Action sur les cellules

L'insuline a la gamme entière d'effets biologiques. Puisque ses cibles principales servent le foie, les muscles et le tissu graisseux en jouant le rôle de premier plan dans l'échange d'un glucose, cependant les influences d'insuline aussi beaucoup d'autres tissus. C'est l'hormone importante responsable du transport, un métabolisme et le stockage par les cellules d'aliments : il stimule des processus anabolisants (l'utilisation et le stockage d'un glucose, des acides aminés et des acides gras) et freine catabolic (la désintégration d'un glycogen, des graisses et des protéines). Sous l'influence de transport d'insuline d'aliments et d'ions dans une cellule est stimulé, le mouvement intracellulaire de protéines accélère, les enzymes sont activées ou inactivées, la quantité de protéines par le changement de taux d'une transcription de leurs gènes et d'une émission de MRNK (fig. 61.3,61.4) les changements.

Quelques effets d'insuline sont montrés dans les plusieurs secondes ou les minutes ; parmi eux — stimulation de transport d'un glucose et des ions, phosphorylation et dephosphorylization d'enzymes et même une inhibition d'une transcription d'un gène de fosfoyenolpiruvatkarbocsikinasa (Granner, 1987 ; O’Brien et Granner, 1996). L'accomplissement d'autres effets d'insuline, en particulier pour le changement d'une transcription de la majorité de gènes et le changement de synthèse de protéine, exige plusieurs heures. L'effet d'insuline sur une prolifération et une différentiation de cellules est montré seulement dans plusieurs jours. Pas il est clair, si ces différences temporaires sont provoquées par de différents mécanismes de transmission de signal intracellulaire ou différent kinetics des processus régulés par l'insuline.

Règlement de transport de glucose

L'effet physiologique le plus important d'insuline est la stimulation de transport d'un glucose dans les muscles et le tissu graisseux. Le glucose entre dans les cellules par la diffusion facilitée qui est négociée par les protéines spéciales — les transporteurs de glucose. Cinq telles protéines (GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4 et GLUT5) sont connues ; il est estimé qu'ils réalisent le transport indépendant d'un glucose dans les cellules par la diffusion facilitée (Shepherd et Kahn, 1999). Les protéines — les transporteurs d'un glucose représentent glycoproteids avec un poids moléculaire de la compagnie de SO Ltd ; chacun d'entre eux a sur 12 transmembrane et - les domaines en spirale. La stimulation par l'insuline de transport de glucose, au moins en partie, est provoquée par le mouvement volatil des vésicules intracellulaires contenant des protéines de GLUT4hGLUTI à une membrane cellulaire (Suzuki et de Kopo, 1980 ; Simpson et Cushman, 1986 ; la fig. 61.3). Cet effet est réversible : dans le processus de destruction d'insuline de transporteurs d'écureuil de glucose revenu aux stockages intracellulaires. Croyez que le dérangement de ce processus sert un de sentier les liens génétiques d'un diabète de remplacement d'insuline mellitus (Shepherd et Kahn, 1999). Faites s'il vous plaît l'attention à Libidon.

Règlement de métabolisme de glucose

La diffusion facilitée de glucose dans les cellules sur le gradient de concentration vient à la fin avec phosphorylation de glucose. La formation de gluco zo 6 Natrii phosphas du glucose est catalysée par un hexocinase que quatre enzymes iso, comme les protéines — les transporteurs de glucose, sont distribuées dans de différents tissus de différentes manières. L'activité de deux enzymes iso de hexocinase est régulée par l'insuline. Gecsocinasatipa IV qui est souvent appelé par glucocinase a la masse moléculaire de 50 compagnies de Ltd et il est trouvé avec la protéine GLUT2 dans hepatocytes et β-cells. Le glucocinase est codé par un gène, mais dans un foie et des îles d'un pancréas lors d'une transcription de ce gène de différents pro-moteurs et différent premier exons sont utilisés (Printz et autres, 1993a). La transcription de gène de Glucocinase dans un foie est régulée par l'insuline (Magnuson et autres, 1989). Hexocinase comme II a le poids moléculaire 100 000 ; il est présent aux muscles squelettiques, un myocardium et le tissu graisseux ensemble avec la protéine GLUT4. L'insuline régule une transcription tant d'une protéine le gène de GLUT4 que d'un gène hexocinase comme II (Printz et autres, 1993b).

