Le Dommage de Myocardial lié du VIH et les Façons de Protéger

De l'antioxydant procistein capable de prévenir la progression de cardiomyopathy incité au VIH ?

Aujourd'hui, selon les estimations conservatrices, le nombre d'alcool abusers en Russie est 15 millions de personnes. L'intensité du problème est ajoutée le manque de traitements efficaces pour la dépendance d'alcool et les extrêmement hauts niveaux de tension sociale, en incitant beaucoup d'hommes tout à fait favorablement traités pour l'alcool. Peut-être c'est pour cette raison que notre pays a classé systématiquement d'abord dans les classements mondiaux de mortalité mâle. Notez que dans le monde il y a peu de précédents au temps dans les morts non-militaires des blessures a excédé le taux de mortalité du cancer. Le caractère mortel est des blessures du cerveau d'habitude traumatiques et plus que 3/4 des personnes les recevant, est dans un état d'intoxication.

Pour réduire le dommage d'alcool pour le cœur – beaucoup d'entre eux achètent Meldonium pour la vente.

Le nombre de gens dans le monde vivant avec l'infection provoquée par le virus d'immunodéficience humain (HIV), plus de 40 millions en Russie-. 350 mille de personnes. Malheureusement, la prédominance d'alcoolisme parmi les individus infectés du VIH est très haute, en causant un certain nombre de santé supplémentaire et problèmes sociaux. De la note spéciale est le fait que les effets d'alcool sur le cœur dans les patients avec l'infection de VIH continuent à être inexplorés.

Cependant, plus significatif sont la maladie du cœur. Parmi les mâles 35 - 74 ans, la mortalité de la maladie cardiovasculaire s'approche de 1200 par 100 mille, qui est 6 fois plus haut que, par exemple, en Australie, France et Japon. Pendant l'année, notre pays a perdu environ un million de personnes en raison de la maladie du cœur. Pertes démographiques en raison de la maladie du cœur, comparable avec la perte de vie dans le temps de guerre.

Ironiquement, la maladie du cœur deviennent progressivement un problème important dans le traitement de patients infectés du VIH. Le fait que la mise en œuvre de thérapie antiretroviral agressive dans la pratique clinique mène au prolongement significatif de leur vie, qui est l'environ moitié de ces patients a le temps pour développer l'arrêt du cœur lié du VIH.

Il est bien connu qu'une consommation excessive d'alcool peut mener à l'expansion des cavités du cœur (a dilaté cardiomyopathy) et "la substitution" le tissu conjonctif de muscle cardiaque. Cependant, en dépit de l'existence d'un ensemble de concepts, les mécanismes précis impliqués dans les premiers stades de pertes de myocardial causées par le VIH et l'alcool sont inexplorés toujours. Peut-être pour cette raison cela dans le XXI siècle, le traitement spécifique de maladie du cœur alcoolisée reste non développé. Pendant que l'arrêt du cœur (l'incapacité du cœur de pomper assez de sang suffisant pour le métabolisme dans les tissus) dans l'alcool abusers les personnes est souvent "l'énergie" et le lumen des vaisseaux du cœur conservés, ils reçoivent maintenant le même traitement que les patients avec brusquement réduit en raison d'atherosclerosis des artères coronaires.

Pour la santé cardiovasculaire dans la lumière des données épidémiologiques sur les avantages de consommation d'alcool dans de petites quantités, ces problèmes sont vus encore plus complexes.

Plus récemment il a été découvert que l'excès d'alcool, la tension, sociale ou l'infection de VIH deviennent une source d'oxygène donnant la vie les radicaux libres nuisibles, qui causent des pertes au cœur ou aux vaisseaux sanguins. Il y a aussi des molécules protectrices spéciales - les antioxydants - qui "étanchent" des radicaux libres et protègent ainsi le cœur et les vaisseaux sanguins d'oxidative (l'oxygène) la tension.

Notre étude a été destinée pour défaire une boule serrée, qui se compose de trois questions connexes :

• Quelle est la gâchette des mécanismes moléculaire spécifique le développement d'alcool et de maladie du cœur associée au VIH ?
• Que les conséquences résultent-elles de l'alcool avec l'infection de VIH chronique ?
• Comment puis-je limiter des pertes de myocardial causées par l'alcool ?

