Mildronate : Renaissance des médicaments ou des positions fortifiées dans la pratique clinique ?

Récemment accompli, randomisé, international, le multicentre, l'étude double aveugle, contrôlée du placebo de Mildronate, qui a été conduit dans 37 centres d'étude en Lettonie, Lituanie, Russie et Ukraine. Une étude clinique a été consacrée à l'étude de l'influence de Mildronate sur la tolérance d'exercice dans les patients avec l'angine. Une étude réalisée dans la conformité stricte avec les normes de Good Clinical Practice (GCP). Jusqu'à présent, c'est cela - l'étude de multicentre internationale - n'avait pas assez de préparation Mildronate dans les disputes avec les adversaires.

Le scientifique letton célèbre, académicien Ivars Kalvins, en étant sur le point complet l'étude a noté : "Comme l'inventeur du médicament, j'étais toujours convaincu de l'efficacité thérapeutique de Mildronate qui confirmé par la pratique clinique et la recherche pendant plusieurs années. Les résultats ont conclu qu'un essai clinique international approuve encore une fois l'efficacité et la haute intégrité de Mildronate dans le traitement d'angine dans la combinaison avec la thérapie standard." Les résultats de cette étude sont publiés et nous savons déjà les données sur l'efficacité de Mildronate (Meldonium) aux patients avec l'angine de poitrine. Le but de cet article - pour fournir des données sur le mécanisme d'action et l'efficacité clinique de Mildronate dans les maladies différentes.

Problèmes de traitement d'angine de poitrine

Le problème d'augmenter l'efficacité du traitement de maladies chroniques du système cardiovasculaire et de maladie surtout coronarienne, est très important. Les méthodes traditionnelles pour le traitement d'angine ferme incluent l'aspirine (le niveau d'évidence IA) le béta-adrenoblockators (IB), les antagonistes de calcium (IB), les nitrates agissant longtemps (IB) et les médicaments baissant le cholestérol (statins, fibrates) (IA). Cependant, l'utilisation de tel universellement accepté dans cette pathologie de médicaments ne résout pas le problème d'angine. Dans une étude d'Enquête d'ATP, qui a examiné les résultats du traitement pharmacologique d'angine, on a montré que le rendez-vous d'un patient avec l'angine la thérapie de combinaison moderne ne mène pas à l'élimination complète d'attaques d'angine. En dépit de l'utilisation de chaque patient sur la moyenne 4.9 ± 1.6 préparation Cardiaque, a été enregistré sur 5 angine moyenne et réception de 5 comprimés de nitroglycérine par semaine.

Le problème est cela quand le plein effet d'un devoir supplémentaire hemodynamic les médicaments avec un mode semblable d'action n'améliore pas le résultat. Spécialement la recherche internationale de TIBET a montré que si un patient prend un médicament ou une combinaison de deux médicaments hemodynamic les actions, les résultats de traitement n'ont aucune différence significative.

"L'alphabet" le concept moderne de traitement médical de maladie du cœur ischemic conformément aux recommandations de la Société européenne de Cardiologie inclut les articles suivants :

Un (Aspirin et thérapie d'Antianginal) - aspirine et thérapie antianginal ;

B (Bêta-bloquants et Tension) - badrenoblokatorov et normalisation de tension ;

C (Usage de la cigarette et Cholestérol) - départ du tabagisme et baisse de la concentration de cholestérol (sans tenir compte de la ligne de base) ;

D (Régime et Diabète) - Régime et traitement de diabète (si présent) ;

E (Education et Exercice) - un programme éducatif et un exercice.

Après que cela, dans le présent "alphabet" des recommandations indiqué par la lettre "F" avec un point d'interrogation. Qui ou qu'est-ce qui peut avoir les connaissances requises pour la position «F» et si cet "alphabet" dans le besoin continuant ? Apparemment, oui. À partir d'aujourd'hui les résultats du traitement d'angine ne satisfait pas des praticiens ou des patients.

