Études modernes d'Amyotrophic sclérose latérale

Le neurologue Dr Doping dit des corpuscules à Bunin, l'impact de tension sur les neurones et la mutation de gène dans les maladies neurodegenerative.

La sclérose latérale d'Amyotrophic - une maladie neurologique sévère qui est caractérisée par la perte progressive de neurones responsables du mouvement et croyait des processus. Il l'a manifesté la faiblesse de muscle graduelle. La personne perd la capacité de déplacer ses bras, jambes, a diminué la respiration et le discours. Quelques mots de l'histoire de cette maladie. La première description de la structure de vagues automobiles et sensorielles qui viennent dans le système nerveux, a été faite au cours des années 30 du XVIII siècle, quand Magendie a décrit cette division. Jusqu'à présent, c'est un principe fondamental de l'anatomie du système nerveux.

n l'avenir, il a été décrit par un certain nombre de cas où la mort de cellules nerveuses a provoqué la faiblesse de muscle, l'atrophie et la paralysie dans les humains. À l'époque il n'était pas évident que la faiblesse peut être provoquée par le dommage au système nerveux aux niveaux différents : au niveau de cellule nerveuse dans le cerveau, la moelle épinière, les cellules nerveuses périphériques et donc ces descriptions, qui ont combiné des études cliniques et anatomiques ont été publiées et discutées largement. Par conséquent, toute la gloire de la description d'ALS comme la maladie a reçu le neurologue célèbre Charcot, qui en 1874 a identifié la maladie comme une unité indépendante et a dit que l'on appelle la paralysie musclée progressive avec l'atrophie provoquée par la mort de cellules nerveuses dans la moelle épinière et du cerveau, la sclérose latérale amyotrophic. Maintenant c'est sa description. Kozhevnikov La première description a été fait en Russie en 1883. La contribution nationale importante à l'étude de cette maladie devait décrire les soi-disant cellules Bunin - est oxyphilous activent des cellules nerveuses - en 1962. Ces inclusions sont toujours étudiées et décrites dans tous les manuels - tous les deux intérieurs et extérieurs - sous l'eponym "le veau de Bunin."

De façon intéressante, dans la définition de la maladie apparaissent le mot qui est la mort de cellules responsables du mouvement. En fait, si vous comprenez profondément le problème, ce n'est pas des cellules individuelles, mais les cellules du système. Même Charcot a suggéré que, ayant été née dans une partie du système nerveux, la maladie s'étend dans plusieurs de ses départements. Alors nous l'autopsie a constaté que les inclusions intracellulaires caractéristiques ont formé des neurones dans les cellules automobiles et les cellules du lobe frontal, responsable de planifier des actions pour la réflexion. Les descriptions alors cliniques ont confirmé que ces gens sont des désordres de mémoire - pas seulement pour le mouvement les éléments endommagés responsables du système nerveux. Alors les généticiens ont montré que les mêmes mutations peuvent mener certaines personnes aux désordres de mouvement, pendant que d'autres - les désordres de mémoire. Est venu alors les chercheurs, qui l'ont attaché à une sorte de théorie évolutionniste et ont dit que le système BAS est endommagé, qui s'est développé systématiquement dans le cadre de l'évolution, à savoir responsable des mouvements de mains empoignants, en marchant droit, en parlant et en socialisant.

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Traditionnellement, les mécanismes qui sont responsables de l'apparition et du développement de la maladie incluent la toxicité, oxidative la tension, le dérangement de transport d'axonal, un manque de facteurs neurotrophic. Mais néanmoins il n'est entièrement clair toujours pas pourquoi la maladie se développe dans l'âge adulte. Pourquoi font certains patients avec la même mutation dans la maladie apparaissent et la maladie ne développe pas leurs parents ? En 2014 il a publié un article qui a analysé des données épidémiologiques connues tout à fait communes et a fait l'hypothèse que l'ALS est un processus de multipas. Aux gens malades, vous avez besoin de passer par 6 stades. Cela signifie que le mécanisme de maladie, chacun de ces mécanismes joue un rôle, mais il ne peut pas courir sur leur propre processus. Cela complique beaucoup l'étude quand il est nécessaire dans certaines populations humaines d'identifier non seulement un facteur qui mène la maladie monogenic et quand il est nécessaire d'identifier la présence d'une combinaison de ce gène avec de certains facteurs environnementaux. Néanmoins, ces facteurs continuent à être étudiés. Car les facteurs environnementaux incluent le tabagisme, l'activité physique, la blessure, la participation dans les conflits armés, les pesticides, quelques autres. Quant aux facteurs génétiques qui sont considérés des lanceurs dans cette maladie, ils sont connus à ce jour, environ 10 % de tous les gens qui souffrent de cette maladie. Nous pouvons parler environ 20-25 gènes qui augmentent la prédisposition de la maladie. Quatre d'entre eux sont le plus répandu : le gène SOD1, ouvrez-vous d'abord dans cette maladie, gène de TDP43 et le gène FUS le gène de C9orf72, qui a été ouvert en 2011 et a mené à une revision de l'opinion des mécanismes de cette maladie.

