GPCR

GPCR sont les transmetteurs de signaux à l'intérieur des cellules, en permettant les cellules d'organes différents et les systèmes du corps communiquent l'un avec l'autre et reçoivent des renseignements sur l'environnement. Il y a environ 800 différents GPCR, qui sont localisés dans les membranes de cellules humaines et reconnaissent un large éventail de simulateurs extracellular comprenant des ions, des hormones, neurotransmitters, peptides, etc. Les exemples de molécules bien connues pour lesquelles les récepteurs répondent sont epinephrine, serotonin, dopamine, histamine, caféine, opioïdes, cannabinoids, chemokines et beaucoup d'autres. Les récepteurs transmettent des signaux par le biais de l'activation de protéines se GTP-liant (les G-protéines), qui déclenchent à tour de rôle la chaîne complexe intracellulaire de réactions menant à de certaines réponses cellulaires et physiologiques. Nous pouvons le trouver dans les médicaments : Cerebrolysin, Cortexin et dans le Complexe Peptide pour le système immunitaire.

Les processus de GPCR-contrôlés, donnez-nous l'occasion de voir et sentir les odeurs, réagir au danger, avoir la douleur ou l'euphorie de sens, maintenir la tension et réguler la fréquence cardiaque, c'est-à-dire, tout qui est nécessaire pour le fonctionnement du corps. Les processus quelquefois faisants des signes sont cassés, en menant à la maladie nombreuse et souvent sévère. Beaucoup de maladies peuvent être guéries, mais en agissant sur les médicaments de récepteurs. En fait, l'environ moitié de tous les médicaments modernes visés aux récepteurs a fréquenté des G-protéines. Ainsi, la recherche visée à la détermination de la structure de récepteurs GPCR et de signal des mécanismes devrait permettre une meilleure compréhension des causes de beaucoup de maladies, aussi bien que donner l'impulsion au développement de médicaments plus efficaces avec les effets secondaires minimaux.

L'histoire de recherche GPCR a plus de 100 ans. Le récepteur, qui répond à la lumière - rhodopsin - a été, par exemple, découvert et isolé en 1870 par le scientifique allemand Wilhelm Kühne. Par le premier 70-ies de XX siècle, il était connu que les cellules de muscle peuvent activer ou inhiber les effets par de certaines molécules. La partie du mécanisme de réactions intracellulaires, aussi, était connue et il était clair que les molécules, en stimulant les cellules ne pénètrent pas dans les cellules. Ainsi, il a été posé l'existence en principe d'une substance de récepteur qui réagit aux molécules extracellular et envoie un signal dans la cellule.

La recherche de cette substance insaisissable et le récepteur a retenu Robert Lefkovitz utilisant l'adrénaline (une hormone les cellules stimulantes) avec un construit un isotope radioactif d'iode. Ces études résolvent qu'une protéine d'adrénaline se lie à une surface de cellule ou à un récepteur. Le fait que le signal est transmis à l'intérieur de la cellule par l'activation de G-protéines, était vers ce temps-ci déjà Rodbell découvert et Gillmanom (pour lequel les deux scientifiques ont gagné le Prix Nobel pour la Médecine en 1994). Ainsi, les protéines qui répondent aux stimulus extracellular étaient le récepteur identifié conjugué avec les G-protéines et plusieurs de ces récepteurs ont été identifiés. Cependant, l'isolement et l'identification des ordres d'acide aminé de GPCR étaient un grand problème, parce que tous les récepteurs, à l'exception de rhodopsin, les cellules ont produit dans les nombres très bas. Pour la première fois pour isoler et déterminer l'ordre du récepteur adrénergique du béta (un récepteur qui répond à l'adrénaline) raté en 1986, mais enfin dans le laboratoire Lefkovitz avec Brian Kobilka qui a réalisé l'étude post-pour un doctorat. Le clonage a apporté une grande surprise : l'analyse d'ordre d'acide aminé a montré qu'adrenoceptor a sept alpha transmembrane helices et est très semblable au récepteur visuel rhodopsin, les études de la structure qui étaient plus avancées grâce au travail de plusieurs laboratoires, en incluant des scientifiques soviétiques sous la direction d'Yuri Ovchinnikov.

Ces études ont montré que les récepteurs avec les fonctions très différentes peuvent être des parents proches et que peut-être il y a d'autres récepteurs avec une structure semblable. Effectivement, le génome humain sequencing a révélé plus de 800 gènes qui encodent GPCR. Il est devenu clair que le signal via GPCR est un mécanisme universel de communication entre les cellules et les cellules avec l'environnement.

Pour complètement comprendre le mécanisme d'opération de GPCR, il avait la connaissance de leur structure spatiale avec la résolution atomique. De telles structures peuvent être obtenues seulement au moyen de la diffraction de Rayons X exige la culture d'un cristal hautement ordonné. GPCR cependant, étaient célèbres pour leur résistance à la cristallisation, malgré le travail persistant de beaucoup de laboratoires dans le monde. La première structure GPCR était Palchevsky en 2000 a cristallisé même rhodopsin, qui est le plus ferme et le moins mobile de tout le GPCR. Il a pris encore 7 ans avant que la première structure du récepteur humain qui répond à l'adrénaline a été déterminée.

J'avais la chance de participer à ces études. En 2006 j'ai commencé à travailler dans le laboratoire de Ray Stevens à l'Institut de Scripps à La Jolla, qui a collaboré avec Brian Kobilka dans la détermination de la structure des récepteurs adrénergiques du béta. Kobilka a travaillé sur la stabilisation adrenoceptor par l'ingénierie moléculaire, le laboratoire de Stevens a essayé de le cristalliser. Quelques mois plus tard j'étais capable de cristalliser le récepteur est modifié en utilisant une méthode de cristallisation spéciale dans la phase cubique lipid avec l'utilisation de cholestérol, que j'ai amélioré pendant plusieurs années passées. La structure du béta-adrenoceptor a été publiée dans le journal Science en 2007 et a été appelée une des 10 avances scientifiques de l'année. Au cours des 5 ans passés, 15 différentes structures GPCR ont été identifiées - principalement les laboratoires Kobilka et Stevens. Finalement, en 2011 Kobilka était possible à fixer le complexe de signal entier en cristal entre le béta-adrenoceptor activé et la G-protéine et déterminer sa structure, en rendant possible de voir le signal proche de transduction du récepteur à la G-protéine.

Ainsi, grâce aux efforts héroïques de Lefkovitz, Kobilkz et d'autres scientifiques au cours des 40 ans derniers, nous avons appris de l'existence d'une famille unique et diverse de récepteurs conjugués avec les G-protéines, qui contrôlent tous les processus essentiels dans le corps humain. Les études structurelles des cinq ans passés ont apporté la connaissance de structures tridimensionnelles de ces récepteurs, cela possible à comprendre comment extracellular ligands reconnu par les récepteurs et comment est la transmission de signaux aux G-protéines. Ceux-ci mettant le travail au point ont posé la fondation pour une enquête plus détaillée, qui dans l'avenir aidera à apprendre les nuances nécessaires qui distinguent ces récepteurs l'un de l'autre et leur permettent de sélectivement répondre seulement à un certain ligands, une meilleure compréhension des détails de signal pharmaceutiques les types différents de ligands pour déterminer les effets possibles de récepteur dimerization, les effets allosteric ligands, aussi bien que les détails d'un ectopic le mécanisme faisant des signes par le biais de l'arrestation. Tout cela peut mener à une nouvelle génération de médecine, où les médicaments seraient plus efficaces, cesseraient de provoquer des effets secondaires et seront choisis selon les renseignements génétiques du GPCR du patient particulier.