FAQ : Membrane - Antibiotiques

6 faits de la résistance bactérienne aux médicaments et comment résoudre ce problème.

Un des problèmes biomédicaux urgents actuellement le problème de résistance de bactéries pathogènes aux médicaments avec lesquels ils essaient de s'occuper, c-à-d sont résistants aux antibiotiques. Le problème était connu longtemps, depuis que les antibiotiques étaient premiers et jusqu'à présent il n'a pas été résolu. Les gens essaient de trouver et élaborer des médicaments nouveaux, plus efficaces qui lutteront contre les infections bactériennes, mais les bactéries ne sont pas loin derrière : ils ont appris à adapter et faire tout à fait bien même par rapport aux composés de médicament nouvellement créés.

• 1. Solutions de ce problème

Comment peut aider ici les méthodes pour la simulation informatique ? Mais en fait, nous parlons d'une simulation informatique ? Le fait qu'il y avait une compréhension qui luttent contre les infections bactériennes ne peut pas simplement en interférant du fonctionnement des processus bactériens au niveau de génome en réglant, par exemple, le travail de systèmes d'enzyme, qui sont souvent utilisés ces dernières années. Nous savons qu'il y a un grand groupe entier de soi-disant peptides antimicrobiens, qui affectent les bactéries de formation de membrane fait défection là-dedans, étudie soigneusement et ainsi la membrane par le choc osmotique meurt, en raison du fait que la différence se fanant dans la concentration d'ions différents dans les cellules bactériennes et extérieures. C'est toutes les approches traditionnelles et les laboratoires scolaires et les entreprises pharmaceutiques travaillent pour améliorer de tels médicaments. (Par exemple Meldonium).

Mais à cause de la résistance reste un problème, vous avez besoin de chercher de nouvelles voies. Et un d'entre eux doit voir comment les bactéries eux-mêmes s'occupent de cette tâche, parce que leur vie bactérienne, ils sont forcés à lutter pour la survie et ils ne sont pas isolés et vivent et entouré par d'autres efforts, souvent agressifs et hostiles à eux. Et combattre ces bactéries de voisins indésirables au cours d'évolution, nous avons développé un certain nombre de techniques intéressantes et avons synthétisé un certain nombre de molécules intéressantes, qui, en fait, ont besoin de regarder soigneusement. Ces molécules sont très efficaces et sont de très forts antibiotiques. Pendant longtemps il était connu que beaucoup de bactéries produisent ces composés, mais les mécanismes d'action de ces composés sont l'encore incertain dans beaucoup de respects. C'est-à-dire, ici il est nécessaire de comprendre au niveau moléculaire, pourquoi ces connexions sont très bonnes et beaucoup de composés de drogue de synthèse émergeant pour lutter contre les bactéries sont pas très efficaces ou les bactéries trouvent une occasion de s'adapter à eux.

• 2. De lantibiotics

Un des projets juste notre laboratoire et est raccordé par l'ordinateur pour essayer de modeler le comportement de processus de molécules produites par les bactéries qui sont capables de provoquer la mort de cellule bactérienne. Comme un objet de recherche, nous avons choisi soi-disant lantibiotics. C'est des composés de peptide assez inhabituels, parce qu'ils se composent pas seulement des résidus d'acide aminé canoniques, que, comme nous savons, il y a vingt types, mais contient aussi des résidus d'acide aminé tout à fait modifiés sont chimiquement modifiés, c'est-à-dire la structure chimique non standard. Souvent cette structure d'anneau, qui est une molécule si lantibiotic est un ordre de plusieurs macrocycles, à la différence de peptides antibactérien linéaire conventionnel. Le plus célèbre de lantibiotic est nisin. Ce peptide lantibiotic qui était longtemps utilisé, par exemple, dans l'industrie alimentaire comme un additif antibactérien. C'est complètement inoffensif pour les humains, mais quelques espèces de bactéries tuent très efficacement. Le composé est utilisé pendant longtemps, mais le mécanisme d'action de nisin au niveau moléculaire n'est clair toujours pas. Il est connu que la cible d'action lantibiotic la molécule de Nisin est soi-disant lipid-II dans la composition de la membrane bactérienne. C'est-à-dire, ce n'est pas simplement accumulent sur la membrane bactérienne et les formes là-dedans quelques pores et défauts et il reconnaît spécifiquement très efficacement sur la surface de membranes bactériennes il a désiré le composé, que l'on appelle la cible. Les molécules de Lipid-II sont précisément une cible si spécifique. La molécule de Lantibiotic a associé au lipid-II et aux blocs son opération.

• 3. Sur le fonctionnement de lipid-II et les causes de mort des bactéries

Le fait que le lipid-II - une molécule qui contient la partie polaire se composant de deux résidus d'hydrate de carbone : petit fragment peptide et une longue queue hydrophobe, que "ancres" pour la molécule dans la membrane. C'est-à-dire, sa molécule communique avec les groupes de tête polaires de lipids et sa queue hydrophobe est plus épaisse dans la membrane. Cette molécule est impliquée dans la synthèse du soi-disant mur de cellule (glycocalyx), en le transférant aux composantes intérieures de la surface membraneuse cytoplasmic bactérienne à la surface extérieure. Et si perturbent lipid-II, la bactérie meurt, parce qu'il ne peut pas synthétiser leurs murs de cellule et devient sans défense.

