Mildronate - Endroit de P-FOX-inhibitors d'acides gras libres dans la thérapie de combinaison de complications cardiovasculaires aux Patients avec le diabète du type 2

Le nombre en augmentation de patients avec le diabète du type 2 (le DM) est incontestable dans de dernières décennies, malgré les efforts faits pour le développement de prévention et le développement de nouveaux médicaments pour traiter cette maladie de débilitation. Un assez grand nombre d'études en montrant la formation d'un risque élevé de complications et d'événements cardiovasculaires dans le diabète. Changements dans le système cardiovasculaire provoqué par le diabète, observé dans 90-100 % de patients. Un tel développement fréquent et agressif de pathologie cardiaque dans les patients avec le diabète est négocié pas seulement et pas tellement par l'hyperglycémie, qui se produit dans ces patients, puisqu'il tombe en cascade des désordres du métabolisme négociés qui se détériorent comme la condition des artères coronaires et du myocardium, promeuvent le développement de spécifiques petits et SD macro-angiopathy, résistance d'insuline au niveau du myocardium et de la neuropathie autonomic cardiaque diabétique. L'arrêt du cœur résultant dans le diabète est équivoque. Il y a les formes suivantes de maladie cardiaque : cardiomyopathy diabétique (DC), le facteur pathogène principal qui est considéré les anomalies du métabolisme dans le muscle du cœur (dans les patients avec le diabète du type 2, même les stades initiaux de dérangements de profil de glycemic peuvent affecter le métabolisme myocardial et prédisposer à l'occurrence de cardiomyopathy diabétique) et la maladie de cœur d'ischemic (IHD), dont la cause principale est atherosclerosis des vaisseaux coronaires. Malheureusement, le groupe prédominant de patients avec le diabète est là une combinaison de ces deux formes de maladie cardiaque. À notre opinion, c'est en raison d'un mécanisme simple de formation d'un centre de loisirs et d'une maladie d'artère coronaire dans les patients diabétiques. Quels facteurs puisque la forme agressive change au niveau des vaisseaux, le cœur, le système nerveux ? Évidemment, c'est en raison du fait que dans le diabète sont généraux tant là (l'âge, Meno qu'andropause, le tabagisme, l'hypertension, l'obésité, dyslipidemia, l'inactivité physique, l'alcoolisme) et les facteurs spécifiques - l'hyperglycémie, hyperinsulinemia la résistance d'insuline, en contribuant au développement de complications cardiovasculaires. Une grande étude clinique UKPDS (le Royaume-Uni l'Étude de Diabète Potentielle) a permis d'identifier les facteurs de risque les plus importants pour la maladie coronarienne et ses complications dans les patients avec le diabète du type 2. Ceux-ci incluent (de l'ordre de l'importance) l'augmentation de la densité basse lipoprotein le cholestérol (LDL), l'hypertension, le tabagisme, les faibles niveaux de haute densité lipoprotein le cholestérol (HDL-C), augmentent le niveau d'hémoglobine glycosylated. Évidemment, une contribution supplémentaire au développement de changements d'ischemic dans les patients diabétiques font le dysfonctionnement endothelial, oxidative la tension, a diminué le sang rheology et hemostasis. Comment ces facteurs influencent-ils le développement de complications cardiovasculaires dans le diabète ?

L'effet d'augmentation des niveaux de glucose de sang sur le risque de maladie coronarienne trouvé dans beaucoup d'études potentielles à long terme. Il a été remarqué que les individus avec de hauts niveaux de glucose de jeûne et de post-exercice avaient la de façon significative plus haute mortalité de la maladie cardiovasculaire. Les données épidémiologiques de conviction indiquent l'existence de corrélation significative entre le niveau d'hémoglobine glycosylated Alc (cette figure reflète le niveau de glucose de sang moyen au cours des 3 mois passés.) Et le risque de morbidité cardiovasculaire et de mortalité. En augmentant le niveau d'hémoglobine glycosylated de 1 % le risque de maladie cardiovasculaire augmente de 10 % [18]. Malheureusement, même le contrôle serré de glycemia - les facteurs de risque très spécifiques (beaucoup d'études de multicentre ont montré que le taux de mortalité de patients avec le diabète est en corrélation directement avec le niveau de postprandial glycemia - postprandial l'hyperglycémie plus de 8-9 mgs / dL augmentent le risque de mort cardiovasculaire plus que doublée) ne garant pas l'absence de dernières complications de diabète - micro - et macrovasculaire. De plus, en 2007 l'étude d'ACCORD a été arrêtée prématurément (L'action pour Contrôler le Risque Cardiovasculaire dans le Diabète), dans lequel il a été noté qu'un risque accru de mortalité cardiovasculaire dans le contrôle de glycemic intensif pour accomplir le niveau d'hémoglobine glycosylated est moins de 6.5 %.

