Mildronate et trimetazidine : similarité et différence dans leur action

Que faire s'il en est tels la partie du corps manque de l'oxygène, mais une amélioration significative de la circulation sanguine est physiquement impossible (les vaisseaux sanguins sont bouchés et sclerotized, la fonction du cœur est cassée - la crise cardiaque, la maladie coronarienne, etc.) ?

C'était cette édition qui était et reste pertinente pour chacun qui devait faire face jamais à l'hypoxie et à ischemia dans toute forme de sa manifestation. Traditionnellement, pour le traitement de maladie coronarienne antianginal les agents sont utilisés, que réduire le travail du cœur, ou augmentent le flux sanguin coronaire. Ceux-ci incluent des nitrates, un béta-adrenoblockers, les antagonistes de calcium ("dipins"), angiotensin l'enzyme passante ("prilah") blockers ou le récepteur angiotensin ("sartans"), vasopeptidase ("patrolate") les inhibiteurs. Ces médicaments sont relativement efficaces dans le maintien hemodynamic des paramètres du cœur (la force et la fréquence cardiaque, le flux sanguin coronaire, la tension sur le cœur, etc.) Mais ils ne peuvent pas changer l'efficacité d'utiliser de l'oxygène par le muscle du cœur. C'est pourquoi les susdites médecines ne peuvent pas souvent fournir un traitement suffisamment efficace de maladies cardiovasculaires et inhiber de façon significative leur développement de plus. En plus, l'utilisation de ces agents limite dans une large mesure des contre-indications et l'accumulation d'effets secondaires superflus pendant le traitement.

Aujourd'hui, il semble logique qu'en plus de ce traitement, l'utilisation d'oxygène devrait être optimisée pour produire l'énergie dans le myocardium. Mais comment le faire ? Les scientifiques ont cherché pendant longtemps dans le monde entier des substances, soi-disant. cytoprotectors, qui pourrait prévenir l'effet nocif de famine d'oxygène sur la viabilité de cellules. L'utilisation d'antioxydants a semblé promettre, que, elle a été crue, pourrait capturer et neutraliser les radicaux malfaisants qui surviennent dans le corps dans les conditions de manque d'oxygène, mais surtout quand après prolongé ischemia la circulation sanguine est restitué (au stade de reperfusion).

Ce qui a été évalué, néanmoins, aucun des antioxydants n'a été assez efficace dans le traitement de maladies du système cardiovasculaire. Et seulement en 1961 la compagnie française Servier (Servier) a fait breveter trimetazidine comme le premier antioxydant du monde avec l'efficacité cliniquement significative.

Ironiquement, la raison pourquoi ce médicament était efficace dans le traitement de maladie coronarienne, le monde entier et même le fabricant lui-même a appris seulement 27 ans plus tard, quand la deuxième génération de trimetazidine, Mildronate, a été déjà développée, a évalué et a évalué dans la clinique dans Riga.

Bien que d'initialement différents médicaments aient été posés en principe pour les deux médicaments, l'attention de scientifiques a été de plus en plus attirée par la similarité frappante dans l'action des deux médicaments sur l'ischemic myocardium. Cela a suggéré que, peut-être, on n'a pas compris initialement correctement le mécanisme d'action cytoprotective de trimetazidine et ses effets positifs ne sont pas rattachés aux propriétés de l'antioxydant.

Le fait que l'utilisation de trimetazidine, par exemple, puisqu'un antioxydant pour le traitement d'infarctus myocardial (brièvement, dans la phase aiguë d'infarctus myocardial) n'a pas du sens, a été plus tard confirmée par l'étude d'EMIP-FR (192325 patients avec le projet européen pour le traitement d'infarctus myocardial : les radicaux libres) l'infarctus myocardial aigu, dont 9,871 patients ont reçu un preductal comme une injection de 48 heures. Cette étude, conduite en 1996, a montré que quand appliqué dans un tel régime - comme un antioxydant - trimetazidine est comparable dans l'efficacité avec le placebo.

