Dosage de médecines

Les paramètres qui sont utilisés pour le choix de dosage de préparations médicinales

Pharmakodinamic et paramètres pharmacokinetic :

• Niveaux (maximums) maximaux dans un sang (Cmax).
• Temps d'accomplissement Avec max (Tmax).
• Durée d'observation sur la concentration de substance médicinale dans un sang.
• Durée d'effet (effets) pharmacologique.
• Demi-vie d'élimination de substance médicinale (T1/2).
• Disponibilité biologique (F).
• Accumulation.
• Induction mikrosomalnykh des enzymes.
• Caractéristiques de distribution.
• Linkng avec les protéines d'un plasma sanguin.
• Métabolisme (biotransformation).
• Egestion.
• Synergie.
• Action réciproque avec d'autres préparations médicinales.
• Tachyphylaxis.
• Tolérance.

Les paramètres de dosage de médecines se sont liés aux caractéristiques du patient :

• Âge.
• Sexe.
• Poids de corps.
• Course ou groupe ethnique.
• Résidences.
• Sévérité de maladie.
• Maladies associées.
• Les préparations médicinales assorties.
• D'autres critères d'inclusion (par exemple, fumeurs, non-fumeurs, etc.).
• Sont définis d'habitude dans le sérum de sang ou le plasma.

Bioavailability de la préparation médicinale acceptée est à l'intérieur une résultante de tous les processus qui ont suivi après sa réception avant l'apparition dans un flux sanguin systémique c-à-d c'est la disponibilité de substance médicinale dans un flux sanguin systémique après l'absorption des parties différentes d'un CONARD. Le terme "bioavailability" est quelquefois utilisé pour la description tant du degré (la quantité) que du taux avec lequel la médecine vient à un courant sanguin systémique.

La disponibilité biologique (F) est d'habitude exprimée comme le pour cent de la dose prescrite d'une préparation médicinale définie dans un organisme dans pas le regard changé en comparaison avec la norme correspondante :

F = Aucisp*dst/AUCST * % Disp*100

où Aucisp — la région sous une courbe "concentration de médicament dans un plasma sanguin — temps" la préparation médicinale évaluée ;

AUCST — la région sous une courbe "concentration de médicament dans un plasma sanguin — temps" une préparation médicinale standard ;

DST — une dose d'une préparation médicinale standard ;

Disp — une dose de la préparation médicinale évaluée.

Donné à bioavailability à l'introduction d'une forme de dosage à l'intérieur de cela est possible à être comparable aux résultats d'administration intraveineuse. Bioavailability à l'administration intraveineuse est pris pour 100 %. La grandeur atteinte à la dernière voie est considérée comme bioavailability absolu. Quand la comparaison pharmacocinetics de la substance étudiée avec la norme pour les formes de dosage destinées pour l'introduction à l'intérieur de cela est estimée comme bioavailability relatif.

Les facteurs différents peuvent influencer la disponibilité biologique (par exemple, une nutrition, une maladie, un âge, d'autres préparations médicinales) et ces facteurs doivent être considérés pendant les épreuves cliniques.

Les facteurs influençant bioavailability des médecines pour la consommation :

• les propriétés physiques et chimiques de médecine (par exemple, la solubilité dans le jus gastrique ou intestinal, la grandeur, tape, une forme en cristal d'une molécule) ;
• les facteurs pharmaceutiques (par exemple, tapez et la quantité d'excipients, pression urgente pour la préparation de comprimés, la grandeur de grains, la qualité d'une couverture de film) ;
• Contenus de CONARD (par exemple, existence de nourriture, d'autres médecines) ;
• caractéristiques d'un CONARD (par exemple, ð Í suc gastrique, temps de son épuisement, activité du métabolisme d'enzymes d'un mur d'intestins, une sécrétion d'un CONARD, une maladie) ;
• Flore de CONARD (par exemple, bactéries intestinales) ;
• consommation d'hormones dans un CONARD ;
• activité du système nerveux autonomic ;
• statut du métabolisme du patient (par exemple, mauvaise nourriture) ;
• états pathologiques (par exemple, les maladies influençant le processus d'absorption) ;
• effet du premier passage de médecines par un foie ;
• intensité d'un ruisseau bilieux ;
• d'autres facteurs.
• Quand le calcul bioavailability estime trois paramètres pharmacokinetic principaux :
• concentration maximum ;
• temps d'accomplissement de la concentration maximum ;
• la région sous une courbe de pharmacokinetic.