Hyperinsulinemia incite la prolifération et la migration de cellules de muscle lisses, lipid la synthèse dans les cellules de muscle lisses, fibroblast la prolifération, l'activation de coagulation, a augmenté la densité basse lipid la concentration. L'insuline est une personne en bonne santé indirectement par le biais de la synthèse de non, antiatherogenic provoque vasodilation et inhibe la prolifération de cellules de muscle lisses. Quand ce processus est le diabète bloqué qui promeut atherogenesis. Là est aussi montré le rôle de hyperinsulinemia à la formation de cardiomyopathy diabétique.

La résistance d'insuline a combiné avec atherogenic lipid le profil, fibrinolysis le désordre, l'obésité abdominale. Dans une unité conventionnelle d'insuline la résistance ont à l'épaississement de l'artère de carotide 30 microns. Plaques d'Atherosclerotic dans le CD particulier. Aussi les plaques de cœur de lipid contiennent de grands nombres de T-lymphocytes, cellules de mousse et sont le fourreau fibreux très instable comme collagen et elastin, arrivant sur sa construction, ont les qualités qui sont dans les gens sans diabète. De telles plaques déforment vite, se désintègrent, "explosent", qui mène à la thrombose, la mort soudaine de patients. De plus, même faute des changements d'atherosclerotic dans la résistance d'insuline négocie le développement de "résistance d'insuline spécifique" cardiomyopathy dans les patients avec le diabète.

Les changements de métabolisme lipid, les patients de diabète ont la persistance même après la correction de niveau de glucose de sang, si caractéristique qui est devenu connu comme "dyslipidemia diabétique." Selon la troisième santé nationale et la Nutrition aux Etats-Unis, 69 % de patients avec le diabète ont le métabolisme lipid. Pour le diabète le type 2 est caractérisé par tous les deux quantitatifs (les niveaux augmentés de triglycerides (TG), diminué HDL-C) et les changements qualitatifs lipidogram (les petites particules LDL denses caractéristiques avec haut atherogenic, qui est beaucoup plus facile qu'avec le lipoproteins plus grand subissent des processus d'oxydation. lipoproteins oxydés jouent un rôle pathogène important dans le dommage direct aux cellules endothelial, la conversion de faire circuler monocytes dans les cellules de mousse, stimulent la formation du facteur vasoconstrictor - endothelin-1, inhibent la formation locale d'oxyde nitrique endothelium-tiré, un facteur de détente vasculaire naturel puissant.

Un rôle particulier dans le développement d'événements cardiovasculaires dans les patients avec le diabète joue son hypertriglyceridemia inhérent, un rôle négatif qui a été démontré dans le respect de la formation de maladie du cœur ischemic, en cas du dysfonctionnement diastolic du cœur, la défaite des fibres de nerf dans les patients avec le développement de diabète de neuropathie autonomic cardiaque.

La sévérité de dyslipidemia diabétique, particulièrement hypertriglyceridemia dans les patients avec le diabète du type 2 a été de façon significative associée au niveau disponible pour eux hyperinsulinemia et résistance d'insuline [24]. D'autre part, hyperinsulinemia et la résistance d'insuline, sans tenir compte des désordres de métabolisme lipid sont des facteurs de risque indépendants pour la maladie coronarienne.

Un haut niveau de triglycerides est associé à une augmentation des acides gras libres (FFA) dans le plasma et de myocardium dans les patients avec le diabète et une violation de leur métabolisme.

Le rôle négatif d'acides gras dans la formation de maladie du cœur dans les patients diabétiques est à multiples facettes. Le manque d'insuline et résistance d'insuline, la caractéristique du type 2 de diabète, affecte la fonction du cœur en réduisant le transport d'oxydation d'hydrate de carbone et de glucose, en augmentant l'utilisation d'acides gras libres. L'oppression biogenetic l'insuline d'action promeut le contenu d'acides gras libres dans le plasma sanguin et leur entrée dans cardiomyocytes. L'excès le niveau de FFA cardiomyocytes mitochondrial les processus mène à la prédominance de b-oxydation d'accumulation FFA de pyruvate et de lactate dans le cytoplasme, en provoquant l'inhibition d'oxidative phosphorylation et de quantité de baisse de glucose d'ATP produit dans le processus de glycolysis [38, 39]. Aussi important est l'accumulation dans la b-oxydation d'intermédiaires myocardium de FFA : acyl-CoA acylcarnitine, radicaux libres, arachidonate et prostaglandin E2. En appelant l'oppression de la pompe de calcium de réticulum sarcoplasmic et en augmentant la formation de monophosphate d'adénosine cyclique, ils contribuent à une surcharge de cardiomyocytes Ca2 +. En conséquence, une réduction de l'activité contractile du muscle du cœur, le développement de dysfonctionnement diastolic, diabétique cardiomyopathy inhérent dans [40], il y a le risque d'arrhythmia [41]. Acylcarnitine et acyl-CoA pas bloquent seulement le Ca2 +-ATPase du réticulum sarcoplasmic et donc la pompe de calcium et Na + - K +-ATPase sarcolemma (le sodium et les pompes de potassium) et l'adénine ATP nucleotide translocase la pompe.

