Formation complexe de substances médicinales avec les récepteurs

Il est connu que la réaction pharmacologique secondaire se développe par suite de l'action réciproque de substance médicinale avec un récepteur. Comme le récepteur représente une certaine structure moléculaire, donc et l'action réciproque doit être déterminée par l'essence moléculaire de substance médicinale et d'un récepteur. Si les propriétés physiques et chimiques de substances médicinales sont dans la plupart des cas bien étudiées, donc il ne peut pas être dit toujours des récepteurs.

Dans les travaux de P. Ehrlich, K. Bernard, N. P. Kravkov et d'autres auteurs les hypothèses originales de réception pharmacologique sont pour la première fois formulées. En particulier, P. Ehrlich a spécifié de certains groupes de macromolécules avec lesquelles les produits chimiques peuvent réagir réciproquement. Dans l'ultérieur certains scientifiques ont étudié le mécanisme d'action d'acétylcholine, adrénaline et noradrenaline, histamine, M - et N-holinomimetikov, M - et N-holinolitikov sur les corps isolés, le tissu musclé, les plaques synoptiques et d'autres objets (Clark, Ariyens, Stefenson, Peyton, Ing, Mac Kay, etc.).

La communauté de ces théories est que la tentative d'analyser le mécanisme d'effet de médecines pharmacologiques, en provenant du concept que la réponse pharmacologique développe après son adsorption sur un récepteur a été faite. Considérez-le pharmacologique d'agents actifs le processus physique d'adsorption avec tout ce qu'il implique est la pierre angulaire d'effet. L'analyse d'isothermes d'adsorption de Lengmyur et d'application des équations principales au moyen dont l'isotherme est décrite permise de recevoir des caractéristiques de quantité d'adsorption.

L'appendice de la loi des masses d'exploitation au système d'équilibre difficile peut être fourni comme suit :

Il devrait être noté, cependant, que les régularités appelées deviennent compliquées dans une certaine mesure à cause du métabolisme de substances médicinales, redistribution supplémentaire et d'autres raisons. Essayons de reconsidérer brièvement les hypothèses principales du mécanisme d'effet de substances médicinales.

1. La théorie du métier simple a été offerte par Clark. À son opinion, l'effet provoqué par toute substance médicinale est proportionnel à la grandeur d'une surface des récepteurs occupés avec cette substance. L'effet maximum est atteint quand tous les récepteurs sont occupés avec la substance médicinale.

2. La théorie du métier difficile a été développée par Ariyens. En essayant de remplir des contradictions de la théorie de Clark, Ariyens a avancé la disposition que la substance médicinale doit posséder deux caractéristiques indépendantes, à savoir, affinité à un récepteur et à une activité intérieure ou propre. Pour quelques médecines pharmacologiques ce sont assez seulement l'affinité à un récepteur pendant qu'il est nécessaire pour d'autres qu'ils aient l'activité intérieure. L'activité intérieure, sur la terminologie d'Ariyens, est une mesure de capacité d'un tel complexe de provoquer la réaction biologique positive.

3. Le développement de plus des provisions appelées est survenu dans les travaux de Stefanson. Il a prétendu que dans certains cas l'activité de médecines pharmacologiques est disproportionnée au nombre de récepteurs occupés. Les substances médicinales qui provoquent la réaction biologique, le maximum pour ce corps, au très petit nombre de récepteurs sont considérées comme extrêmement efficaces.

4. Le concept de Peyton quelle thèse principale est la vitesse de formation d'une substance médicinale complexe — un récepteur est soumis original. La mesure de saturation d'un récepteur les substances médicinales n'a en même temps aucune valeur essentielle. Sur la base des recherches Peyton estime que si la substance médicinale ne s'attarde pas longtemps sur un récepteur, donc c'est un stimulator de fonctions et si la médecine pharmacologique se dissocie lentement d'un complexe avec un récepteur, donc il est un antagoniste.

5. Dans les travaux ultérieurs d'Ing suggéré que la substance médicinale complexe — un récepteur peut être dans l'état de transition activé qui détermine l'action pharmacologique. De tels complexes activés qui sont formés dans les réactions différentes sont caractérisés par le haut niveau d'énergie et, donc, sont de courte durée. Ils ou se dissocient vite, ou les énergies, (fermes) avec un petit inventaire, qui inhibent des récepteurs se transforment en complexes.