En même temps, l'effet sur l'oxydation d'acides gras dans les cellules a été déjà clairement identifié et prouvé pour mildronate. Les expériences conduites dans IOS, la société japonaise Taiho, les universités américaines et l'inquiétude américaine Marion-Merell-Dow, aussi bien que la compagnie Servier ont confirmé l'hypothèse originale des auteurs Mildronate : la limitation de l'écoulement d'acides gras par les membranes mitochondrial protège la cellule de la mort dans les conditions de famine d'oxygène.

Les études intensives ont montré que trimetazidine inhibe aussi l'oxydation béta d'acides gras dans mitochondria. Cependant, mildronate et trimetazidine affectent de différentes parties de la chaîne de métabolisme acide gras, qui crée des avantages significatifs pour mildronate. Comme il a été expliqué, trimetazidine bloque la dernière réaction de l'oxydation de quatre stades d'acides gras (3 ketoacyl CoA thiolase). Cela, à tour de rôle, signifie que trimetazidine inhibe l'oxydation dans le mitochondria de tous les acides gras - les deux longue chaîne (le nombre d'atomes de carbone plus grands que 8) et chaîne courte (le nombre d'atomes de carbone moins de 8), cependant, n'interfèrent d'aucune façon de l'accumulation d'acides gras activés dans mitochondria.

Mildronate agit différemment. Le médicament limite le transport par les membranes de mitochondria à la longue chaîne les acides gras seulement, pendant que la chaîne courte les acides gras peut pénétrer librement dans le mitochondria et s'oxyder là.

Quelle est la signification de ces différences dans la protection des cellules des changements dans le métabolisme cellulaire provoqué par la famine d'oxygène et, par conséquent, dans le traitement des conditions pathologiques associées à ischemia ?

D'une part, trimetazidine, qui bloque l'oxydation de tous les acides gras, devrait être utilisé dans de plus petites doses que mildronate, l'élimination complète d'acides gras du métabolisme d'énergie, au moins théoriquement, crée une menace potentielle au fonctionnement du myocardium. En même temps, trimetazidine n'est pas capable de retarder l'écoulement d'acides gras dans le mitochondria et, donc, ne peut pas prévenir l'accumulation dans le mitochondria de leurs formes activées, acyl-CoA et acylcarnitine et l'effet nocif de ces métabolites sur le transport d'ATP et les membranes de cellule. D'autre part, une diminution dans le taux d'oxydation d'acides gras en cas d'un preductal a indubitablement un effet positif sur le métabolisme de l'ischemic myocardium, comme un système de production d'énergie alternatif est l'oxydation de glucose activé, qui utilise de l'oxygène pour la synthèse d'ATP beaucoup plus efficacement (de 12 %). Cette circonstance, aussi bien que le fait que le glucose n'est pas converti en lactate, détermine, principalement, l'effet cytoprotective du reductase sur les cellules ischemic.

Et comment arrive-t-il en cas de Mildronate ? Mildronate limite réversiblement le taux de biosynthèse de carnitine de son prédécesseur, bilioutiboretaine. Et comme c'est avec carnitine que le transport de longue chaîne on réalise d'acides gras par les membranes mitochondrial, il est clair que le mildronate, en menant à une diminution dans la concentration carnitine, réduit la consommation d'acides gras et de leur accumulation dans le mitochondria, mais n'inhibe d'aucune façon le métabolisme de chaîne courte les acides gras. Cela signifie que mildronate est pratiquement incapable d'exercer un effet toxique sur la respiration de mitochondria, comme il ne peut pas bloquer complètement l'oxydation de tous les acides gras.

Il a été suggéré que, en inhibant le transport d'acides gras et, par conséquent, leur oxydation, il soit possible d'adapter (la condition préalable) les cellules du muscle du cœur, le cerveau et d'autres au manque d'oxygène. Cette hypothèse a été confirmée par les expériences réalisées dans beaucoup de pays du monde sur les organes isolés, aussi bien qu'expériences visées à la réduction de la grandeur d'infarctus myocardial et de l'arrêt du cœur résultant. Comme a été montré, Mildronate protège tout à fait la zone ischemic du myocardium de la mort, tant dans les conditions de famine d'oxygène qu'après la restauration de circulation sanguine dans l'organe après un cours de 10 jours. Mildronate a un effet cytoprotective en cas de l'adrénaline et du dommage noradrenaline-incité au myocardium.