L'excès que la progression de FFA de résistance d'insuline négocie beaucoup de tissus - musclé, en incluant myocardial, hépatique, cellules adipeuses et endothelial, contribue à la progression de myocardial ischemic les changements, en incluant des changements associés à l'oxydation béta diminuée d'acides gras dans le myocardium.

L'accumulation intracardiaque de triglycerides, acides gras libres et leurs métabolites est caractérisée par la formation dans le sens large du mot "lipotoxicity cardiaque", qui manifeste l'hypertrophée de cardiomyocytes, myocardial fibrosis avec le contenu augmenté de matrice extracellular dans les interstices de mur ventricular, sclérose interstitielle, la venue le tissu adipeux dans l'interstitium et les désordres du microvasculature, la formation de zones de sclérose interstitielle avec cardiomyocytes disparate (CMC) avec un diamètre réduit et des changements dégénératifs. CMC séparé a trouvé des signes "d'hibernation", dedifferentiation et de dégénération apoptotic, apoptosis aussi les conducteurs de nerf exposés. Ainsi, une violation des processus du métabolisme qui se produisent dans le diabète mellitus le type 2, dans beaucoup de respects ressemble à ceux dans l'ischemic myocardium : les mécanismes chers de l'oxygène activés de production d'énergie sont réprimés glycolysis, l'accumulation marquée de triglycerides dans le cytosol de cellules, accumulent FFA d'échange de produits, qui mène à la réduction drastique de viabilité myocardial. La compréhension du rôle de l'énergie du métabolisme du cœur dans le pathogenesis de myocardial ischemia menant au développement d'une nouvelle direction du métabolisme dans le traitement de patients avec la maladie d'artère coronaire. On a montré que l'utilisation de conditions chronique de glucose par le myocardium peut être améliorée lors de la modulation de métabolisme FFA avec les médicaments qui inhibent leur oxydation.

Un rôle particulier dans le pathogenesis de complications cardiovasculaires de diabète joue la tension d'oxidative, avec le déséquilibre grandissant entre les radicaux libres et l'activité d'enzymes antioxydantes, réduites dans le diabète.

L'hyperglycémie chronique promeut la lésion myocardium en soi, d'une part, sur l'autre - négatif améliore l'impact d'autres facteurs de risque pour la maladie cardiovasculaire, surtout oxidative la tension [59, 60]. La forte augmentation dans le nombre de radicaux d'oxygène dans le mitochondria est une violation de facteurs de transcription, expression de gène, infarctus d'utilisation de métabolite. Simultanément les radicaux d'excès inhibant de l'oxyde nitrique, stimulent de la polyadénosine d'interdictions de réaction inflammatoire lipoprotein polymerase. Le dernier mène au dysfonctionnement endothelial. Dans les études de Sukmanova et d'Yakhontova l'est montré le niveau d'affaiblissement de propriétés diastolic du myocardium dépend directement de la formation de peroxydes et de dysfonctionnement endothelial. Glycosylation est présent constamment dans le diabète contribue à la production de superoxyde et de radicaux hydroxyl qui déclenchent l'oxydation de densité basse lipoprotein, qui augmente beaucoup leur potentiel atherogenic. Une des causes du cours le plus sévère et du pauvre pronostic d'événements cardiaques dans les patients avec le diabète est la présence de neuropathie autonomic cardiaque autonomic (DCA), la prédominance duquel, selon les études épidémiologiques différentes, jusqu'à 90 %. Une telle occurrence fréquente de cette condition pathologique négociée par le fait qui a basé sur même pathognomonic pour le diabète des désordres du métabolisme et des facteurs vasculaires est la base du système nerveux énuméré au-dessus : contrôle de glycemic insuffisant, haut triglycerides, étant obèse, en fumant et hypertension, la formation de tension d'oxidative, le développement de dyslipidemia, désordres de coagulation, endothelial dysfonctionnement. La neuropathie d'Autonomic est en grande partie en raison d'une diminution dans l'infarctus vasodilator réservent et augmentent le risque de développer arrhythmias très grave et mort cardiaque soudaine. On montre que le risque de mort dans les patients avec le diabète depuis 5 ans est cinq fois plus haut en présence d'APC.

