rayons X et l'interprétation des données de diffraction.
  
  Une percée importante dans la biologie structurelle de GPCR-récepteur a réussi à faire notre compatriote Vadim Cherezov, qui dans la collaboration avec Kobilka en 2007 était capable de recevoir une variante obtenue par manipulation génétique en cristal de récepteur .beta.2-adrénergique, en utilisant une phase cubique lipid la technologie. Depuis cette méthode été adopté par beaucoup de laboratoires dans le monde entier.
• 3. L'environnement membraneux détermine comment les protéines membraneuses sont arrangées : il y a des fragments des chaînes de protéine sont hydrophobes (c'est-à-dire, "en ayant peur" de l'eau et "aimez" communiquer avec les molécules non-polaires - telles que la membrane lipids). En plus, ils sont emballés dans le α-helix, grossièrement perpendiculaire à l'avion de la membrane. Les GPCR-récepteurs contiennent sept tels segments et donc de la structure ressemble à un "serpent" qui fait sept virages pour traverser la membrane.
  Ce fait a incité Kobilka dans son temps à la pensée qu'adrenoceptor et un photorécepteur de la rétine - Rhodopsin - ont la structure générale : en analysant les ordres génétiques de ces protéines, il a découvert ces mêmes sept chaînes de résidus d'acide aminé hydrophobes dans les deux récepteurs. De façon intéressante, quand, à première vue, est très semblable à la structure de ces récepteurs répondent à un large éventail de signaux chimiques et physiques.
• 4. Les récepteurs G-protein-coupled sont trois familles importantes :
  
  1. Famille de Rhodopsin (A) : ici inclut le photorécepteur rhodopsin et les récepteurs de monoamines (epinephrine, muscarinic, la dopamine, l'histamine, serotonin), peptides (angiotensin, bradykinin, chemokines, les opioïdes, neuropeptides), les hormones, cannabinoids, aussi bien que les odeurs (environ 300 de ces récepteurs). Tel comme sont Neiromidin (Ipidacrine), l'Adrénaline (Epinephrine) l'injection, Dexamethasone.
  
  2. Famille de Secretin (B) récepteurs : ces récepteurs neuropeptides tels que calcitonin, glucagon, facteurs de croissance et d'autre fait de sécréter.
  
  3. Famille de récepteur de Glutamate (C) : l'acide aminé glutamate le récepteur (ayant de la "viande goûtent") et d'autres récepteurs de goût aussi bien que récepteurs d'ions de calcium.
  
  Le total dans le génome humain contient presque mille gènes de récepteurs GPCR, qui signifie qu'un dans vingt protéine dans notre corps - c'est juste un tel récepteur.
• 5. Un des plus bien étudiés de récepteur G-protein-coupled est un photorécepteur retinal rhodopsin nos yeux. Dans la cavité entre sept transmembrane α-helices, il contient un pigment retinal sensible de la lumière qui est capable d'absorber un photon et changez leur conformation (la conversion survient cystrans). Ce détail chimique apparemment ennuyeux nous permet d'apprécier le blanc (et pas seulement) la lumière : retinal, les changements "redressés" la forme du récepteur, qui est "activé" et commence à communiquer avec les G-protéines (en cas de rhodopsin, la protéine a appelé transducin). L'activation de transducin produit finalement un signal au cerveau le long du nerf optique.
• Rhodopsin - les cellules de pigment - "les bâtons", en travaillant dans l'obscurité et "éteignent" une lumière brillante. Pourtant, comme nous savons, là les cellules "les cônes", qui contient trois autres opsin, rhodopsin rattaché à, mais différent dans la sensibilité en couleur : ils voient des couleurs bleues, vertes et rouges, en définissant la vision trihromatichnoe les primates. Donc, "dans l'obscurité tous les chats sont gris" - "changent de couleur" opsins travaillent seulement dans la lumière brillante et le rhodopsin - au crépuscule.
  
  De façon intéressante, le premier a été défini la structure spatiale est rhodopsin (c'était en 2000) et pas adrenoceptor. Cependant, aucun des auteurs du travail n'est pas classé dans la liste de vainqueurs de Prix Nobel.
  À propos, un cofactor retinal a alloué Sangiorgi Wald en 1933 de la rétine du médicament, c'est un produit de transformation de vitamine A, qui explique le phénomène de "cécité nocturne", qui apparaît quand le manque de vitamine. Retinal - une molécule simple, qui est attachée au récepteur par la modification chimique (sans un récepteur, évidemment, ne réagit pas pour s'allumer). En 1967 Wald a reçu le Prix Nobel dans la Physiologie ou la Médecine "pour sa recherche sur la physiologie et la biochimie de vision"
• 6. Faute du signal les récepteurs sont trouvés dans une forme inactive. Par manque du signal de récepteur - quand il n'est pas associé au ligand-activateur ou à agonist. Sinon, le récepteur peut se lier au ligand-inactivator ou l'antagoniste. Ainsi pour rhodopsin et agonist et antagoniste - c'est un et la même molécule : retinal. Seulement dans retinal sombre c'est dans la forme de la CEI et un antagoniste et la lumière il est transformé dans le fait de transformer et devient agonist. Ainsi rhodopsin et d'autre opsins "se sentent" clairs.
  
  Le récepteur, "en sentant" le signal est activé. Au niveau moléculaire, il dénote une restructuration, le côté de récepteur (cytoplasmic) "intérieur" est changé pour qu'il commence à reconnaître la G-protéine. La G-protéine a composé de trois sous-unités : α, β et γ. Après avoir rejoint le récepteur de G-protéine α-subunit est débranché du complexe et est envoyé au "flottement libre" dans le processus qui déclenche une cascade de réactions biochimiques, qui est le sens de tout l'acte de récepteur susdit. Un récepteur activé suivant active la molécule de G-protéine, l'amplification multiple du signal original, qui peut être une molécule simple ou (un!) photon.
  
  L'obtention de la structure spatiale de récepteur β-adrenergic dans la forme activée et dans la combinaison avec la G-protéine était la "dernière paille", après laquelle le Comité de Nobel a décidé : "tous, cela est temps de donner."
• 7. Un tel bruit en raison du biochimique et de la famille de récepteur d'études de biophysical n'aurait pas été si ces études ne sont pas la percée prévue dans la pharmacologie, couplée avec le développement de nouveaux médicaments agissant sur des GPCR-récepteurs. Avec le dysfonctionnement de ces récepteurs est associé un spectre de maladies très communes, en incluant l'allergie, la schizophrénie, l'hypertension, l'asthme et beaucoup d'autres psychoses. Même aujourd'hui, sur l'acte de récepteurs G-protein-coupled selon les estimations différentes, l'environ moitié de médecines d'aujourd'hui et ce nombre promet de grandir fortement dans la lumière des enquêtes structurelles actives lancées il y a plus de 30 ans Kobilka et Lefkowitz.
  
  Le fait que le paradigme moderne dans la biochimie dit qu'en sachant la structure, il est possible d'entrer dans la fonction de "machines moléculaires", telles qu'un récepteur. Ce concept est basé le design rationnel de médecines : la connaissance ce qui est "le Château" intérieur (le récepteur) et vous pouvez ramasser la "clé" (la médecine). Cependant, il est nécessaire d'essuyer des petits verres rosés : la vie est des plans toujours plus compliqués (commercialisant surtout) et le développement de nouvelles générations de médicaments, bien qu'il ait facilité une étude complète de récepteurs, ne peut pas y être réduite toujours. Donc les biologistes seront pendant longtemps quelque chose pour faire.