Dans nos études, nous avons essayé de comprendre comment la molécule lantibiotic reconnaît sa cible lipid-II, dans la membrane bactérienne. Le problème consiste en ce que la molécule lipid-II entourée par un grand nombre d'autres molécules lipid et qui sont aussi chargés et les groupes polaires dans leurs propriétés et sembleraient être près d'a une molécule du lipid-II. Par conséquent, il était nécessaire de découvrir une expérience en ordinateur, si différent qu'une membrane, qui est présente dans la composition de la cible, le lipid-II, du diaphragme, dans lequel une aucune telle cible. Les expériences ne font pas encore possible. Plupart qui est possible - au moyen de la microscopie de force atomique à obtenir des images d'une membrane regarde en général, qui n'est pas au niveau moléculaire. Ici, apparemment, c'est une question que la molécule lantibiotic reconnaît quelques traits qui ont une échelle moléculaire. Comme mentionné au-dessus, même les approches expérimentales les plus modernes ne peuvent pas clarifier la situation, ainsi pour aider des chercheurs à venir des méthodes pour le modelage informatique.

• 4. Comment lipid-II affecte la membrane

Dans notre laboratoire, nous avons fait de grands efforts pour étudier la structure et la dynamique de membranes qui imitent des membranes bactériennes. Ces membranes modèles ont été fixées la molécule prévue étant étudiée - lipid les molécules-II. Et cela a retourné la chose stupéfiante : la molécule lipid-II est vraiment beaucoup change les propriétés de la membrane environnante, change localement. C'est ce que nous sommes conçus à votre ordinateur. Il a pris, évidemment, un superordinateur, parce que le système contient des centaines de milliers de particules et le modelage de dynamique de temps nécessaire (des centaines de nanosecondes et de microsecondes). En plus de la membrane doit être hydraté, parce que la molécule d'eau influence aussi fortement les propriétés de la membrane et dans la membrane du comportement prévu. Ainsi, le système supramolecular très complexe a été utilisé dans les calculs. Le résultat est : une membrane qui est composée de lipid-II, se comporte dans une manière inhabituelle. Près des molécules lipid-II il y a un trait intéressant : il crée autour de lui-même une région que par ses propriétés physiques et chimiques différentes de ce qui est dans la membrane paisible, qui n'est aucune cible. En plus, la dynamique du comportement de ce lipid-II dans la membrane bactérienne est très inhabituelle, c'est-à-dire il y a des régions, des collines et des vallées, si disent au sens figuré, près de la molécule lipid-II. Et ils sont sur leurs propriétés hydrophobes et dynamiques diffèrent beaucoup de la membrane libre.

• 5. Traits de comportement de l'antibiotique et de la membrane

Quand nous avons vu que dans la membrane crée un dérangement ici et avec les caractéristiques tout à fait spécifiques du point de vue d'amphiphilic et du point de vue de la structure et du comportement dynamique, nous avons décidé que c'est ce trait de la membrane près de l'endroit du lipid-II est une clé. La molécule de Lantibiotic, qui eux-mêmes sont aussi amphiphilic (c-à-d, ils les portions polaires et nonpolaires sont séparées dans l'espace) reconnaît lipid-II - une cible avec laquelle ils doivent être produits, c'est sur la base de ce dessin se produisant dans la membrane. Nous avons essayé simplement de comprendre, mais ce que, en fait, inhabituel dans le comportement de molécules lipid-II et la différence entre la membrane, qui a une cible de celle dans laquelle cette cible n'est pas. En plus, nous devions trouver comment viser la molécule lantibiotic incitée.

• 6. Perspective de recherche

Le défi suivant est cela : prenez un grand ensemble des composés, un tel lantibiotic (mais plus simple dans la synthèse chimique et plus petit que lantibiotic naturel qu'ils pourraient produire efficacement alors) et voient comment le soi-disant "piège moléculaire" - les prototypes des antibiotiques futurs - se lie avec sa cible dans la membrane.

Va plus loin le processus d'optimisation (l'amélioration) de ces pièges pour accomplir l'efficacité maximum, c'est-à-dire la constante se liant (l'affinité) et la plus haute sélectivité. Il est aussi désirable que ces molécules le piège ou la médication future, les antibiotiques, étaient sélectifs pour l'action qu'ils tuent de seulement certains efforts de bactéries pathogènes, mais ne touchent pas les autres efforts, qui peuvent être utiles.

Mais c'est tout pour venir. Au moins maintenant il est clair que nous sommes sur la bonne piste et la première partie du problème, qui définit l'acte de reconnaissance prévu primairelantibiotic dans la membrane claire. Je crois que le résultat est très intéressant et l'avenir regarde aussi la promesse. Évidemment, nous n'en parlons pas dans une année ou deux sera un nouveau marché composé antimicrobien. Mais, au moins, nous nous occuperons des mécanismes moléculaires d'action de nouvelles molécules.