Neutralisez "l'effet négatif potentiel" de ces facteurs cumulatifs pour la maladie du cœur dans les patients avec le diabète est extrêmement difficile. Les patients CHD tenus la thérapie fondamentale étaient destinés à optimiser le rapport entre les exigences du muscle du cœur d'oxygène, d'une part et sa livraison au myocardium - d'autre. Le mécanisme principal d'action de la majorité de médicaments modernes utilisés à cette fin (angiotensin inhibiteurs d'enzyme passants, nitrates, bêta-bloquants, canal de calcium blockers, Si-canaux d'inhibiteurs), un hemodynamic déchargement du myocardium en réduisant la fréquence cardiaque, aussi bien que pré et afterload. En conséquence, ces agents antianginal ont seulement un effet indirect sur les réserves d'oxygène myocardial. Ainsi, le traitement de maladie cardiaque dans les patients avec le diabète ne peut pas être limité à l'utilisation d'outils fondamentaux neurohormonal le blocus, hemodynamic le soutien, mais doit inclure nécessairement des médicaments la correction du métabolisme de métabolisme intracardiaque (myocardial cytoprotectors), qui peut être considéré dans ce cas-là pas seulement comme un moyen d'activités auxiliaires, comme comme des médicaments pathogenetically fondés, en tenant compte des susdits traits de la formation du métabolisme de cœur diabétique. Les bêta-bloquants, les inhibiteurs SUPER, le canal de calcium blockers, les Si-canaux d'inhibiteurs, les nitrates, en réduisant pré et afterload, la fréquence cardiaque, ont seulement un effet indirect sur les réserves d'oxygène de myocardium ils affectent tout à fait avec succès des paramètres hemodynamic, cependant, ne peut pas influencer sur l'efficacité d'oxygène myocardial. En plus, ils n'ont pas d'effet correctif positif sur le cours de processus du métabolisme dans le myocardium, si nécessaire pour les patients avec le diabète et quelquefois leur utilisation est limitée en raison des effets négatifs possibles sur l'hydrate de carbone et le métabolisme lipid dans les patients diabétiques.

Ces dernières années, notre compréhension du rôle des changements d'énergie qui se produisent dans le cardiomyocytes en raison d'ischemia et reperfusion, hyperinsulinemia et résistance d'insuline, augmentée de façon significative du point de vue de comprendre les effets possibles de non-fonctionner, mais myocardium (hibernant) réalisable. Cela a contribué à la création d'une nouvelle direction dans le traitement de maladie d'artère coronaire en utilisant une nouvelle classe de médicaments - myocardial cytoprotection, en agissant efficacement sur le métabolisme d'énergie de cardiomyocytes et qui améliorent l'efficacité d'utilisation d'oxygène de myocardial ischemia.

Comme la thérapie cytoprotective cardiaque dans les patients diabétiques, évidemment, les agents essentiellement montrés bloquant l'oxydation partielle d'acides gras libres - p-FOX-inhibitors (partiel gras et les inhibiteurs d'oxydation), qui incluent ranolazine, Mildronate et trimetazidine.

Ranolazine est l'inhibiteur réversible de NADH dehydrogenase dans mitochondria menant à l'efficacité du métabolisme améliorée. Dans les expériences sur myocytes isolé ventricular les chiens et les souris, c'est a montré antiarrhythmic et effet antianginal, la possibilité d'effets sur post-ischemic myocardial le dysfonctionnement dans les souris la grandeur de necrosis, pour améliorer les propriétés mécaniques du cœur de rat isolé dans la période post-ischemic, en incluant les associés à l'activation de tension d'oxidative. L'impact positif de Ranolazine sur le cours d'expérimentaux a quitté l'arrêt du cœur (HF) chronique ventricular dans les chiens : une augmentation de la force et la grandeur de production cardiaque, l'efficacité mécanique du muscle du cœur.