6. L'observation de l'activation de transport de Sa2 + est du grand intérêt en cas de l'action réciproque d'agonists avec les récepteurs (Hurwitz et autres, 1972). Les auteurs estiment qu'une de réactions en cas de l'action réciproque d'agonists avec les récepteurs est l'activation de système de transport de calcium selon le nombre de récepteurs occupés.

L'application d'un appareil mathématique dans le but de l'analyse de résultats d'expériences a permis de conclure que l'action réciproque d'acétylcholine ou de noradrenaline avec adreno-ou holinoretseptor mène à l'activation de transport de Sa2 + selon le nombre de récepteurs occupés. Croyez que le complexe un récepteur — un médiateur ou crée un temps pour Sa2 + ou est un transporteur de Sa2 + par une membrane biologique.

Comme le calcium prend part à la contraction musclée et est aussi responsable de l'intégrité structurelle de membranes biologiques, ces données sont très importantes pour l'analyse de fonction bien souciée et adrenoceptors. Vous pouvez aussi aimer Chitomur.

Ces concepts, certainement, pendant une certaine période de développement de science pharmacologique étaient utiles et ont donné beaucoup de renseignements de valeur, concernant les relations d'organe en cas de l'impact avec les substances médicinales. Les régularités de communication de structure chimique avec l'effet biologique parmi ho-linomimetik, holinolitik et d'autres médecines ont été révélées.

L'allocation d'un récepteur dans la forme pure, la détermination de sa structure chimique et groupes fonctionnels est une tâche principale dans une recherche de relations complémentaires avec les médecines pharmacologiques. "Le démontage" et "assemblage" ultérieur d'un récepteur avec la récupération de ses fonctions — un de points importants dans une chaîne de preuves de réception pharmacologique. Dans ces conditions il est possible d'en découvrir un rôle ou que la composante (si un récepteur non monomoléculaire) dans l'action réciproque avec le partenaire pharmacologique et créer le modèle de réaction pharmacologique primaire qui peut être faite subir au contrôle quantitatif strict avec l'attraction d'un appareil mathématique.

Une de conditions nécessaires d'action réciproque de substance médicinale avec un récepteur est la distance optimale entre les molécules quand les forces intermoléculaires peuvent travailler. Ces forces agissent sur la distance assez courte et leur action disparaît en cas de l'excès de distance 12 A, c-à-d il est possible d'estimer que les forces intermoléculaires agissent sur la distance égale au diamètre de 1 — 2 molécules. Car une recherche de transport de substances dans un rayon de leur collision détermine la vitesse des réactions limitées. La diminution dans cette grandeur indique sterichesky et difficultés de pouvoir dans une formation complexe. La théorie mathématique des réactions limitées diffusives a été développée par Smolukhovsky qui a étudié kinetics de coagulation d'électrolytes de colloïdes. L'auteur a calculé la vitesse de diffusion de molécules dans une cavité de sphère au moyen de la formule suivante :

Dans le cas où la substance médicinale complexe — un récepteur occupe le grand volume, alors il est possible d'estimer que g0 = la RUE comme l'acquiescement spatial de médecine pharmacologique au site complémentaire sur une molécule de récepteur survient. Pour d'assez grandes molécules, tel que, polypeptides, cela pas toujours c'est pourquoi que seulement une partie d'une molécule prend part à une formation complexe. Pour ce cas de kt = 2,5*109 l sont mol - 1s-1 à une température de 37 °C.

La dépendance universelle d'une constante de vitesse sur la viscosité est d'un certain intérêt.

Cette dépendance a besoin d'être considérée dans l'analyse les réactions d'association. Comme la viscosité des solutions diluées descend pour 20 % lors de la diminution dans la température par chaques 10 °C, la vitesse que la grandeur constante, respectivement, augmentera de 25 — 30 % lors de l'augmentation adéquate dans la température. Dans le changement kinetics chimique de vitesse de la température est l'équation d'Arrhenius d'habitude exprimé :

Cette énergie reflète l'effet de l'espace fermé puisque chaque molécule de la substance dissoute est densément entourée avec les molécules solvables. L'énergie cinétique qui représente ce minimum d'énergie d'activation qui est nécessaire pour la libération et une formation complexe est nécessaire pour la libération d'une molécule de la substance dissoute.