Comment est-il possible ? Beaucoup d'expérimentateurs ont haussé les épaules leurs épaules dans la confusion. Enfin, le flux sanguin coronaire sous l'influence de mildronate monte seulement légèrement ! Et le muscle du cœur utilise d'acides principalement gras pour produire l'énergie, mais c'est leur transport de mildronate qui le limite ! Et encore - il est connu que carnitine a sans aucun doute un effet positif sur le myocardium, mais en fait mildronate inhibe la biosynthèse de cette vitamine !

Cependant, il s'est trouvé que ces contradictions sont apparentes seulement. L'explication de l'action de mildronate a été trouvée dans une étude d'un phénomène largement connu, quand les gens exposés à l'habitué, non la trop forte tension, auront moins probablement la maladie du cœur que ceux qui ont survécu à la tension un jour, mais dans une grande dose. On a appelé ce phénomène l'effet de condition préalable et sa raison est simple : la tension dans de petites doses forme ces systèmes d'enzyme de la cellule qui utilisent du sucre pour produire l'énergie. C'est en raison du fait que l'oxydation de glucose, comparé avec le brûlage d'acides gras, vous permet de sauver environ 12 % d'oxygène ! Et donc le muscle cardiaque répond à l'irritation adrénergique (la tension !) Pas par l'augmentation du taux d'oxydation d'acides gras, comme cru jusqu'à présent, mais reçoit toute l'énergie supplémentaire de l'oxydation de sucres, qui exige moins d'oxygène. Ceux qui ont ces systèmes d'enzyme plus formés, souffrent, respectivement et les plus hautes charges. C'est typique pour les athlètes et d'autres gens (adaptés) formés.

Il s'est trouvé que c'est ici que le secret de l'efficacité de mildronate est : le médicament provoque l'effet de préconditionnement dans les cellules, la motivation de l'expression (la biosynthèse) d'enzymes nécessaires pour l'oxydation de sucres et d'augmentation de leur activité. En d'autres termes, Mildronate agit comme un co-stimulant pharmacologique qui aide des cellules à maximiser la consommation d'oxygène pour obtenir l'énergie et se préparer à ischemia.

Mais sur cet écoulement de surprises n'est pas épuisé ! Il s'est trouvé qu'il n'est pas assez de produire l'énergie (cela se produit dans le mitochondria). Il a besoin d'être livré toujours à l'endroit de consommation - aux pompes d'ion de l'organelles dans le cytosol pour qu'ils puissent fonctionner et maintenir les fonctions essentielles de la cellule. Mais ce sont les acides gras activés accumulants dans les mitochondria qui bloquent ce transport d'ATP et agissent simultanément comme les substances de surface et actives qui blessent mécaniquement les membranes de cellule et provoquent leur destruction. Mildronate, en réduisant la pénétration d'acides gras dans le mitochondria, restitue le transport d'ATP et aide des cellules à survivre.

Et et les propriétés antioxydantes, dont l'effet positif, au moins au stade postischemic de reperfusion, a été prouvé expérimentalement dans beaucoup d'études ?

C'est vrai, il y a des observations complètement contradictoires démontrant de façon convaincante que l'opportunité d'utiliser d'antioxydants pour prévenir le dommage reperfusion-incité est controversée au moins. Cependant, le preductal a les propriétés d'un antioxydant et Mildronate ?

Il a été révélé que mildronate lui-même, qui ne possède pas les propriétés d'un antioxydant, augmente la concentration de gamma-butyrobetaine (GBB) dans le corps, depuis sous l'influence de mildronate c'est plus lent qu'ordinaire s'oxyde à carnitine. À tour de rôle, GBB est capable d'inciter la formation de non, qui agit comme un des agents naturels les plus efficaces qui attachent des radicaux libres dans le corps. C'est l'augmentation de la concentration de GBB sous l'influence de mildronate qui explique les effets très inattendus de mildronate : une réduction de la résistance périphérique de vaisseaux sanguins, une diminution dans la congestion nasale provoquée par norepinephrine ou angiotensin, inhibition d'agrégation de plaquette et une augmentation de l'élasticité de membranes erythrocyte. Inattendu parce qu'il est bien connu que le preductal n'a aucun effet sur hemodynamics. Mildronate, en augmentant la concentration de gamma-butyrobetaine, est capable de protéger des cellules des radicaux libres), mais le mécanisme de son action s'en distingue complètement pour trimetazidine, parce que l'on le réalise par l'induction d'AUCUNE biosynthèse.