Alcool et le cœur

Il est connu que l'alcool a un effet biphasic sur le système cardiovasculaire. Dans les études épidémiologiques, il semble que la consommation d'alcool modérée (1 - 2 boisson par jour) ait pour résultat une réduction significative de risque cardiovasculaire et de mortalité totale. Notez qu'une boisson conforme à 12 g (15 millilitres) ou 0.5 onces du point de vue de l'alcool pur (environ 150 millilitres de vin ou 360 millilitres de bière ou 40 millilitres de vodka) a été adoptée comme une unité universelle de consommation d'alcool. De petites doses de consommation d'alcool sont accompagnées par une diminution dans la production d'un certain nombre de biomolecules (cytokines) que l'inflammation de cause et les changements muraux vasculaires atherosclerotic et l'augmentation de la concentration de sang de "protéger" la haute densité lipoproteins.

Cependant, le rapport entre la consommation d'alcool et la mortalité est J-shaped. Cela signifie que même avec un excès léger de la dose quotidienne dans la boisson 1-2 même une fois par mois la mortalité, en incluant cardiovasculaire, commence à monter progressivement. C'est pourquoi nous ne pouvons pas faute de la culture de boire en Russie est largement recommandent l'utilisation d'alcool comme une mesure préventive.

Dans les doses toxiques d'alcool a un effet dépressif sur le myocardium. Le premier alcoolique de début de stade la maladie du cœur reste pauvrement comprise aujourd'hui continue.

Il est connu que l'alcool casse la connexion entre l'excitation électrique du cardiomyocytes et la réduction de leur "petit moteur intérieur" - myofibrillar l'appareil. Le rôle principal dans ce processus est joué par le dommage au mécanisme de signal exécuté par les ions de calcium. Aussi diminué l'activité de la cellule de pompe d'ion, les processus de dégradation de protéine commencent à prédominer sur leur synthèse.

Comme montré par les études récentes, la clé est possédée par la susdite tension d'oxidative mentionnée.

À un stade de plus de développement de maladie du cœur alcoolisée, que l'on appelle cardiomyopathy, commencent à dominer les processus de substitution de tissu conjonctif du myocardium, dilatation des cavités du cœur et des violations les brochures de valve finales. Il est cliniquement caractérisé au début de l'arrêt du cœur et d'arrhythmias différent, en incluant le commencement soudain (le phénomène de "cœur de jour férié") qui ont l'air d'être détermine en partie le célèbre et un niveau supérieur de mortalité cardiaque le lundi comparée à d'autres jours de la semaine. Les femmes sont plus enclines aux effets cardiotoxic d'éthanol, cardiomyopathy alcoolisé et ils se développent, typiquement aux doses inférieures d'alcool consommé sur une période courte

De façon intéressante, l'arrêt du cœur est complètement réversible dans ce cas-là avec le cessation de consommation d'alcool.

VIH et cœur

En dépit du fait que la maladie du cœur n'est pas un problème répandu parmi les patients avec l'infection de VIH dans le jeune âge à l'autopsie, plus de 50 % de myocardial d'objet exposé de patients endommagent à un peu de mesure. D'une part, hautement arti-retroviral la thérapie réduit le risque de pathologie associée au VIH du système cardiovasculaire. D'autre part, en cas de la maladie du cœur le déjà bon fond antiretroviral l'effet est observé en annulant retroviral la thérapie et le premier traitement d'arrêt du cœur.

La maladie de cœur de début de mécanismes exacte causée par le VIH, restez pauvrement comprise. À ce jour, connu seulement aux éléments principaux de ce processus :

1. Le virus pénètre la coquille de vaisseau intérieure macropinocytosis dû et "troyen".

2. Une fois dans le myocardium, le VIH infecte macrophages localisé autour des vaisseaux sanguins et des cellules, qui provoque la libération de ces molécules de signal cytokines, qui améliorent la migration d'une quantité supplémentaire de cellules inflammatoires, macrophages et de T-lymphocytes.

3. macrophages infecté et lymphocytes sont la source de nouvelles particules virulentes, aussi bien que la tumeur necrosis le facteur, qui déclenche un programme d'autodestruction - apoptosis - cardiomyocyte les cellules dans le cœur et le début d'arrêt du cœur.

Animaux de VIH-transgenic comme un nouveau modèle géologique

Un du pas le plus difficile doit chercher un modèle sur quel mettre une expérience semblable, comme l'étude du pathogenesis de dommage d'organe incité au VIH dans les humains est limitée par les circonstances éthiques de beaucoup de façons. Pendant longtemps le modèle le plus approprié pour l'étude de telles lésions était l'infection lentiviral dans les primates, qui est très semblable au VIH dans les humains. Cependant, de certaines différences dans la physiologie pendant l'infection et le haut prix de haute technique l'ont rendu non confortable dans une large utilisation pratique.