Calcul d'énergie d'activation et de sa dépendance à la viscosité — un élément important et nécessaire d'évaluation des réactions limitées diffusives. La viscosité de solutions, comme nous savons, augmente considérablement à l'introduction de connexions hautes et polymères, telles que les protéines, nucleinic les acides, un dextrin, kollidon. Cependant il est représenté improbable qu'ils ont influencé la vitesse des réactions limitées diffusives.

La formation d'un complexe de médecine pharmacologique avec un récepteur dépend des deux partenaires, provoqués par les forces intermoléculaires. Tout ensemble ils créent le grand champ de force sur la surface de récepteurs qui attire la molécule de substance médicinale. La force du champ de récepteur détermine la différente vitesse de "bombardement" d'un récepteur la médecine pharmacologique et dans le cas où le récepteur a l'affinité à la médecine, la vitesse de son action réciproque avec la médecine augmentera. En présence des forces du fait de pousser la vitesse de formation d'un complexe diminuera. Cet effet peut être coopératif et est payant sur l'équation de Fick : Formala8.jpg

La solution de cette équation permet de raccorder la vitesse k constante apporté de l'équation de Smolukhovsky avec un facteur de f que l'on calcule sur l'équation suivante :

Car beaucoup de médecines vendront pour changer puisque les molécules grâce à la rotation de députés autour des communications valent peuvent avoir conformations différent. De ces conformations peut seulement un avoir le nombre maximum de communications avec une surface de récepteur donc pour l'évaluation d'une formation complexe de médecine pharmacologique avec un récepteur il est très important de savoir des effets conformational de molécules de médicaments.

Selon la théorie d'antagonisme de médecines si le récepteur est occupé, donc il ne peut pas attacher une molécule d'autre substance. Cette règle pas sans exception. Cependant si de certains sites dans une molécule de substance médicinale ou d'un récepteur ont l'affinité pour les composantes basses et moléculaires répandues de solution biologique (avec les ions inorganiques ou les molécules d'eau), donc les molécules de médecine pharmacologique et d'un récepteur ne seront pas capables de réagir réciproquement sur ces sites occupés. Si la médecine représente cations et le site d'anion est fourni sur un récepteur, donc en cas de l'occupation des ions de site d'anion de métal alcalin, par exemple Na +, l'accès à un récepteur sera sterically compliqué puisque la présence d'ions de Na + provoquera le fait de pousser électrostatique de médecine — un cation. Cette disposition classique de la théorie d'elekrolit, dans les théories particulières de formation de couples ioniques. Les petits ions monovalent avec un rayon environ 2 Et en cas de la concentration de 0,15 M ont le niveau d'association, 10 % égaux. Peut-être, cette disposition peut être aussi étendue aux molécules de médicaments avec une clause que d'assez grandes molécules du dernier baisseront le niveau d'association dans les vapeurs ioniques. Il n'est pas possible de faire l'interprète, cependant, cela décrète un récepteur.

On peut calculer la probabilité de conclusion de médecine pharmacologique dans le champ de force d'un récepteur selon la loi de Boltzmann. Si supposer que la molécule de médecine bouge sans ambiguïté à un récepteur, ou de cela, donc il bougera jusqu'à sa propre énergie cinétique est équilibrée avec une énergie potentielle de nouvelle localisation. La médecine pharmacologique a une occasion de transcender le champ de force d'un récepteur seulement si son énergie cinétique sera l'énergie plus potentielle du champ. On peut calculer la fréquence de mouvement des molécules sur une énergie cinétique de l'équation de Boltzmann.

Ayant fourni la valeur u = — 10 kilocalories de mol-1, nous avons la molécule sortant l'occasion de champ de force les 10-7 égaux par rapport à la probabilité de son retour pour forcer le champ.