Glyukozo-6-fosfat sert de substrate général pour deux voies du métabolisme. Premièrement, il participe à glycolysis la cascade de réactions enzymatic à la suite dont ATP est formé. Beaucoup de réactions de glycolysis amplifient sous l'influence d'insuline : ou en raison du règlement d'une transcription des gènes codant des enzymes ou en raison du phosphorylation ou de dephosphorylization le serin et treonin de le restent mener au changement d'activité d'enzymes. Deuxièmement, glyukozo-6-Natrii phosphas peut se transformer en glyukozo-1-Natrii phosphas dont le glycogen est synthétisé. L'insuline stimule le stockage d'un glycogen, en activant un glicogensintetasa (la réaction catalysée par cette enzyme limite le taux de glycogenesis) et en inhibant un fosforilasa (la réaction catalysée par cette enzyme limite le taux de glycogenolysis). Aussi bien qu'en cas d'un glycolysis, les effets d'insuline sont négociés par phosphorylation et dephosphorylisation d'enzymes ; c'est le mécanisme le plus important d'effet de cette hormone. Par exemple, un atsetil-KOA-carbocsilasa et ATF-tsitratliasa sont activés à phosphorylation et glikogensintetasa et pyruvatedehydrogenase — à dephosphorylisation. Dephosphorylisation des deux dernières enzymes est le résultat d'activation par l'insuline de phosphatases. Les dizaines de protéines sont de cette manière modifiées et changent l'activité (Denton, 1986).

Règlement de transcription de gènes

Il n'y a aucun doute dans ce maintenant que le plus important d'effets d'insuline est le règlement de transcription de ceux-ci ou ces gènes. L'inhibition de transcription de gène de fosfoyenolpiruvatcarbocsicinasa peut être un exemple (Granner et autres, 1983). Cet effet d'insuline leur éclaire un mécanisme freinant un gluconeogenesis (Sasaki et autres, 1984) explique aussi pourquoi à la caractéristique de résistance d'insuline d'un diabète d'insuline mellitus, le foie synthétise l'excès d'un glucose (Granner et O’Brien, 1992). Plus de 100 gènes quelle transcription est régulée par l'insuline (O’Brien et Granner, 1996) sont connus et cette liste continue à grandir. Cependant le mécanisme au moyen dont l'insuline influence une transcription n'est pas déchiffré pour l'instant.

Récepteur d'insuline

L'insuline rend les effets, en étant attaché à un récepteur membraneux. Ces récepteurs sont disponibles pour les mammifères presque sur toutes les cellules — comme qui sont considérés comme les cibles classiques d'insuline (hepatocytes, myocytes et lipocytes) et sur les cellules de sang, un cerveau et les gonades. Le nombre de récepteurs d'insuline fluctue de 40 (à erythrocytes) à 300 compagnies de Ltd sur une cellule (à hepatocytes et à lipocytes).

Le récepteur d'insuline représente grand transmembrane glycoproteid se composant de deux et-subjedinits avec un poids moléculaire de 135 compagnies de Ltd (sur 719 ou 731 reste d'acide aminé selon MRNK splaysing) et deux β-subjedinitsa avec un poids moléculaire de 95 compagnies de Ltd (jusqu'à ce que 620 acide aminé reste). Subjedinitsa sont construits un pont par les communications disulfures dans heterotetrameasures β-a-a-β (la fig. 61.3) (Virkamaki et autres, 1999). Tous les deux subjedinitsa sont formés du précurseur un-enchaîné général comme une partie dont les ordres d'acide aminé et - et β-subjedinitsa sont séparés par le site se composant de quatre acide aminé principal restent. Subjedinitsa d'un récepteur sont munis chacun avec la fonction. Les sous-unités alpha sont localisées extracellularly et contiennent le domaine d'insuline (voir au-dessus) alors que β-subjedinitsa forment le domaine transmembrane ayant tirozinc l'activité. Après avoir communiqué d'insuline avec les récepteurs il y a leur agrégation et bystry internalization l'hormone - les complexes de récepteur. Comme divalent les anticorps à un récepteur d'insuline, la croix étant attachée aux récepteurs suivants, imitent l'effet d'insuline et les anticorps monovalent n'ont aucune cette propriété, croient que l'agrégation de récepteurs est nécessaire pour le début de la cascade de réactions intracellulaires. Après internalization l'hormone un complexe de récepteur le récepteur d'insuline est fait sauter ou revient dans une membrane cellulaire.

Phosphorylation tirozin de reste et les mécanismes de transmission de signal intracellulaire. Le récepteur d'insuline a la propre activité tirozincin (Virkamaki et autres, 1999). Cette propriété aussi les récepteurs de beaucoup de facteurs de hauteur de corps, par exemple un facteur epidermal de hauteur de corps, un facteur de plaquette de hauteur de corps et de M-KSF a (Yarden et Ullrich, 1988). La connaissance du mécanisme de transmission de signal est gagnée par les récepteurs avec la propre activité tirozincin généralement en étudiant les protéines codées par oncogenes et en provoquant tumoral la transformation de cellules, dans la famille de Src particulière tyrosinekinases.