Beaucoup d'aspects de l'infection de VIH auraient semblé beaucoup plus tard révélés, mais pas ont été obtenus donc il y a longtemps les animaux transgenic portant les gènes de virus d'immunodéficience humain. Dans le gène de souris et de rats tous les gènes de VIH 1 a été artificiellement incorporé, mais exigé d'un œil critique pour l'infection de bâillon réel et de gènes pol. Cela élimine la possibilité de contamination en travaillant avec de tels animaux de VIH-transgenic.

Le nouveau modèle unique de rats Sprague-Dawley transgenic le VIH était un des plus réussis pour l'étude de pathologie associée au VIH. Dans ces animaux un haut niveau de production de protéines virales, en incluant gp 120, dans le myocardium et d'autres tissus. La recherche sur la pathologie de rats de VIH-transgenic de muscle cardiaques et squelettiques a montré la similarité de leur dommage avec les diagnostiqués dans les gens infectés du VIH.

L'avantage de ce modèle biologique a mené à notre choix de cet animal comme un participant de l'expérience. Comme contrôlent des animaux, nous avons utilisé des rats Sprague-Dawley, un type sauvage, sans porter des gènes de VIH. Pendant l'expérience de 12 semaines, Lieber-DeCarli traite la moitié de nos animaux avec l'alcool (36 % de consommation d'énergie totale) ou l'eau dans la composition du régime liquide. Ainsi il a été formé par quatre groupes de rats (6 animaux chacun) : "Alcool", "VIH", "VIH + alcool" et contrôle.

Atropine-1 et le sentier de dégradation de protéine

Et en cas de l'alcool et en cas de la maladie du cœur incitée au VIH parmi les points les plus importants est l'atrophie de muscle cardiaque. mur du cœur plus mince, où la cavité en face de l'augmentation de dimensions. De l'importance capitale voici le déséquilibre entre la synthèse et la dégradation de protéines cardiaques. Ce qui mène au fait que l'effondrement des protéines du cœur commence à prédominer sur leur synthèse ?

La nouvelle chaîne polypeptide - les protéines futures - sont synthétisées sur ribosomes, les usines. Déjà à ce stade exige le soutien de protéines d'assistants spéciaux (les chaperons HSP70), qui, en se liant aux sites spécifiques du polypeptide, le soutient dans la forme "redressée" et prévenez ainsi "collant". Les chaperons participent à la pliage post-translationnelle n - l'offre de la molécule de protéine la conformation fonctionnelle. Après le choc de chaleur ou l'alcool d'excès / la molécule de protéine d'acétaldéhyde perd son "visage", la soi-disant structure secondaire. C'est où le patient est raccordé la machine shaperonovaya, qui est capable de restituer la structure secondaire perdue. Un autre ensemble des chaperons impliqués dans le fait de rendre la protéine la conformation correcte, est localisé dans les stations de cellule de pouvoir - mitochondria - HSP60 complexe moléculaire - HSP10 (5) se composant d'un "baril" (14 molécules HSP 60) et "le couvercle" (7 HSP 10 molécules). La chaîne polypeptide est entièrement des écoulements dans le lumen, après lequel la "casquette" de HSP 10 est omise. À l'intérieur de la protéine "de baril", "en tombant" et en réarrangeant des ponts s'attachant les obligations de S-S, prend la conformation favorable énergique puisque sa structure secondaire est formée de nouveau. Dans le cytoplasme de la cellule travaille comme lui, mais dépourvu de casquettes élégantes, komleks TCP-1 huit sous-unités.

Quelquefois le travail de restauration de la structure secondaire d'une protéine est absolument impossible. Dans ce cas-là, il reçoit une "marque noire" ubiquitium que cela, comme un arbre de Noël, "a installé" la protéine spéciale atrogin-1. Cette protéine a tendance à tomber en panne en "usine de mort", que l'on appelle le proteasome.

Ainsi il se trouve qu'a endommagé irréversiblement aux protéines dont la structure n'est plus possible à se rétablir, en raison des molécules de trans-liaison spéciales sont marqués avec ubiquitin et envoyés ensuite au proteasome pour la destruction. Une de ces molécules de marquage est atrogin-1, qui a été ouvert en 2001 dans les muscles squelettiques. On a montré qu'atrogin-1 est impliqué dans le développement de dystrophie musclée, quand la synthèse augmentée atrogina-1 mène à une destruction plus rapide de protéines de cellule.

Plus tard, il s'est trouvé que le cœur atrogin-1 joue un rôle semblable et est en conséquence un facteur important dans le règlement de la balance entre l'hypertrophée cardiaque et l'atrophie.