Dans la pratique clinique, démontrée l'efficacité de ce médicament essentiellement dans le traitement d'angine ferme, qui a été manifestée dans la tolérance d'exercice augmentante et diminue la fréquence d'attaques de stenocardial. Dans l'étude de MARISA (l'Évaluation de Monothérapie de Ranolazine dans l'Angine Ferme) comme un agent simple et dans l'étude CARISA (L'Évaluation de combinaison de Ranolazine dans l'Angine Ferme) et ERICA (L'efficacité de Ranolazine dans l'Angine Chronique) dans la combinaison avec Atenolol, Amlodipine, Diltiazem ou seulement avec amlodipine a démontré la possibilité de Ranolazine de réduire le besoin pour les nitrates, réduire la fréquence d'attaques de stenocardial. Jusqu'à présent, la recherche continue à évaluer l'impact de Ranolazine dans le syndrome coronaire aigu sans élévation de ST. ST. Noted dans l'expérience antiarrhythmic l'effet a été confirmé dans un certain nombre d'études cliniques qui ont démontré la possibilité de Ranolazine de réduire l'incidence de supraventricular et de Tachycardias ventricular, mais l'effet de Ranolazine est négocié, selon certains auteurs, un différent mécanisme d'action que l'effet sur l'oxydation béta à savoir l'inhibition de derniers écoulements de sodium.

Dans le diabète l'efficacité de Ranolazine n'est pas pratiquement été étudiée et observée dans seulement une étude dans les patients avec une combinaison de diabète et d'angine ferme. On montre qu'à une dose de Ranolazine 750 et 1000 mgs Stenocardial attaque est réduit l'incidence de saisies et de consommation de nitroglycérine et contribué une diminution significative dans l'hémoglobine glycated 0.48 ± 0.18 ± 0.70 % et 0.18 %, respectivement.

Les plus étudiés au moyen de ce groupe sont trimetazidine (l'inhibiteur direct d'oxydation béta d'acides gras libres) et Mildronat (l'inhibiteur de carnitine-opération palmitic l'entrée de fourniture de complexe dans le mitochondria d'acides gras). Trimetazidine inhibe l'oxydation béta mitochondrial de longue chaîne et de chaîne courte les acides gras, en bloquant la dernière réaction le processus de 4 pas d'oxydation d'acides gras (3-ketoacyl-CoA thiolase), qui est accompagné par une augmentation relative du rôle de glycolysis dans le myocardium avec une augmentation correspondante du processus de production d'énergie d'efficacité et d'une diminution simultanée dans la formation de radicaux libres sur le blocus de base l'oxydation béta acide grasse. La substitution consommée dans le métabolisme d'énergie de substrate initial mène à l'utilisation plus efficace d'oxygène et, par conséquent, un approvisionnement énergétique plus adéquat pour faire marcher le myocardium. Cependant, il devrait être noté que pas trimetazidine prévient l'accumulation d'acides gras activés dans le mitochondria, ainsi il y a une accumulation inévitable d'acides gras oxydés dans mitochondria. acyl-CoA acide gras activé et acylcarnitine accumulent dans mitochondria, bloc de transport d'ATP et agissent simultanément comme surfactants, les membranes de cellule traumatiques provoquant leur destruction et, peut-être, peuvent être un facteur de limitation dans le choix de trimetazidine dans les patients diabétiques.

L'efficacité de ce médicament dans le traitement d'angine ferme. L'utilisation de trimetazidine contre d'autre antianginal et médicaments anti-ischemic mène à une réduction de doses auparavant utilisées de ces médicaments et augmentez l'efficacité d'anti-anginal et de traitement anti-ischemic.