Peut-être la position du «F» peut appliquer le métabolisme de rejetons. Effectivement, ces dernières années dans la pratique de cardiologie a exprimé plus souvent l'opinion sur le besoin pour la correction de métabolisme. La stratégie moderne de traitement de maladie du cœur a l'intention d'améliorer le flux sanguin dans les vaisseaux coronaires, une diminution dans la consommation d'oxygène myocardial et l'utilisation plus rationnelle de réserves (la correction de métabolisme).

Les recommandations pour le traitement d'arrêt du cœur chronique (CHF), qui incluent le système de renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) de blocus et le système nerveux sympathique, ont augmenté des mécanismes compensateurs dans l'arrêt du cœur aigu, le traitement de maladies opportunistes, l'utilisation d'appareils et soutien mécanique, reconstruction chirurgicale du cœur, pharmacogenomics et complétaient d'habitude la correction de métabolisme.

ALIMENTATION ÉLECTRIQUE DE MYOCARDIUM

Avant que nous comprenons le rôle de maladie de cœur de Mildronate toh, il est nécessaire de considérer le problème d'alimentation électrique du myocardium. Le cœur est le corps "omnivore", parce qu'il utilise beaucoup de différents substrates pour la production d'énergie : acides gras, glucose, lactate, ketones, acides aminés.

Dans un organisme en bonne santé, quand aucun manque d'oxygène, myocardial l'énergie dans la forme d'ATP ne s'est formé des acides gras et du glucose. Au signal le système nerveux conformément aux besoins de la mobilisation d'acides gras se produit par carnitine activé leur transport à travers la membrane mitochondrial est ici fourni en quantité suffisante d'oxygène. L'acétyle mitochondrial coenzyme A est formé par conséquent betaokisleniya les acides gras, qui entre dans le cycle de Kreb où ATP est synthétisé. Une autre source d'éducation d'énergie est une voie d'aerobic ou une oxydation anaerobic de glucose.

Quand les cellules connaissant un manque d'oxygène, qui est dans les conditions d'hypoxie, myocardial le métabolisme varient. La chaîne courte et la longue chaîne les acides gras dans le mitochondria viennent, mais pour l'oxydation d'oxygène dans la cellule manquent. Par conséquent, oxydé dans cardiomyocytes accumulent la forme active oxydée d'acides gras dans la forme d'acylcarnitine et d'acykilcoenzime A. Ces métabolites capables de membranes de cellule nuisibles et de bloc la livraison de cellule ATP organelles. Par conséquent, la cellule peut mourir.

Produits incomplètement oxydés de longue chaîne acides gras - acylcarnitine et atsilkoenzim un - bloquant Ca2 + ATPase du réticulum sarcoplasmic (pompe de calcium), Na +, K + ATPase sarcolemma (sodium et pompe de potassium), adeninnukleotidtranslokazu (ATFnasos). L'accumulation d'acide gras dans les conditions oxydées de manque d'oxygène bloque l'oxydation de glucose en cas de myocardial ischemic reperfusion. La longue chaîne acylcarnitine peut provoquer la contracture ischemic myocardium. L'oxydation intensive d'acides gras dans le myocardium dans la période post-ischemic réduit la possibilité de fonction du cœur.

Dans la tension aiguë, en incluant la douleur, myocardial ischemia, il y a des changements significatifs dans le contenu de biomolecules dans le sang. Ainsi, dans le niveau de sang de 36-72 heures augmente norepinephrine et epinephrine, acides gras libres, depuis 3 heures ou plus - et les hormones de stéroïde de glucose. Augmente en même temps la consommation cellulaire et l'intensité de l'oxydation d'acides gras libres, qui implique une augmentation de la consommation d'oxygène. Capturez en même temps du glucose cardiomyocytes, un lactate et des diminutions de pyruvate. Tarif réduit de conversion de pyruvate dans l'acétyle coenzyme A et son oxydation ultérieure dans le cycle de Krebs. Tout cela mène à une diminution dans les macroergs de production.