L'évaluation de Bioequivalence, c-à-d le fait de garantir bioavailability identique de médecine avec deux médicaments de cette forme de dosage et de taux identique d'accomplissement de la concentration maximum de médicament dans un sang est importante pour le contrôle de qualité des médicaments (génériques) reproduits contenant la même médecine dans une forme de dosage identique.

Dans le dessin on montre comment deux préparations médicinales contenant la même substance médicinale diffèrent l'un de l'autre. Donc le taux d'une absorption de médicament B plus lentement comme le temps d'accomplissement de Cmax dans un plasma sanguin est plus, qu'au médicament A. En dépit de cela, le niveau d'une absorption de deux préparations médicinales même comme les régions sous les courbes pharmacokinetic de médicaments A et B sont équivalents. L'avantage de médicament B consiste en ce que le niveau maximum d'une préparation médicinale dans un plasma sanguin est inférieur que le niveau provoquant l'effet toxique. Faites l'attention à - Complexe de cytamins pour le système visuel.

Le problème le plus important de contrôle de contenu de substance médicinale dans un sang — pour ne pas permettre l'excès de la concentration maximum et du développement d'action toxique. Il y a un ensemble d'autres raisons de surveiller du niveau d'une préparation médicinale dans un plasma sanguin et d'autre bioliquids. On donne certains ci-dessous.

Les bases pour la mesure de concentration de substance médicinale dans un plasma sanguin et/ou d'autre bioliquids :

• évaluation de bioavailability et pharmacocinetics de substance médicinale sous les conditions différentes ;
• contrôle de performance de demandes nécessaires par le patient ;
• définition d'existence et niveau de tolérance à une préparation médicinale ;
• la différentiation de cas des réactions secondaires s'est liée à une maladie du patient ou au médicament accepté ;
• développement du plan de dosage de médecines ;
• l'utilisation combinée de préparations médicinales ;
• l'octroi des données fondamentales pour l'utilisation de cours ultérieure de préparations médicinales ;
• évaluation de fautes au dosage de préparations médicinales ;
• l'évaluation de réactions différentes provoquée par les facteurs génétiques ;
• l'évaluation de gamme de concentration lors dont les effets thérapeutiques ("une fenêtre thérapeutique") sont observés ;
• d'autres raisons.

Les pronostics de la concentration maximum attendue de médecine dans le plasma sanguin basé sur l'utilisation des modèles pharmacokinetic appropriés avant les épreuves sont très utiles en cas d'un choix du mode de thérapeute pharm approprié de dispensation à une exception de niveaux toxiques. Il est nécessaire d'estimer que par le développement d'un tel modèle il est difficile d'envelopper tout les facteurs potentiellement significatifs puisque beaucoup d'entre eux ne cèdent pas à l'évaluation quantitative (par exemple, l'action réciproque entre les médecines, l'activité les enzymes microsomal d'un foie, etc.).

Le temps d'équilibre d'accomplissement (les niveaux fermes, constants, stationnaires) la concentration (Css) de médecines dans bioliquids est défini seulement par la période de leur semi-déduction. Par exemple, 50 % de concentration d'équilibre sont atteints pendant la première période pendant que 90 % de Css — pendant 3,3 demi-vie d'élimination. Si l'accomplissement de Css exige relativement beaucoup de temps (par exemple, plusieurs jours et plus), donc il est désirable de calculer la dose de charge de médecine. Si le temps d'accomplissement de Css petit et la médecine est vite apporté d'un organisme, donc la forme de dosage avec la libération contrôlée de substance médicinale est exigée.

Durée d'enregistrement de concentration de médecines dans bioliquid. Pour déterminer la fréquence de réception de médecine, il est nécessaire d'estimer sa concentration à bioliquids qui sont plus hauts que le minimum la concentration thérapeutique suffisamment.

Phases de métabolisme de médecines

Durée d'effets pharmacologiques. Pour quelques médecines il n'y a aucune corrélation directe entre leur concentration dans le plasma de sang et action pharmacologique. Il y a des cas quand l'effet de réception de médecine dure longtemps, en même temps le contenu de médecine dans le plasma de sang réussit à être déterminé dans une période courte.