Les données sur l'effet antioxydant de trimetazidine se sont mélangées. Un fort effet antioxydant de trimetazidine est installé sur le modèle de l'aorte endothelial les cochons de cultures de cellule avec l'adjonction de glucose oxidase. En ajoutant le médicament dans une concentration thérapeutique a montré une diminution significative dans lysis de cellules endothelial, la microscopie électronique a confirmé les données. Dans IG Gordeev et autres l'utilisation de myocardial préalable trimetazidine revascularization a aidé à réduire l'activité de processus radicaux libres en activant des enzymes antioxydantes protectrices. D'autre part, l'étude EMIP-FR (le Projet d'Infarctus Myocardial européen - les Radicaux Libres) a montré que trimetazidine a utilisé comme un antioxydant, par exemple, pour le traitement d'infarctus myocardial dans une injection de 48 heures (brièvement, dans la phase aiguë), par l'efficacité comparable avec le placebo. J.M exécuté. Vedrinne. a randomisé l'étude double aveugle, il a été constaté que les patients ont traité avec trimetazidine (le bol alimentaire de 40 mgs avant la chirurgie, alors intraveineusement à 2.5 mgs / hr dans la solution cardioplegic) et le placebo, malondialdehyde la concentration 20 minutes après la réanimation cardiaque de façon significative Il n'a pas différé [128]. Dans une étude comparative, MOI Khlebodarova et VP Mihina ont démontré que l'utilisation combinée d'enalapril et de trimetazidine a été observée son effet sur lipid peroxidation, endothelial le dysfonctionnement dans les patients avec l'hypertension. Une révision récente a été consacrée à l'évaluation de l'impact de trimetazidine sur le cours d'arrêt du cœur. Il a été souligné cela tant en cas de l'arrêt du cœur ischemic qu'en cas de la nature non-ischemic trimetazidine la fonction améliorée des indicateurs de performance de ventricule gauche, sans provoquer des effets hemodynamic significatifs. Les études en évaluant l'efficacité de trimetazidine dans les patients avec le diabète sont consacrées essentiellement évaluent son action anti-ischemic. Les conclusions TRIMPOL-I ont mené aux conclusions sur la sécurité et la haute efficacité de trimetazidine dans le fait de traiter des patients d'angine avec le diabète. Il montre une possibilité de plus d'un effet positif sur le métabolisme de glucose. L'étude G. Fragasso. pour évaluer l'impact de trimetazidine dans les patients avec le diabète et ischemic cardiomyopathy était une augmentation de la fraction d'éjection, le glucose de jeûne réduit et endothelin-1 comme à court terme (de 30 jours) et dans l'à long terme (6 mois) l'utilisation du médicament. Les résultats semblables sur l'effet de trimetazidine sur les paramètres fonctionnels ventricular gauches de patients avec le DM se sont tachés dans I.S. Thrainsdottir et autres, G.M. Rasano et autres, Aussi bien que dans les patients avec le diabète dans le post-MI [134-136]. Dans les essais cliniques plus récents en évaluant l'efficacité de trimetazidine dans les patients avec le diabète a prouvé sa capacité de réduire le nombre de saisies de médicament stenocardial, réduire le besoin pour les nitrates, la tolérance d'exercice d'augmentation. Tous ces effets du médicament sont expliqués du point de vue de son influence sur les processus d'oxydation béta acide grasse.

Ainsi, en dépit des perspectives d'utiliser FFA p-FOX-inhibitors dans les patients avec le diabète, à ce jour, aucune donnée sur d'autres propriétés de Trimetazidine organo, qui sont aussi nécessaires pour cette catégorie de patients (la protection rénale, la capacité d'influencer le cours de retinopathy, neuropathie, etc.).

Meldonium est 3-propionate (2,2,2-trimethylhydrazinium) (Mildronate, "Grindeks") réduit l'intensité de l'oxydation béta d'acides gras libres en prévenant leur entrée dans le mitochondria : la limitation transporte à travers les membranes mitochondrial seulement la longue chaîne les acides gras, pendant que la chaîne courte peut entrer librement dans le mitochondria et oxydé là, ainsi il n'y a aucune accumulation d'acides gras incomplètement oxydés dans mitochondria. Cela signifie que pratiquement aucun Mildronate ne peut exercer des effets toxiques sur la respiration mitochondrial, comme pas toute l'oxydation de blocs d'acides gras. Cela se produit parce que la consommation de Mildronate inhibe la cellule carnitine, qui est fourni le transfert de longue chaîne les acides gras par la membrane. Puisqu'un du gamma-butyrobetaine le plus puissant hydroxylase les inhibiteurs réversibles, qui catalyse la conversion de gamma-butyrobetaine dans Meldonium carnitine réduit ainsi le transport carnitine-dépendant d'acides gras dans le mitochondria de tissu de muscle. La diminution de la quantité de L-carnitine dans les tissus n'est pas accompagnée par le développement de toxicité de foie et de cardiaques.

Comme tout p-FOX-inhibitors antiischemic Meldonium est caractérisé par une haute efficacité, comme démontré dans un certain nombre d'études ces dernières années, avec l'angine, myocardial l'infarctus, le pontage coronarien d'artère coronaire. L'effet positif de cela sur la tolérance d'exercice, la réduction de manifestations cliniques d'angine, la réduction de consommation de nitrates. De l'intérêt particulier sont les résultats de récemment accompli international, le multicentre, l'essai clinique randomisé, double aveugle, contrôlé du placebo MILSS II (L'évaluation de l'efficacité et la sécurité de Mildronate dans le traitement de maladie coronarienne chronique (l'angine ferme)), dans lequel il a été démontré que la thérapie standard dans la combinaison avec la tolérance d'augmentations de Mildronate de patients à l'activité physique, augmente le temps à l'occurrence d'attaque d'angine, augmente le temps avant l'augmentation de dépression de segment de ST., améliore la qualité de la vie de patients.