Ischemia toutes les méthodes disponibles doit limiter la libération d'acides gras dans le sang et leur pénétration dans le mitochondria, en réduisant ainsi le taux d'oxydation d'acides gras libres. Mais il est nécessaire pour la survie de cardiomyocytes en même temps de garantir les réserves de hautes quantités de glucose dans les cellules pour activer son oxydation et garantir la participation de pyruvate dans le cycle de Krebs.

Dans les patients avec le diabète mellitus, il y a un autre problème de fournir l'énergie au myocardium. Les réserves adéquates de conditions d'oxygène cardiomyocytes reçoivent l'énergie des acides gras et 60-80 % 20-40 % - le glucose. Dans les patients avec le diabète est en raison de la violation d'approvisionnement énergétique myocardial de processus de consommation de glucose de tissu se produit principalement par l'oxydation d'acides gras libres. Ce mécanisme d'énergie atteint quelquefois 90 %.

Ainsi, du point de vue de myocardial ischemia à cause du manque d'oxygène, d'une part, les produits oxydés accumulés d'acides gras (et acylcarnitine atsilKoA) sont bloqués du transport ATP mitochondria se produit des membranes de cellule detergentsiya, des changements de composition ioniques, en évoluant myocardial ischemic la contracture. D'autre part, dans les conditions d'oxydation de glucose d'hypoxie se produit jusqu'à ce que seulement l'acidose lactique se développe, l'infarctus d'instabilité électrique, arrhythmias surviennent.

Dans de telles circonstances, il est important de compléter le traitement de cyto-protecteur CHD, qui sont les inhibiteurs d'oxydation acides gras (partiels) partiels et les activateurs d'oxydation de glucose et de transport.

Thérapie du métabolisme moderne

Toutes les préparations de thérapie du métabolisme dans la cardiologie peuvent être divisées en deux groupes : préparations de thérapie du métabolisme et préparations pour la correction de métabolisme. Sous l'administration de thérapie du métabolisme pour comprendre substrates du métabolisme (les vitamines, les enzymes, les acides aminés, le glucose, le potassium, l'insuline, ATP, etc.) exigé pour l'activité cellulaire.

La correction de métabolisme est une introduction dans le corps de produits chimiques qui ne sont pas substrates, mais la correction des processus du métabolisme individuels (statins, les inhibiteurs betaokisleniya l'acide gras partiel thiotriazoline et autres). Selon l'idéal de concepts moderne le médicament du métabolisme devrait prévenir la formation dans les cellules d'une grande quantité d'acides gras oxydés (pour prévenir le dommage aux membranes de cellule), améliorer la livraison de pyruvate dans les cellules ou sa formation de lactate (l'activation de glycolysis), pour être capable d'inactiver des espèces d'oxygène réactives (la prévention de tension d'oxidative). On peut appeler le médicament du métabolisme le plus idéal Mildronate célèbre (3 (2,2,2 trimetilgidrazine propionate) comme une mesure plus grande ou moindre il affecte toutes les trois composantes des processus du métabolisme susmentionnés.

Mildronate – mécanisme d'action

Mildronate appartient à un groupe de soi-disant cytoprotectors / antihypoxants la fourniture de la protection et du pouvoir de cellules différentes du corps dans les conditions d'ischemia et de charge utile augmentée. Le médicament est un gamma-butyrobetaine d'inhibiteur compétitif hydroxylase l'enzyme qui catalyse le gamma-butyrobetaine de processus de conversion carnitine. Mildronate carnitine n'est pas un médicament, il limite seulement le taux de biosynthèse de gamma-butyrobetaine carnitine de son prédécesseur. Carnitine, comme une sorte de convoyeur, facilite la pénétration d'acides gras dans la cellule, où le processus d'oxydation. Sous les conditions de réserves d'oxygène suffisantes d'acides gras dans le mitochondria les composés reçus, riches en l'énergie se sont formés dans la forme d'ATP. Sous l'influence du transport limité de Mildronate à travers les membranes mitochondrial seulement les acides gras de longue chaîne, alors que la chaîne courte peut entrer librement dans le mitochondria et oxydé là.