Cependant, jusqu'à récemment il n'y avait aucune évidence expérimentale obtenue par une augmentation du niveau atrogina-1 dans l'infection de VIH et d'intoxication d'alcool chronique. Il devrait être noté qu'à ce jour il n'y a aucun agent pharmacologique et capable d'affecter le système de dégradation de protéine cardiaque.

VIH et alcool : ce qu'en commun ? Première Expérience

Notre hypothèse était que la destruction massive de fibres myocardial et, par conséquent, l'atrophie du muscle du cœur en cas de la consommation d'alcool excessive et / ou l'infection de VIH est en raison de l'activation d'une cascade de dégradation de protéine associée à atroginom-1.

Mais, avant tout, devait apprendre si développé par notre transgenic et rats alcoholized myocardial la blessure ?

Pour protéger de l'impact d'alcool Meldonium pourrait être utilisé !

Après que l'analyse de réductions semiparfaites spécifiquement teintes dans les rats de VIH-transgenic a découvert la substitution significative d'éléments de cellule de muscle cardiaques de tissu conjonctif, signes d'atrophie de cardiomyocytes individuel et chaotique leur endroit, surtout prononcé dans le VIH + le groupe d'alcool. Dans un du dernier groupe d'échantillons a été découvert l'infiltration myocardial par les lymphocytes. Ces changements sont caractéristiques pour la maladie du cœur associée au VIH dans les humains. Le cœur d'animaux expérimentaux, après s'être adapté pour le poids de corps, a pesé plus de contrôle, qui peut aussi indiquer d'une blessure myocardial développée. Ainsi, notre modèle pourrait être considéré tout à fait adéquat.

Déterminer des différences dans l'expression atrogina-1 de gène a réussi dans les cœurs d'animaux expérimentaux, nous avons utilisé la réaction en chaîne polymerase en temps réel (RT-PCR). Cela de la haute technologie et est tout à fait difficile dans la pratique de l'étude quantifie l'activité de travail - le niveau d'expression - les gènes d'intérêt dans tout tissu, en incluant le muscle du cœur.

Après la réalisation l'analyse comparative de niveaux d'expression de gène atrogina-1 utilisant RT-PCR a révélé que l'expression est statistiquement de façon significative atrogina-1 était 5 fois plus haut dans le groupe d'alcool, ≈14 pli plus haut - dans le groupe et dans le VIH ≈32 pli plus haut dans le VIH de groupe + l'alcool, comparé avec le groupe de contrôle (p <0.05).

En outre, dans nos animaux n'a pas été observé dans les chaperons de niveau de récupération myocardium (HSP 72), qui pourrait protéger des cellules de l'arrêt du cœur de protéines) dans les conditions de consommation d'alcool chronique ou d'infection de VIH. Un nombre énorme de stimulus : le froid, la chaleur, la radiation, le jogging, toutes les sortes de poisons, famine et même émotions négatives - mènent à l'activation de garde en chef intracellulaire - les chaperons. Mais le système de protection intracellulaire le plus ancien et puissant selon beaucoup d'auteurs (comme dans notre expérience) "dormant" pendant l'abus d'alcool actif. Il peut être supposé que ce soit sur un fond de l'échec de restituer la destruction de système de chaperon de protéines endommagée de protéines myocardial atroginom-1 dû devient le plus intense.

Mais seulement si la concentration de croissance irréversiblement endommagée par l'alcool et les dérivés de métabolisme de protéine comme une augmentation significative des appels atrogina-1 ?

TGF β et la deuxième expérience myocardium.

Comme nous avons déjà montré, une composante importante de cardiomyopathy est le remplacement des cellules des cellules de muscle du cœur du tissu conjonctif avec la structure myocardial diminuée, en d'autres termes, myocardial fibrosis, qui a été observé dans nos animaux a traité avec de l'alcool et du transfert des gènes de VIH 1.

Il y a beaucoup de concepts qui expliquent l'occurrence de myocardial fibrosis avec l'alcool d'excès dans le sang. Cependant, la contribution dans le processus de tels facteurs puissants provoquant fibrosis comme la transformation du facteur de croissance β (TGF β) en cas de la maladie du cœur incitée à l'alcool n'était pas évaluée toujours. De façon intéressante, comme Janus, TGF β fait d'une part myocardial fibrosis et sur l'autre - protéger des vaisseaux du cœur d'atherosclerosis.