Le métabolisme normal allant au sentier anaerobic dans ischemia, aussi bien que l'accumulation de quantités excessives d'acides gras libres dans la réduction de flux sanguin coronaire et promeut un nombre pathobiochemical pathophysiological les changements menant aux changements dans l'activité bioelectric de cardiomyocytes et le développement d'arrhythmias cardiaque dangereux. La capacité de correction du susdit pathologic les changements a été démontrée dans une étude IG Gordeev et autres, qui confirme l'effet anti-arrhythmogenic auparavant noté et la capacité d'influencer Mildronate l'excitabilité du myocardium.

Dans l'expérience et la pratique clinique montre que Meldonium est capable d'avoir un effet positif sur le dysfonctionnement endothelial, qui peut être important tout à fait cliniquement pour les patients avec le diabète à cause de la stimulation de production d'oxyde nitrique par l'influence de Meldonium à l'accumulation de gamma-butyrobetaine qui mène à la normalisation de l'état fonctionnel endothelium et par conséquent à la normalisation de ton vasculaire. Et considérez un mécanisme pour augmenter le bioavailability d'oxyde nitrique à l'arrière-plan de Meldonium - la réduction de l'intensité de son inactivation radical libre. En plus des objets exposés de Meldonium et d'autres effets vasculaires : il réduit la résistance vasculaire périphérique, élimine vasospasm provoqué par l'adrénaline et angiotensin. Les susdites propriétés de la préparation (dans la conjonction avec l'amélioration de métabolisme d'énergie dans le myocardium) ont permis de l'utiliser avec succès dans le traitement de CHF avec la fonction de systolic améliorée, en incluant des patients diabétiques. Dans les patients avec l'arrêt du cœur et le diabète, plus loin la prise de Mildronate avec une dose quotidienne de 1000 mgs dans le traitement de maladie cardiovasculaire primaire, était une augmentation de la tolérance d'exercice, l'amélioration de qualité de la vie est principalement en raison d'une diminution de symptômes de CHF et de restrictions dans la vie quotidienne, bien que l'utilisation du médicament n'ait pas été accompagnée les changements dans les paramètres hemodynamic (la tension, la fréquence cardiaque). La même étude a noté une tendance vers le bas influencée de Mildronate à l'hémoglobine glycated dans le sang, son impact positif sur le profil de lipid, qui a été reflété dans une diminution significative dans triglycerides et densité très basse lipoproteins.

L'efficacité pharmacologique de Meldonium n'est pas limitée à son effet sur les processus d'oxydation béta de FFA. Mildronate a un effet antioxydant, Meldonium inhibe l'agrégation de plaquette, il peut être utilisé dans le traitement d'un grand nombre de maladies. Les données intéressantes ont obtenu pendant l'étude MI & CI, la possibilité d'utilisation de Mildronate avec la maladie d'artère périphérique. Il y avait une augmentation significative de l'indicateur absolu de la distance de fièvre intermittente claudication, l'augmentation de la distance initiale de fièvre intermittente claudication, sans tenir compte de l'âge. Ces effets se sont conservés 1 mois après la cessation du médicament. Les données obtenues pendant cette étude nous permettent de considérer Mildronate comme un médicament très prometteur dans les patients avec le diabète du type 2, dans lequel les membres inférieurs atherosclerosis se produit 3-4 fois plus fréquemment que dans la population générale.

Il a été suggéré qu'en inhibant le transport d'acides gras et par conséquent leur oxydation, en n'influençant AUCUN vasodilation et endothelium puisse être adaptée (en préconditionnant) pour le manque d'oxygène pas cellules de muscle seulement cardiaques et cerveau. Les données expérimentales sont permises d'être utilisées comme un médicament neuroprotective Mildronate. L'effet de Neuroprotective de Mildronate couvre la lésion cérébrale ischemic aiguë (l'infarctus cérébral) et l'encéphalopathie discirculatory et est essentiellement en raison de son effet antioxydant, qui est basé sur la stimulation des réactions d'enzyme naturelles et de la capacité de pénétrer la barrière du cerveau du sang. Meldonium réduit l'intensité de lipid peroxidation et augmente l'activité d'antioxydants endogènes dans les patients avec la maladie cerebrovascular chronique, en incluant des patients avec le diabète mellitus. L'étude a montré l'amélioration de la fonction cognitive dans les patients avec le diabète et optimisez les fonctions d'electrophysiological.

Un impact positif significatif de Mildronate pour la neuropathie (sensorielle et automobile) périphérique diabétique est prouvé que l'objet exposé amélioré par les propriétés electrophysiological de la fibre de nerf, en optimisant la balance d'oxygène de tissu. La même étude a démontré un effet bénéfique de Meldonium sur l'hydrate de carbone et le métabolisme lipid, en améliorant la qualité de la vie de patients avec la neuropathie périphérique diabétique.