Le gamma-butyrobetaine a formé beaucoup de petits carnitine, ayant pour résultat la moins longue chaîne les acides gras dans le mitochondria sont fournis. Il n'a aucun effet sur le métabolisme de chaîne courte les acides gras. L'action Mildronate ne dépend pas de la concentration d'acides gras libres dans le sang. D'autres inhibiteurs d'oxydation acides gras partiels ne sont pas capables de prévenir l'accumulation de formes activées de mitochondria de longue chaîne les acides gras - atsilKoA et acylcarnitine et effets néfastes de ces métabolites sur l'ATP et transporter la membrane de cellule.

Les processus d'oxydation de glucose et d'acide grasse sont reliés et sont dans un rapport réciproque : si inhibé oxydation acide grasse, consommation de glucose d'augmentations. Dans les conditions de manque d'oxygène, qui est observé dans les patients avec la maladie d'artère coronaire, la cellule est avantageuse pour utiliser l'oxydation de glucose que l'acide gras, comme ce processus exige une plus petite quantité d'oxygène.

Ainsi Mildronate ralentissant partiellement le transport d'acides gras, réduit son oxydation, en réduisant ainsi le besoin pour l'oxygène dans les cellules. Le médicament prévient l'accumulation de métabolites intermédiaires toxiques (acylcarnitine et atsilKoA) et ils causent des pertes de cellule.

La réduction du taux d'oxydation acide grasse inclut le système de production d'énergie alternatif - l'oxydation de glucose, qui est l'utilisation de 12 % plus efficace d'oxygène pour la synthèse ATP. Et ce mécanisme définit aussi l'effet cytoprotective sur les cellules de Mildronate ischemic. Le résultat est la stabilité augmentée de cardiomyocytes au manque d'oxygène, l'utilisation plus rationnelle de ressources d'énergie, a modifié la voie de production d'énergie dans les conditions de famine d'oxygène, qui aide le cœur à survivre dans les conditions extrêmes.

Mildronate (Meldonium) stimule aerobic glycolysis, qui n'est pas accompagné par l'accumulation de lactate dans les tissus puisque pyruvate le système fournit plus loin l'oxydation rapide de glucose. Mildronate restitue le transport d'ATP à la cellule organelles. Ces résultats suggèrent Meldonium dans une certaine mesure les moyens de préconditionnement pharmacologiques capables d'optimiser l'oxydation de glucose.

Dans les conditions de processus d'hypoxie d'ischemic myocardial la blessure a composé sous l'influence d'une libération augmentée de catecholamines par la tension physique et émotionnelle, qui activent l'oxydation radicale libre d'acides gras à l'accumulation de produits intermédiaires qui sont dangereux au corps (atsilKoA, acylcarnitine). Ils endommagent aux membranes de cellule et inhibent la livraison d'ATP à mitochondria organelles les cellules. Cela a pour résultat la cellule apoptosis, même si ATP conserve est suffisant pour eux pour opérer pendant un certain temps. Qui détermine l'intensité de l'utilisation de longue chaîne les acides gras pour prévenir ce processus, vous devez améliorer ou leur circulation sanguine ou la synthèse de carnitine comme le facteur de limitation principal.

La différence principale de Mildronate d'autres médecines utilisées pour corriger le métabolisme, est la présence de Mildronate les effets thérapeutiques supplémentaires qui ouvrent de larges occasions pour son application.