Ainsi, Mildronate promeut la biosynthèse d'une quantité physiologiquement régulée de non, qui permet au corps de déterminer le niveau nécessaire de protection contre les radicaux. Par conséquent, le mildronate a un effet sélectif sur la zone ischemic de tissus différents, en incluant le myocardium, pratiquement sans affecter les régions qui sont non affectées par ischemia (l'action contraire à l'effet de voler).

Peut-être ce mécanisme peut expliquer les observations expérimentales obtenues par la méthode microscopique électronique, à savoir, qui dans le myocardium en cas de l'entraînement augmenté charge sous l'influence de mildronate, le nombre de capillaires fonctionnant (vascularization) augmente 2-3 fois, le nombre et la grandeur de mitochondria (hyperplasia et l'hypertrophée) et de façon significative (de 180 %) le nombre de crises dans eux les augmentations. Le nombre de ribosomes et de polysomes augmente aussi, qui indique la capacité de Mildronate d'activer la synthèse de protéines (les enzymes), aussi bien qu'augmenter la capacité respiratoire du myocardium. Les études ultérieures ont montré que mildronate incite la biosynthèse et l'activité de Ca ? + - ATPase, hexokinase et pyruvate dehydrogenase du réticulum sarcoplasmic.

La capacité de contrôler le taux d'oxydation d'acides gras dans l'ischemic myocardium, évidemment, a un effet positif sur l'action antianginal tant de mildronate que de trimetazidine. Il a été expérimentalement prouvé que ces deux médicaments sont bien combinés avec d'autres agents antianginal, pendant que la dose d'autres médicaments peut être réduite dans ce cas-là. Comme la pratique clinique montre, la thérapie cytoprotective du métabolisme en cas, par exemple, trimetazidine antianginal l'effet est équivalente à l'action de propranolol ou de nifedipine, en plus, le médicament peut être combiné avec diltiazem. Tant mildronate que trimetazidine en cas de l'angine ferme réduisent la fréquence d'attaques d'angine, augmentent la tolérance de patients à l'effort physique et réduisent la consommation quotidienne moyenne de nitroglycérine.

Les deux médicaments, mais surtout Mildronate, sont bas dans la toxicité et ne provoquent pas des effets secondaires significatifs. Cependant, en raison de l'effet de blocage de trimetazidine sur l'oxydation de tous les acides gras, il devrait être utilisé dans de plus petites doses, plus souvent et plus densément (3 comprimés de 20 mgs par jour depuis au moins 6 mois) que mildronate, dont l'effet thérapeutique, en raison de la plus haute dose admissible 2-4 capsules de 250 mgs par jour), manifestes lui-même plus vite et le cours de traitement n'excède pas d'habitude six semaines. Évidemment, les cours curatifs des deux médicaments peuvent être répétés si nécessaire. Grâce aux effets physiologiques, régulants et de formation de Mildronate sur le corps, le médicament est approuvé pour l'utilisation par les gens en bonne santé et les athlètes pour améliorer la performance physique et mentale. Comme ce n'est pas un secret que les surcharges contribuent le plus souvent à l'occurrence d'épisodes ischemic dans myocardium en bonne santé et tissus de muscle, dont il est nécessaire de protéger le corps.

Signifie-t-il que Mildronate est une panacée ? En aucun cas ! Comme tout médicament qui affecte le métabolisme, le mildronate a besoin du temps pour influencer la viabilité de cellules dans les conditions de manque d'oxygène par les mécanismes décrits au-dessus. formez-les. Donc, à la suite de l'action de mildronate, il n'y a aucun effet rapide prononcé, le médicament agit doucement, sans changements soudains dans la pression ou d'autres paramètres d'activité cardiaque. Cependant, la signification de son effet durable sur le corps ne peut pas être surestimée. Mildronate optimise la consommation d'oxygène et augmente la production d'ATP pas seulement dans le myocardium, mais aussi dans le tissu de muscle et d'autres cellules. Cela signifie que la saturation de globules rouges avec l'oxygène sous l'influence d'augmentations de mildronate et l'oxygène entre dans le tissu ischemic plus qu'ordinaire.