La demi-vie d'élimination (la semi-existence) d'une préparation médicinale est le temps pendant lequel sa concentration dans bioliquid diminue deux fois. Une demi-vie d'élimination d'une préparation médicinale — l'indicateur important nécessaire pour le calcul du plan d'entretien de promotion d'utilisation de concentration d'équilibre d'une préparation médicinale à son rendez-vous de cours. Cependant on peut calculer des intervalles entre lesquels le dosage de règlement de médecines est aussi fait par un demi-cycle d'effet pharmacologique ou du fait de provenir la sécurité de réception d'une préparation médicinale. Par exemple, la demi-vie d'élimination de Diazepamum fait plus de 30 h, cependant le médicament est prescrit dans de petites doses par 2 — 3 fois par jour pour la diminution de sédation.

Quelques préparations médicinales s'accumulent dans un organisme après l'utilisation répétée. On appelle ce phénomène comme il a été dit en passant au-dessus, un cumulation. Il est nécessaire d'être surtout prudent en utilisant des médecines avec une plus grande demi-vie d'élimination.

Quand après l'accomplissement de concentration stationnaire d'une préparation médicinale dans un plasma sanguin le patient arrête de l'accepter, le contente pendant de certaines chutes de temps au niveau zéro. La dépendance de description de courbe de dépression de concentration de médicament dans un plasma sanguin à partir du temps est contraire à l'accumulation de courbe ; la dépression de concentration à 50 % de la grandeur Css arrivera pendant 1 demi-vie d'élimination, à 10 % de Css — dans les 3,3 périodes et le médicament disparaîtra pratiquement d'un plasma sanguin pendant 5 — 7 demi-vies d'élimination.

Lors de l'utilisation répétée de quelques préparations médicinales, dans Fenobarbitalum particulier, Phenytoinum, dans un foie s'alignent les enzymes microsomal augmente d'habitude. Comme ces enzymes transforment par métabolisme aussi d'autres médicaments, le taux d'élimination du dernier est élargi donc la dose d'une préparation médicinale sur un fond de l'induction peut être insuffisante. Surtout il est important de le considérer lors des épreuves cliniques de nouveaux médicaments anticonvulsant puisque la plupart de patients ont déjà accepté les médicaments incitant mikrosomalny les enzymes. Le propre métabolisme (autoinduktion) peut aussi accélérer le médicament qui incite des enzymes mikrosomalny qui mène à la dépression d'action de thérapeutes pharm. D'habitude l'induction d'enzymes se produit dans 3 — 10 jours après le début de réception d'une préparation médicinale.

Le taux et la voie d'une absorption, une distribution, la pénétration de préparations médicinales dans les tissus de corps différents peut affecter la sélectivité et la durée de leur action. Les mécanismes d'une absorption (l'absorption) de médecines et de pénétration par les membranes biologiques sont identiques et sont divisés en diffusion passive, la diffusion facilitée, une filtration, transport actif, pinocytic. Par la diffusion passive sur un gradient de concentration lipifilny les substances non polaires (les faibles acides, les faibles bases) arrivent. La diffusion facilitée de médecines trouve un gradient de concentration par hasard au moyen des transporteurs comme que les écureuils (le glucose) l'acte. La filtration est caractéristique de la pénétration de substances hydrophylic par les pores d'eau dans une membrane (l'urée). Le transport actif est réalisé au moyen des systèmes de transport, contre un gradient de concentration (glycosides cardiaque). Le pinocytic représente un environnement une surface externe d'une membrane de grandes molécules ou des unités de molécules, la formation d'un vacuole qui se sépare d'une membrane plonge dans une cellule où les contenus d'ampoule (liposoluble les vitamines) sont libérés.