Esters de Mildronate et de Gamma-butyrobetaine sont des analogues structurels d'acétylcholine. Mildronate stimule des récepteurs d'acétylcholine, en provoquant l'induction de synthèse d'oxyde nitrique (NO). À la suite de la synthèse augmentée d'oxyde nitrique (NO). AUCUNE molécule de guanylate cyclase le mécanisme ne réduit du calcium intracellulaire. Cela mène à la relaxation de cellules de muscle lisses vasculaires, améliorez la microcirculation, améliorez la fonction d'endothelial. Tous ces processus sont très importants dans la pathologie du système cardiovasculaire, surtout dans les premiers stades de la maladie.

L'acétylcholine est neurotransmitter important dans pas seulement le neuromuscular et autonomic neurotransmission et dans les connexions interneuronal du système nerveux central. Avec le déclin de sa concentration est associé pathogenesis de maladies dégénératives (La maladie d'Alzheimer et d'autres.). Le développement de beaucoup d'autres désordres cognitifs et automobiles (paresis, l'ataxie, hyperkinesis, etc.) Est aussi associé à un manque d'acétylcholine dans la transmission de synapse neuronale. En agissant comme un activateur sur les récepteurs d'acétylcholine, Mildronate est capable d'améliorer des propriétés de plastique neuro du cerveau, qui peut servir de la base pour beaucoup d'effets cliniques cérébraux. Meldonium améliore aussi le flux sanguin cérébral.

Mildronate est capable d'activer des gènes responsables de protéger le corps de la tension. L'activation d'antitension mêmes gènes, la capacité de produire une quantité supplémentaire d'efficacité d'augmentation de composés d'énergie, permet au corps de mieux s'occuper des charges augmentées. En raison d'un mécanisme semblable d'action de Mildronate est indispensable pour la tension mentale augmentée, le travail dans les situations extrêmes. Pour augmenter l'efficacité les athlètes de première qualité prennent Mildronate, étudiants dans la préparation pour les examens. En améliorant le flux sanguin cérébral Mildronate élimine des dérangements fonctionnels du système nerveux dans les patients avec l'alcoolisme chronique, réduit des symptômes de syndrome de retrait et d'intoxication.

Ainsi, le mécanisme d'action de Mildronate thérapeutique et protecteur est son impact sur la chaîne d'énergie du métabolisme qui fournit un plein fonctionnement de cellules sous les conditions de manque d'oxygène. Ces effets sont accomplis en réduisant le taux d'oxydation acide gras dans ischemia (l'économie d'énergie), l'activation de glycolysis pour la production d'énergie, l'entraînement pharmaceutique (une condition préalable, l'inclusion de mécanismes compensateurs - l'entraînement par la suppression de la synthèse de carnitine), l'induction de la biosynthèse d'oxyde nitrique, vasoactive les effets en réduisant des vaisseaux de résistance périphériques.

EFFICACITÉ CLINIQUE de Mildronate

L'efficacité clinique la plus étudiée de Mildronate à la maladie d'artère coronaire et à l'arrêt du cœur chronique. Mildronate améliore la tolérance d'exercice et la qualité de la vie de patients. Il est noté la dynamique positive d'indicateurs de structurellement fonctionnel de cœur.

L'application de greffe de rocade d'artère coronaire de préemployé de Mildronate et de percutaneous transluminal l'infarctus angioplasty contribue à la limitation du développement de post-employé myocardial le dysfonctionnement provoqué par le phénomène de reperfusion et de myocardium "assommé". En même temps contre la toile de fond d'améliorer le traitement total et myocardial local contractility avant la chirurgie suivie par l'amélioration significative après revascularization.

L'utilisation combinée dans le traitement de patients avec l'hypertension artérielle Mildronate enalapril et contribue à une normalisation plus rapide d'oxydation radicale libre, une correction de dysfonctionnement endothelial et un profil quotidien de tension, améliore l'état morphologique et fonctionnel du ventricule gauche [20]. Utilisation dans la combinaison avec Trimetazidine enalapril n'augmente pas l'efficacité de thérapie antihypertensive. Peut-être c'est parce que pas Trimetazidine a des propriétés antioxydantes. L'effet de thérapie de combinaison Mildronate et enalapril sur l'état du myocardium et de hemodynamics intracardiaque a été maintenu depuis 2 mois après la cessation cytoprotector.