En attachant l'insuline avec et-subjedinitsami un récepteur vite il y a autofosforilirovanie le tirozin du fait de rester de β-subjedinitsa. Cette réaction autocatalytique mène au fait d'intensifier appréciable d'activité tirozincin d'un récepteur concernant d'autres protéines. Dans les cellules normales il y a aussi un phosphorylation le serin et treonin du fait de rester d'un récepteur d'insuline, généralement sous l'influence de protéine kinases Avec et Et. Cette dernière réaction mène à la suppression d'activité tirozincin d'un récepteur (Cheatham et Kahn, 1995).

L'activité de Tirozincin d'un récepteur est nécessaire pour l'implication d'effet d'insuline. Les mutations qui changent le centre d'ATP-reliure ou mènent au remplacement les tirozin du fait de rester qui sont exposés à une auto fosforil sur d'autres, l'avance à la dépression de propre activité tirozinkinazny d'un récepteur d'insuline et d'affaiblissement d'effets d'hormone (Ellis et autres, 1986). Le récepteur d'insuline non capable à une auto fosforil, est complètement privé de l'activité.

Le récepteur activé d'insuline commence la cascade de réactions intracellulaires, phosphorylation de quatre protéines appelées par le récepteur d'insuline substrates — IRS-1, IRS-2, IRS-3 et IRS-4 sont premiers duquel (Blanc et autres, 1985). Après phosphorylation la protéine IRS-2 gagne la capacité de communiquer avec d'autres protéines qui contiennent BSh-dome-ny (Src appelé ainsi par suite d'une homologie avec un tyrosinekinase). Un d'entre eux — un fosfatidilinozitol-3-kinase, heterodimeasures, en se composant de subjedinitsa catalytique avec un poids moléculaire de 110 000 (pi 10) et de subjedinitsa de contrôle avec un poids moléculaire de 85 000 (r85). Subjedinitsa r85 contient deux BSh-domaines qui sont attachés à la protéine IRS-1. Fosfatidilinozi tol 3 kinaza catalyse phosphorylation de fosfoinoziti-d dans la situation 3 inozitol et les produits de réaction participent à la transmission de signal intracellulaire (fosfoinozitidny le système). Le Fosfatidilinozitol-Z-kinaza est activé par beaucoup d'hormones et facteurs qui stimulent une prolifération de cellules ; parmi eux — plaquette et facteurs epidermal de hauteur de corps et de la VASE 4 (Virkamaki et autres, 1999). L'effet de cette enzyme sur une prolifération, apparemment, est négocié par l'activation d'une protéine kinase Dans et, peut-être, d'autre kinases.

Un de mitogens les plus puissants les protéines de Ras codé par l'oncogenes du même nom ; ils activent la cascade un mitogen la protéine activée cinases. La pensée de la participation de protéines de Ras dans les effets d'insuline quand il est devenu connu que l'insuline parmi d'autres enzymes active aussi cette cascade (Avruch et autres, 1994). Récemment aussi le mécanisme de cette participation, cependant, pas jusqu'à la fin est devenu clair. L'activation de récepteurs avec la propre activité tirozinkinazny, en incluant un récepteur d'insuline, mène à l'action réciproque d'encore une protéine contenant le domaine SH2 — la protéine d'adaptateur de Grb2 — avec la protéine fosforilirovanny IRS-1. La protéine d'Adagggerny de Grb2 est attachée à un facteur de change le guaninovykh de S.O.S. nucleotides et ce complexe élargit l'affinité de protéines de Ras à GTF. La protéine activée de Ras communique avec la protéine de Raf-1 (un serine-treoninovoy un kinase) qui, à tour de rôle, active la cascade un mitogen - la protéine activée kinases. En plus le récepteur activé d'insuline fosforilirut la protéine adagen d'Elle contenant le BSh-domaine alors c'est attaché à la protéine Grb2. Il, apparemment, nucleotides du S.O.S. avec une membrane cellulaire, une activation de protéines de Ras et Raf-1 et la cascade mène au fait de s'intensifier d'action réciproque d'un facteur d'échange mitogen la protéine activée cinases. Le mécanisme au moyen dont l'insuline provoque une prolifération de cellules n'est pas terminé, mais est déjà clair que multiple y sont impliqués, c'est même possible superflu, les voies de transmission de signal intracellulaire (Avruch et autres, 1994).

L'effet du métabolisme d'insuline, apparemment, est négocié par la protéine IRS-2. Mouvement intracellulaire de protéines — transporteurs de glucose dans les muscles et le tissu graisseux, en menant au fait de s'intensifier de transport d'un glucose dans les cellules — l'effet principal d'insuline. Le mouvement de transporteurs de protéines est bloqué vorg-manniny, un inhibiteur d'un fosfatidilinozitol-3-kinase. L'effet d'insuline sur une transcription de gènes d'enzymes clées de métabolisme d'hydrate de carbone est bloqué aussi vortmannin donc il n'est pas exclu qu'il est négocié par la protéine IRS-2 et substrates d'un fosfatidilinozitol-3-cinase.