Des propriétés pharmacologiques importantes de Meldonium aux patients avec le diabète sont marquées par MOI Statsenko et autres l'effet de cela sur le cours de neuropathie autonomic cardiaque diabétique. Il y a la possibilité de corriger sur la variabilité d'arrhythmias cardiaque avec une diminution dans l'influence sympathique sur le système cardiovasculaire dans le traitement de Mildronate. Étant donné que la présence de cliniquement manifeste DCA indique un risque élevé de syndrome coronaire aigu et d'arrhythmias fatal, en réduisant le déséquilibre d'influences sympathiques et parasympathiques sur le cœur est un facteur positif pour la prévention secondaire de complications fatales dans les patients avec le diabète. La même étude a confirmé que la capacité de Mildronate augmente myocardial global contractility et réduit la sévérité de ventricular gauche diastolic le dysfonctionnement (pathognomonic le signe de cardiomyopathy diabétique).

Comme mentionné plus tôt, un rôle important dans le dommage d'organe dans le diabète joue une violation de métabolisme d'énergie intracellulaire et une activation de processus radicaux libres menant au développement de dysfonctionnement endothelial, micro - et macro-angiopathy. Étant donné que cytoprotectors capable de positivement influencer le développement de ces mécanismes pathologiques clés de dommage d'organe prévu, l'utilisation dans le traitement de cytoprotectors microvasculaire semble urgente.

Conduit pour dater des études pour évaluer l'efficacité de Meldonium pour le traitement de complications microvasculaires de diabète ont montré qu'il devrait être inclus dans un traitement complet de retinopathy diabétique, un effet positif sur le cours de nephropathy diabétique. Le fait de tourner Mildronate dans le traitement complexe d'arrêt du cœur chronique dans les patients avec le diabète a été accompagné par une réduction statistiquement significative de la sévérité d'albuminuria, a augmenté l'autorisation creatinine, une influence positive sur l'état intraglomerular hemodynamics - une diminution dans le nombre de patients avec la réserve fonctionnelle rénale réduite. Tenu dans l'analyse de corrélation a révélé un rapport pour améliorer la fonction du rein en améliorant hemodynamics cardiaque.

Il est impossible de ne pas noter la possibilité d'exécuter l'effet clinique positif supplémentaire dans les patients avec le diabète par l'impact de Meldonium sur le métabolisme de glucose. L'expérience montre que Mildronate stimule la production d'insuline en réponse au taux d'utilisation de glucose et de glucose pendant l'épreuve de tolérance de glucose et la consommation 2-deoxyglucose stimulée de l'insuline cardiomyocytes. Dans le type 2 de diabète expérimental Mildronate réduit la concentration de L-carnitine dans le plasma d'animaux expérimentaux, jeûne et hyperglycémie postprandial, a inhibé le cumulation fructosamine et a négligé des désordres de sensibilité de douleur. Au niveau de la fonction contractile améliorée aortique pendant l'administration de phenylephrine. Les résultats expérimentaux annoncés ont été confirmés dans les essais cliniques, qui ont démontré un impact significatif aux niveaux d'hémoglobine de Mildronate glycated dans les patients avec le diabète du type 2 avec l'arrêt du cœur chronique.

n l'expérience et dans les études cliniques a noté un effet positif sur le métabolisme lipid meldonium. Il est noté que l'administration à long terme de Mildronate réduit la grandeur de plaques atherosclerotic dans l'aorte et le contenu de L-carnitine dans les tissus aortiques était l'effet de façon significative positif sur les paramètres de profil de lipid dans une expérience et quand utilisé dans le traitement combiné de patients diabétiques. Dans ces travaux a démontré encore une fois la capacité de l'influence de Meldonium sur la sévérité de lipid peroxidation et l'activité d'enzymes antioxydantes - le superoxyde dismutase et catalase.

Évidemment, cela a révélé que la capacité de Meldonium réduit de façon significative la sévérité de résistance d'insuline trouvent aussi la bonne utilisation dans la pratique clinique du traitement de complications cardiovasculaires de patients avec le diabète. Dans une étude en évaluant l'efficacité de Meldonium dans l'arrêt du cœur chronique d'étiologie ischemic de thérapie de combinaison dans les patients avec le syndrome du métabolisme ont montré que le médicament peut réduire des niveaux d'insuline de sang, qui est accompagné par une diminution significative dans l'index HOMA.

Ainsi, présenté une vue d'ensemble des données de littérature suggère que p-FOX-inhibitors occupera un endroit noble dans le traitement de complications vasculaires, cardiovasculaires dans les patients avec le diabète du type 2 pas seulement dans la connexion avec leur cardio être protecteur, mais aussi identifier des propriétés organo supplémentaires.