Maintenant nous parlerons de la façon comment changer notre compréhension des mécanismes de développement de la maladie après la découverte de mutations dans le gène C9orf72. La mutation de cela caché en raison du fait qu'il est localisé dans l'intron du gène. Et cette mutation envoie à l'expansion des répétitions de hexa-nucleotide, c'est-à-dire, les méthodes génétiques spécifiques nécessaires découvrir cette mutation. Comment travaille-t-il ? Apparemment, dû son effet pathologique dans cela sur la base de l'ADN dans lequel une quantité d'excès de répétitions de hexa-nucleotide accumule à quelques milliers en comparaison de 20 normaux, plusieurs milliers de répétitions, c'est-à-dire les mots qui sont enregistrés dans le génome correctement mais ils se sont répétés d'une manière obsédante. Le résultat est une portion d'excès de l'ARN qui n'encode pas de protéine. Pourquoi pensent ainsi ? Puisqu'il n'y a aucun soi-disant début-codon, qui commence par la traduction de protéine.

Mais il s'est trouvé qu'il y a un mécanisme par lequel la protéine peut être diffusée faute du début codon. Le résultat est une protéine se composant du b-peptides qui peut être toxique et dans cette maladie. Qu'est-ce qui peut ces protéines ? Ils sont formés dans le cytoplasme et se lient à l'ARN, qui est aussi dans le cytoplasme sont localisés là pour le processus de traduction. À la suite de l'action réciproque diminuée avec d'autres protéines d'ARN. Essentiel, apparemment, il devient dans une situation stressante, parce qu'il est connu que dans les neurones sous la tension - la tension asthmatique ou la tension dans la forme de température augmentée ou la tension d'oxidative - les grains de tension sont formés. Cet ARN de lien d'agrégation aux protéines. Ces protéines avec les ordres prion protègent l'ARN de la dégradation par proteases, en le rendant plus résistant à la tension. Alors les grains de tension à la fin de la pourriture de tension et étendent tous les processus associés à la formation de protéines, le transport d'ARN.

Donc ces protéines bi-peptide qui sont produites dans l'ARN d'excès, en bloquant la dynamique de grains de tension et ne se cassent pas après la tension sont finies. Par conséquent, ils accumulent dans le cytoplasme de cellules et ils contiennent une variété de protéines. Tout cela d'à plusieurs reprises confirmé histologically. Ce sont les inclusions qui sont typiques pour cette maladie. Que recevons-nous ? Le neurone affecté par la tension, ne peut pas être restitué - c'est le premier problème, c'est-à-dire ne peut pas continuer la formation de protéines de l'ARN. Le deuxième problème - quand proteolysis résistant accumulent à l'intérieur des groupes de cellule, qui incluent des protéines d'ARN différentes et cela déclenche à tour de rôle une série de processus pathologiques.

La recherche moderne pour trouver des traitements s'est concentrée sur les processus associés à la formation des protéines bi-peptide, c'est-à-dire ils bloquent l'émission pathologique. Ils l'arrêtent juste avec le gène C9orf72. Il est connu qu'un blocus complet de la formation de cette protéine n'est pas mortel aux cellules et, comme montré par les expériences, ralentit ou arrêtez complètement la maladie dans les animaux qui ont cette mutation et sans un tel traitement serait la basse malade, mais avec le traitement, ce processus les arrêts. Sur la base de ces études, réalisées une recherche des nouveaux marqueurs de maladie, parce qu'il y a une recherche des méthodes pour ces protéines bi-peptide dans le liquide cerebrospinal. Ce marqueur peut être utilisé tant pour le diagnostic que pour contrôler le traitement de maladie. Si la quantité de traitement par l'action des diminutions de protéines bi-peptide, donc le traitement est efficace. Cela rend possible d'accélérer la recherche clinique.

Maintenant un des modèles fondamentaux de maladie - un modèle pour les cellules souches pluripotent, quand la mutation ALS patiente C9orf72 pris, par exemple, fibroblast, c-à-d un morceau de peau et est sous l'influence de facteurs spéciaux convertis en neurones, qui souffrent aussi de ses propres neurones. Et la recherche sur ces neurones permet d'accélérer le nouveau processus de découverte de médicament puisque nous pouvons évaluer des médicaments dans de beaucoup plus grandes quantités et beaucoup plus vite que nous pourrions le faire sur un humain. C'est-à-dire, la découverte de cette mutation nous a permis d'avancer dans le développement de modèles de maladie et dans le développement de marqueurs pour le diagnostic et la surveillance de traitement et de la recherche des nouveaux traitements pour eux-mêmes. Et il a confirmé l'existence des mécanismes relativement nouveaux et nouvellement découverts d'émission sans un début codon. La science a fait grâce à la maladie un pas en avant significatif et nous espérons que ce sera efficace par rapport à la découverte de médicament.