Ces relations déterminent le pouvoir d'une médecine complexe — un récepteur et une vitesse de sa dissociation. La vitesse absolue de dissociation est égale à la vitesse de la diffusion libre augmentée par le coefficient de probabilité. La durée relative d'existence de molécules de médicaments dans le champ de force d'un récepteur spécifie la formation de complexes efficaces. Le calcul de temps de mise en œuvre de tout le konformatsioinykh de réorganisations dans une médecine complexe — un récepteur aboie le résultat de 4 — 10-9 pages. Le temps de formation de communications supplémentaires constitue 10-9 — 10-11 pages. Si une énergie libre en cas des conditions d'équilibre d'un complexe et de la conformation correcte nous acceptons pour — 10 kilocalories - mol - 1 et le diminuons en cas de la conformation dénaturée pour — 2 kcal/mol, donc l'espérance de vie d'un complexe rendra 10-8s (à condition que la vitesse d'association détermine une possibilité de la diffusion maximum). En fait la vitesse d'association est moins et l'espérance de vie d'un complexe plus long. L'exception est constituée par les cas quand le récepteur est profondément déguisé dans les crevasses d'une surface de récepteur ou quand la médecine pharmacologique est la molécule fortement asymétrique. Dans ce cas-là l'affinité entre les partenaires de réaction est cassée.

La tentative de comparer des résultats de calculs théoriques avec les données expérimentales a été faite (Burgen, 1966). Il a été succédé pour estimer qu'une moitié de temps de diffusion d'atropine d'un récepteur, égal aux grandeurs de rayon d'une sa molécule, constitue 3*10-10 pages. En même temps la constante de vitesse de dissociation égale 2,3-109s-1. La constante réelle peut être reçue par la multiplication de cette grandeur par une constante de probabilité de Boltzmann, c-à-d sera égale à 1,02-10-9. La valeur k2 sera égale 2,3 avec - 1. Cette valeur excède beaucoup plus le résultat expérimental. La faible vitesse d'association de connexions dans un complexe ou une conditionnalité de diminution dans l'efficacité de collision vu l'hydratation et l'occupation ionique de sites de récepteur et aussi les traits géométriques d'une diffusion de limitation de molécule peut être la cause d'une telle contradiction. Dans le premier cas l'énergie libre d'une formation complexe augmente comme il correspondra à la concentration efficace de substance dans la solution diluée, mais pas à la concentration réelle. L'énergie d'activation sera équivalente en même temps pour augmenter dans une énergie libre d'activation — 4,5 kilocalories - mol - 1. Le facteur de Boltzmann sera égal 7,2*10-3, la grandeur à, = 1,65*10-3 avec cela est très près des valeurs expérimentales. La comparaison de résultats d'observations mène à une conclusion que la diffusion limite tant l'association que la dissociation de complexes.

Les difficultés géométriques (les obstacles), jugeant par les résultats d'expériences, sont exprimées pauvrement. Certainement, les difficultés interfèrent de la diffusion de médicaments vers un récepteur et d'un récepteur. Le coefficient est payant comme suit :

K/2,5*109

Ayant augmenté les résultats reçus par la grandeur k2 nous recevrons de vraies valeurs k2 pour ce complexe.

Ainsi, le taux d'association de médicaments pharmacologiques avec les récepteurs est le pair à 2,5*109 l - mol - 1*s-1. En même temps l'énergie générale d'activation fait 3 — 4 kilocalories - mol - 1. Le taux d'association ne change pas de façon significative à l'augmentation d'attraction entre les molécules de médicaments pharmacologiques et de récepteurs et descend en présence du fait de pousser des forces entre eux. Le taux s'occupe de la dépression en présence de l'eau attachée à un récepteur ou aux ions en raison du fait de s'élever d'énergie d'activation demandée pour les réorganisations combinational et l'accès de médicament à un récepteur. La remise de médicaments vient d'un complexe en cas de l'acquisition de l'énergie cinétique l'énergie potentielle exceptionnelle de champ de force dans la grandeur par eux. Le taux de dissociation d'un complexe est le pair dans la grandeur de taux de fanaison de la diffusion libre augmentée par le facteur de Boltzmann. L'espérance de vie d'un médicament pharmacologique complexe — un récepteur est suffisante pour de différentes collisions défavorables d'un complexe avec d'autres obligations et réorganisations de conformation.

Les récepteurs de Substratny sont d'un intérêt particulier pour les médicaments pharmacologiques. Le développement de ces questions est aussi "clé" pour une compréhension d'un métabolisme de médecines.