Après être entrés dans un courant sanguin systémique des médicaments sont distribués dans les organes et les tissus également ou irrégulièrement. Donc hydrophylic les médecines sont distribués inégalement, sans entrer dans les cellules et être distribué généralement dans un plasma sanguin et un liquide interstitiel. La nature de distribution dépend comme de la capacité à être dissoute dans l'eau et lipids et de la durabilité de liaison avec les protéines, l'intensité d'irrigation sanguine d'organes et de tissus. Lors de la distribution dans un organisme quelques médecines sont tardes partiellement et s'accumulent dans les organes différents et les tissus par suite de la liaison réversible de médecines avec les protéines, lipids, nucleotides. On appelle ce processus la déposition. Par exemple, les barbituriques quittent vite un courant sanguin systémique et un laisser-passer dans le tissu graisseux dont ils sont lentement libérés. Les barbituriques différents ont la différente affinité au tissu graisseux et, donc, les caractéristiques de distribution qui déterminent la grandeur d'une dose et d'une fréquence ñå les rendez-vous.

Beaucoup de préparations médicinales communiquent réversiblement avec de telles protéines d'un plasma sanguin comme une albumine. Avec l'effet pharmacologique l'entretien de fraction "libre" d'une préparation médicinale est en corrélation principalement. Tout changement dans la reliure (surtout pour les médicaments qui sont attachés aux protéines pour 90 % et plus) peut affecter leur effet thérapeutique et/ou toxique. Hypoalbuminemia ou rendez-vous dans la combinaison avec d'autres préparations médicinales définissant la compétition pour l'endroit de liaison avec les protéines d'un plasma sanguin peuvent élargir des niveaux de fractions "libres" qui, indubitablement, affecteront l'efficacité d'action.

Les préparations médicinales dans un organisme sont affectées, en règle générale, en menant à leur neutralisation et élimination. Quelques obligations librement solubles dans l'eau eliminiruts par les reins dans pas le regard changé, d'autres entrent dans les réactions enzymatic changeant leur structure chimique. Le métabolisme ou un biotransformation est le concept général reflétant des changements chimiques de substances médicinales dans un organisme. À un bol de toute la dépression de métabolisme de solubilité de médicament dans les graisses (la dépression de lipofilnost) et le fait de monter de solubilité dans l'eau (le fait de monter de nature hydrophylic) et avec un autre — le changement d'activité pharmacologique est le résultat, d'une part. Le biotransformation de médecines lipophilic se produit sous l'influence des enzymes d'un foie localisé dans une membrane d'un réticulum endoplasmatic de hepatocytes. On appelle ces enzymes mikrosomal (oxidases des fonctions mélangées, ou monooxygenases, la composante principale de système est R-450-reduktaza cytochrome et cytochrome R-450-gemoprotein qui attache des molécules de médecine et d'oxygène dans le centre actif). La réaction poursuit la participation de NADFN (par exemple, par Fenobarbitalum hydroxylation, deaminations — Diazepamum, N-oxydations — Morphinum, S-oxydations fenotiazin les tours). Dans un plasma sanguin, un foie, un intestin, des poumons, une peau, mucosas et d'autres tissus sont là des enzymes nemikrosomal localisées dans cytoashes et mitochondrions (par exemple, novocamid, l'acide acétylsalicylique sont exposés à l'hydrolyse dans un plasma sanguin).

Les épreuves de conjugaison dans lesquelles les médecines entrent d'habitude procèdent après la fin de mikrosomal et pas microsomal l'oxydation (par exemple, Sulfadimethoxinum forme le PP Amidums avec l'acide glucuronic et Sulfadimezinum avec l'acétique). Au cours d'une conjugaison les composés de hydrophylic hauts et polaires qui excrètent vite avec l'urine, la majorité de métabolites sont aussi formés est exposé à la conjugaison.

Seulement une petite quantité de médicaments est enlevée par les reins dans pas le regard changé. À un bol de tout cela les "petites molécules" capables pour être dans l'état ionisé aux valeurs physiologiques ð Í. Les molécules organiques actives pharmacologiques sont principalement lipophilic et restent non ionisées aux valeurs physiologiques ð Í. De tels médicaments sont attachés d'habitude aux protéines de plasma, sont mal filtrés dans glomulus rénal et reabsorbirutsya en même temps facilement dans canaliculus rénal. On renvoie le métabolisme lors du fait de monter de solubilité d'une molécule d'une préparation médicinale qui promeut son enlèvement d'un organisme avec l'urine. En d'autres termes, lipophilic les préparations médicinales rendent hydrophylic et, donc, dans les obligations plus facilement enlevées. egestion rénal de médecines arrive à la participation d'une filtration glomerular par les intervalles intercellulaires dans un endothelium de capillaires de glomulus rénal, en arrivant à un lumen d'un canaliculus ; sécrétion active dans un lumen d'un canaliculus et d'une réabsorption par la diffusion passive sur un gradient de concentration par les membranes de canaliculus rénal.