Récemment il est devenu clair que la production atrogina-1 dans le cœur est régulée par TGF β, où nous avons concentré notre attention dans la deuxième expérience. L'utilisation de PCR en temps réel a montré que, en fait, l'expression TGF β1 mRNA était significative statistiquement dans ≈ 5 fois plus haut dans le groupe d'animaux a traité avec de l'alcool (p <0.05).

Est-il possible de prévenir le dommage au myocardium ? Troisième Expérience

Les études récentes indiquent qu'oxidative incités à l'alcool soulignent, réduit le niveau de "protection" de l'antioxydant glutathione. Cette molécule est le dommage radical libre très efficace est opposé.

Glutathione lui-même n'est pas très facile à utiliser, mais il a un précurseur d'acide aminé procisteine. Après l'absorption dans l'intestin il est facilement converti en tissus dans un antioxydant puissant glutathione. Il est remarquable que protsistein a un très bon profil de sécurité et tolerability. Son introduction dans le régime est capable de façon significative réduire le niveau de tension d'oxidative. Nous étions hypothétiques que l'addition procisteine dans le régime d'animaux expérimentaux peut aider à réduire le dommage lié de l'alcool au cœur.

Comme il s'est terminé, après avoir monté l'expérience, l'adjonction procisteine dans le régime de rats a traité avec de l'alcool depuis 6 semaines diminuées à 6 fois le niveau de l'expression atrogina-1 (p <0.01) et TGF β - 2 fois, mais leur expression est toujours C'est resté plus haut que dans le groupe de contrôle.

Qu'est-ce qui est suivant ?

Les changements prochains dans le niveau de mRNA atrogina et de TGF β, représentera probablement un petit fragment d'une mosaïque complexe du pathogenesis de cardiomyopathies. L'importance atrogin-1-dependent le sentier de dégradation de protéine dans le muscle squelettique et cardiaque a été identifiée récemment. Atrogin-1 est évidemment un facteur clé dans la détermination de la balance entre l'atrophie de myocardial et l'hypertrophée. Les niveaux augmentés atrogina-1 peuvent mener à une augmentation de la vitesse de protéines de marquage de protéine ubiquitin, .beta.-adrenoceptor endocytosis et de perte de protéine, qui peut être le début d'une atrophie progressive du cœur. Peut-être le phénomène de dilatation des chambres du cœur (faute d'un épaississement de ses murs) avec cardiomyopathy alcoolisé peut en être attribué aux niveaux augmentés atrogina-1. En même temps, myocardial fibrosis peut être en raison des niveaux augmentés de TGF β, ayant un antiatherosclerotic ou une activité de profibrotic.

Cliniquement, dans les patients qui consomment de l'alcool, les artères coronaires sont souvent minimalement affectées par atherosclerosis, pendant que l'incidence d'arrhythmias cardiaque et de maladie du cœur alcoolisée est beaucoup plus haute.

Ici nous venons au besoin de séparer les actes d'alcool sur la protection contre le cœur et les vaisseaux sanguins est préjudiciable au muscle du cœur. Cette cascade d'activation atrogin-1 / TGF β dans la consommation d'alcool chronique peut protéger les vaisseaux coronaires et, en même temps, mener au développement de cardiomyopathy.

La tension d'Oxidative prend une part directe dans la mise en œuvre des effets nocifs d'alcool. Comme montré dans notre travail, en ajoutant au régime de rats a traité avec de l'alcool, peut procisteine le niveau statistiquement de façon significative inférieur de l'expression atrogina-1, peut-être en limitant le dommage radical libre.

Nous avons essayé d'explorer le complexe des fragments d'une mosaïque complexe de VIH / le dommage de myocardial lié de l'alcool. À la suite du travail ne pouvait pas trouver un nouveau sentier significatif du pathogenesis de VIH / myocardial associés à l'alcool endommagent et ralentissent son développement par procisteine, agent puissant, en limitant le niveau de tension d'oxidative.

Nous avons montré que le dommage de myocardial est le plus prononcé quand combiné avec le VIH et l'alcool. Ce groupe est caractérisé par les plus hauts niveaux de mRNA atrogina I et TGF β l'expression et une haute fraction de fibrosis, le maculage de trois ou le chrome.

La nourriture de régime de rongeur d'introduction réduit le niveau d'expression procsteina atrogina-1, qui pourrait s'opposer potentiellement au développement et à la progression de cardiomyopathy alcoolisé, particulièrement dans l'infection de VIH chronique. Les essais cliniques de plus d'agents capables de réduire le niveau de tension d'oxidative, peut être la clé à la solution du problème de trouver un traitement spécifique efficace de cardiomyopathies secondaire.