Les expériences de scientifiques japonais ont montré que mildronate de façon significative (de 30 % ou plus) prolonge l'espérance de vie dans l'arrêt du cœur provoqué par l'infarctus myocardial sévère. Mildronate est tout à fait combiné avec les inhibiteurs SUPER (captopril, lisinopril, etc.) et améliore aussi l'effet de beaucoup d'autres agents cardiaques. Mais Mildronate surtout efficace sur le soi-disant. un modèle du cœur pulmonaire a fréquenté le manque d'oxygène général dans le corps et les désordres dans la petite circulation.

Ces propriétés nouvellement découvertes de mildronate sont une adjonction excellente aux effets largement connus associés à l'inhibition d'oxydation d'acides gras, qui sont bien étudiés à la suite de l'utilisation à long terme de trimetazidine.

Pourquoi Mildronate peut-il être considéré une deuxième génération de trimetazidine ?
En dépit du fait que trimetazidine (preductal) dans les pharmacies a apparu plus tard que mildronate, il a été établi 15 ans plus tôt. Trimetazidine et mildronate sont indubitablement des préparations d'un groupe pharmacologique dont cytoprotective semblable anti-ischemic l'action est basé sur le fait d'échanger d'approvisionnement énergétique de myocardium des acides gras à aerobic glycolysis et à restriction d'acidose - cela garantit aussi la similarité des effets cliniques de médicaments dans le traitement d'angine ferme. Cependant, mildronate se caractérise par la présence d'effets positifs supplémentaires, qui sont fournis par l'induction d'AUCUNE biosynthèse, aussi bien que l'optimisation dans les cellules d'activité et le nombre d'enzymes impliquées dans le transport d'ion et l'énergie. Ces propriétés ouvrent de plus larges possibilités pour l'utilisation de mildronate dans la prévention de cas graves de maladie du cœur (la condition préalable), dans le traitement d'arrêt du cœur et dans la limitation de l'hypertrophée du cœur (la modernisation) dans post-la période d'infarctus.

Si trimetazidine, comme un cytoprotective anti-ischemic l'agent, est recommandé pour l'utilisation par tous les patients avec la maladie coronarienne, mildronate avec de bons résultats est utilisé pour le traitement d'autres maladies associées à la pathologie circulatoire, par exemple, les désordres de circulation cérébrale et périphérique et de microcirculation. L'effet cytoprotective de mildronate ouvre de larges possibilités pour son utilisation dans la thérapie de combinaison de maladies pulmonaires, surtout asthme, pour le soulagement de syndrome de retrait d'alcool et dans le traitement de beaucoup d'autres conditions pathologiques, dont le mécanisme pathophysiological est associé à la restriction des réserves de tissus et d'organes avec l'oxygène.

À ce jour, il y a peu d'observations cliniques qui comparent directement l'efficacité de mildronate et de trimetazidine. Néanmoins, dans un des premiers essais cliniques dans lesquels une évaluation comparative de l'efficacité de 12 différents antihypoxants a été exécutée dans la thérapie intensive de 620 patients avec l'infarctus myocardial aigu, on a constaté que mildronate était plus efficace que trimetazidine.

Le nouveau round de la spirale de recherche de nouveaux médicaments anti-ischemic est fini !

Dans le traitement de maladie coronarienne, cytoprotective anti-ischemic les agents ne sont pas contre d'autres médicaments antianginal, on considère qu'ils sont des médecines qui fournissent une amélioration significative de la qualité de la vie de patients. Il reste seulement de souhaiter des succès à nos docteurs : une compréhension profonde du mécanisme de l'action de mildronate est la base pour l'application réussie de ce médicament prometteur pour le traitement de patients souffrant des désordres d'irrigation sanguine de tous tissus. L'utilisation de Mildronate dans la combinaison avec la thérapie standard est indubitablement la clé à l'accomplissement de l'effet maximum dans le traitement de maladie coronarienne, désordres circulatoires périphériques et cérébraux et d'autres conditions ischemic.