Mildronate à une dose de 1000 mgs (10 millilitres de solution de 10 %) intraveineusement depuis 20 jours, a un effet statistiquement significatif sur la sévérité de désordres neurologiques dans les patients avec le coup d'ischemic dans le stade aigu de son développement. Dans ce cas-là, la base biochimique pour les actions thérapeutiques de Mildronate est son activité antioxydante. Mildronats réduit de façon significative le dommage d'oxidative lipoprotein les structures, restitue l'activité de système antioxydant endogène.

Dans la première période de récupération d'administration parenteral de coup d'ischemic de Mildronate contribue à l'activité totale et à l'attention. Dans les patients avec le tempo augmenté de devoirs de convertibilité, améliorez la mémoire. Les résultats de cette étude ouvrent la perspective d'application de Mildronate comme un neuroprotectant dans les désordres de circulation cérébrale.

Les études de neuropsychological conduites suggèrent que la thérapie de Mildronate a un impact positif bien déterminé sur les processus mentaux dans les patients avec l'encéphalopathie circulatoire. Les résultats excellents, bons et satisfaisants d'un tel traitement ont été observés dans 69.7 % de patients avec l'encéphalopathie circulatoire. Le plus grand effet a été observé dans les patients avec l'instabilité d'humeur, avec émotion la portée de violation, la mémoire et la capacité de se concentrer.

La majorité de patients avec l'encéphalopathie circulatoire pendant le traitement d'amélioration de Meldonium se produit tant par les symptômes neurologiques subjectifs que par objectifs, avec la dynamique la plus précise subissent cochle-vestibulaire, asthenic les maladies névrotiques et les syndromes cephalgic et les maladies. Confirmé par les données expérimentales sur l'effet antioxydant de Mildronate, que l'on réalise en augmentant le statut antioxydant endogène de l'organisme.

L'effet clinique de Mildronate apparaît à 4-5 jours de thérapie, c'est le plus prononcé au jour de 10mu et continue à grandir jusqu'à la 6ème semaine de traitement. Après que la cessation du médicament est la répercussion observée qui se conserve depuis plusieurs semaines. Mildronate améliore l'action d'inhibiteurs SUPER, nitroglycérine, antagonistes de calcium, bêta-bloquants et d'autres médicaments antihypertensive, potentiates l'action de glycosides cardiaque.

Étant donné le mécanisme d'action et les effets biologiques des indications de médicament pour l'utilisation de Mildronate sont la maladie du cœur ischemic (l'angine ferme et instable, myocardial l'infarctus, myocardial la période, l'arrêt du cœur chronique), a réduit la capacité de travail, la tension physique, en incluant les athlètes, cardialgia sur le fond de désordres climatériques, l'abstinence de syndrome et intoxication dans l'alcoolisme chronique, les désordres aigus de circulation sanguine dans la rétine, les désordres circulatoires aigus et chroniques du cerveau (les coups cérébraux et l'insuffisance cerebrovascular chronique), les désordres de circulation sanguine dans les extrémités inférieures.

Ainsi, si vous retournez au titre de cet article, il peut être soutenu que Mildronate n'a jamais perdu sa pertinence, son efficacité est confirmée par la pratique clinique réelle dans des millions de paquets des ventes du médicament pendant plusieurs années. La popularité à long terme de Mildronate parmi les patients et les docteurs démontre que le médicament est efficace dans beaucoup de maladies du système cardiovasculaire et pas seulement. Les résultats positifs d'une étude internationale conclue, à notre avis, ont renforcé seulement la position de Mildronate (meldonium) comme un médicament pour la correction de métabolisme et essentiellement comme un médicament montré dans l'hypoxie myocardial. Aujourd'hui nous sommes témoins de la Renaissance Mildronate et observons le renforcement de sa position sur le marché pharmaceutique et sur la pratique clinique.