Quelques médecines qui sont mal absorbées, ont enlevé avec les excréments (Nistatinum) d'autres sont émis avec la bile dans un lumen d'un intestin et enlevés avec l'excrément (Rifampicinum). D'autres médicaments après l'allocation avec la bile dans un intestin sont à plusieurs reprises absorbés (enterogepatichesc la circulation, par exemple, Morphinum). Les anesthésiques d'Aeriform sont enlevés par les poumons, les médicaments d'impasse d'halogènes et de sialadens (Iodidums), les glandes lacrymales (Rifampicinum), les glandes mammaires (cytostatics).

Dosage de pro-médicaments

Le changement d'activité pharmacologique de préparations médicinales peut provenir d'un métabolisme dans les directions suivantes :

• l'agent actif pharmacologique va au lit pharmacologique inactif qui est caractéristique de la majorité de médicaments ;
• l'agent actif pharmacologique à la première étape se transforme en un autre pharmacologique actif :
• Pro-médicaments. Les médicaments initialement inactifs rendant un organisme dans les agents actifs pharmacologiques appartiennent aux pro-médicaments.

Un des buts de création de pro-médicaments est l'amélioration de propriétés pharmacokinetic qui accélère et élargit leur absorption. Donc Ampicillinum esters pivampitsin, talampitsin et bikampitsin qui à la différence d'Ampicillinum sont presque complètement absorbés à la consommation (98 — 99 %) ont été développés. Dans un foie ces médicaments sont exposés à l'hydrolyse sous l'influence d'enzymes de carboxyesterases à Ampicillinum qui a l'activité antibactérienne. Encore un exemple est des inhibiteurs APF contenant carboxyl le groupe. Donc enalapril est absorbé à la consommation pour 60 % et à hydrolyzed dans un foie sous l'influence de carboxyesterases à enalaprilat actif. Il est nécessaire de remarquer qu'enalaprilat à l'introduction est à l'intérieur absorbé seulement pour 10 %. Le but de création de pro-médicaments monte aussi de la sécurité d'une pharmacotherapy. Par exemple, sulindak à la consommation n'irrite pas muqueux un estomac comme n'y bloque pas la synthèse de Prostaglandinums cytoprotective. Seulement dans un foie sulindak est hydrolyzed avec la formation de sulfure actif de sulindak. Encore un but de création de pro-médicaments montant de sélectivité d'action de préparations médicinales qui augmente aussi leur efficacité et sécurité. Dofaminum est utilisé pour s'intensifier d'un flux sanguin rénal (lors d'un échec rénal aigu), cependant il influence un myocardium et des vaisseaux. En même temps l'ABP lève, il y a tachycardia et arrhythmias. L'acquisition à Dofaminum du reste d'acide glutaminic a mené à la création de médicament d'un glutamil-dof. Glutamil-dofa est hydrolyzed à Dofaminum seulement dans les reins sous l'influence de glutamiltranspeptidasa et decarboxylase de L-aromagicheskikh d'acides aminés et, donc, n'a pas pratiquement l'impact sur hemodynamics central.

Les pro-médicaments peuvent avoir des métabolites tant actifs qu'inactifs.

Aux patients leur acceptant la tolérance de médecines, c-à-d la diminution dans la réaction à la réception de médecine se développe quelquefois qui peut demander l'augmentation d'une dose pour la manifestation d'effet équivalent. Les effets d'action réciproque entre les médecines peuvent mener à synergysm des effets désirés, la diminution dans les effets thérapeutiques, les réactions secondaires toxiques, les effets inhabituels ou difficiles qui sont difficiles pour la classification.

L'action réciproque de médicaments est décrite par plusieurs mécanismes : l'incompatibilité médicinale en cas de l'utilisation de médecines, l'induction les enzymes mikrosomal provoquées par une médecine qui influence le métabolisme d'un autre et les effets du rein d'une médecine qui change l'élimination d'un autre.

La comptabilité d'action réciproque de médicaments est nécessaire à leur application combinée.