Instruction pour l'utilisation : Abatacept

Nom de marque du médicament – Orensia

Le nom latin de la substance Abatacept

Abataceptum (genre. Abatacepti)

Groupe pharmacologique :

Médicaments d'Immunosuppressive

La classification (ICD-10) nosological

M06.9 arthrite Rhumatoïde, non spécifiée : arthrite rhumatoïde ; syndrome de Douleur dans les maladies rhumatisantes ; Douleur dans l'arthrite rhumatoïde ; Inflammation dans l'arthrite rhumatoïde ; formes dégénératives d'arthrite rhumatoïde ; l'arthrite rhumatoïde d'Enfants ; Exacerbation d'arthrite rhumatoïde ; rhumatisme articulaire aigu ; arthrite rhumatisante ; polyarthrite rhumatisante ; arthrite rhumatoïde ; polyarthrite rhumatisante ; arthrite rhumatoïde ; arthrite rhumatoïde ; arthrite rhumatoïde de cours actif ; periarthritis rhumatoïde ; polyarthrite rhumatoïde ; arthrite rhumatoïde aiguë ; rhumatisme aigu

Mineur de M08 arthrite [juvénile] : arthrite juvénile ; polyarthrite chronique juvénile ; arthrite chronique juvénile ; arthrite rhumatoïde juvénile ; Mineur d'Arthrite chronique

Code de CAS

213252-14-3

Caractéristiques de la substance Abatacept

Une protéine recombinant avec un poids moléculaire d'environ 92 Da, obtenus par le génie génétique sur la culture de cellule isolée de mammifères.

Pharmacologie

Action de mode - Immunosuppressive.

Pharmacodynamics

Abatacept est une protéine soluble se composant du domaine extracellular d'antigène de T-lymphocyte 4-cytotoxic (CTLA-4) attaché à un fragment humain modifié IgG1 Fc.

Abatacept module sélectivement la clé co-stimulatory le signal nécessaire pour l'activation complète de T-lymphocytes exprimant le groupe de différentiation 28 (CD28). Dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde (RA), les T-lymphocytes sont trouvés dans le liquide synovial. Les T-lymphocytes activés jouent un rôle important dans le pathogenesis d'arthrite rhumatoïde et d'autres maladies autoimmunisées. Pour la pleine activation de T-lymphocytes, 2 signaux des cellules présentant l'antigène sont exigés : le premier pour la reconnaissance d'un antigène spécifique par les récepteurs de T-cellule (le signal 1) ; Le deuxième signal de costimulatory (non-spécifique) implique la reliure de CD80 et de molécules CD86 sur la surface de cellules de présentation d'antigène au récepteur CD28 sur la surface de lymphocytes T (le signal 2). Abatacept attache spécifiquement CD80 et CD86, en inhibant sélectivement ce sentier. Il a été établi qu'abatacept a un plus grand effet sur la réponse de T-lymphocytes (naïfs) non-activés que les T-lymphocytes de mémoire.

Dans les études in vitro et les modèles d'animal, on a montré qu'abatacept réduit la production d'anticorps T-lymphocyte-dependent et l'inflammation. In vitro, abatacept réduit l'activation de lymphocytes T, comme attesté par une diminution dans la prolifération et la production de cytokines dans les lymphocytes humains (TNF-α, inferferon-γ et IL-2). Dans les rats avec l'arthrite collagen-incitée, abatacept réprime l'inflammation, réduit la formation d'anticorps anti-collagen et la production spécifique de l'antigène d'inferferone-γ.

Pharmacokinetics

Pharmacokinetics après l'administration de SC

Le pharmacokinetics d'abatacept après l'administration sc est soumis à la dépendance linéaire. Le minimum moyen et Css maximum ont été établis 85 jours après l'initiation de traitement et étaient 32.5 mkg / le millilitre (6.6-113.8 mkg / le millilitre) et 48.1 μg / le millilitre (9.8-132.4 μg / le millilitre), Respectivement. Bioavailability d'abatacept avec n / k l'introduction est 78.6 % de son bioavailability quand dans / dans l'introduction. L'autorisation systémique moyenne (0.28 millilitres / h / le kg), Vd (0.11 l / le kg), le terminal T1 / 2 (14.3 jours) est comparable pour sc et iv.

Il a été constaté qu'une plus haute autorisation d'abatacept est observée dans les patients avec un haut poids de corps. L'âge et le sexe de patients (avec la correction pour le poids de corps) n'ont pas affecté l'autorisation d'abatacept. L'administration simultanée de methotrexate, médicaments antiinflammatoires, GCS et TNF blockers n'a pas affecté l'autorisation d'abatacept.

Les études pour évaluer le métabolisme et l'élimination d'abatacept dans les humains n'ont pas été conduites. Dans la connexion avec la structure spatiale et hydrophilicity, abatacept n'est pas transformé par métabolisme dans le foie par les enzymes du système cytochrome P450. Étant donné le grand poids moléculaire d'abatacept, il est suggéré qu'abatacept ne soit pas excrété dans l'urine.

Groupes patients spéciaux

Les études sur l'évaluation des effets d'affaiblissement rénal et hépatique sur le pharmacokinetics d'abatacept après l'administration de SC n'ont pas été conduites.

Pharmacokinetics après l'administration intraveineuse

Avec l'administration intraveineuse répétée (les jours 1, 15, 30, alors toutes les 4 semaines), une augmentation proportionnelle des valeurs d'AUC et de Cmax a été observée dans la gamme de dose de 2 à 10 mgs / le kg. Quand la dose de 10 mgs / le kg de T1 / 2 a été administré, c'était 13.1 jours, variant de 8 à 25 jours, Vss - 0.07 l / le kg et a varié dans la gamme de valeurs de 0.02 à 0.13 l / le kg. La valeur d'autorisation de système était environ 0.22 millilitres / h / le kg, Css - environ 25 mkg / le millilitre et Cmax - environ 290 mkg / le millilitre. L'accumulation systémique d'abatacept dans le corps n'a pas été observée dans les patients avec RA avec l'administration répétée prolongée (aux intervalles de 1 mois) à une dose de 10 mgs / le kg.

La population pharmacokinetic l'analyse a révélé une plus haute autorisation d'abatacept dans les patients avec le poids de corps augmenté. L'âge et le sexe de patients n'ont pas affecté l'autorisation d'abatacept. L'utilisation simultanée de methotrexate, NSAIDs, GCS et TNF blockers n'a pas affecté l'autorisation abatacept.

Groupes patients spéciaux

Les études pour évaluer l'effet d'affaiblissement rénal et hépatique sur le pharmacokinetics d'abatacept n'ont pas été conduites.

Enfants. La population pharmacokinetic l'analyse de sérum abatacept la concentration dans les patients âgés de 6 à 17 ans avec l'arthrite idiopathic juvénile après l'administration d'une dose de 10 mgs / le kg a montré que l'autorisation d'abatacept (du point de vue du poids de corps) chez les enfants était plus haute que dans les patients adultes - 0.44 et 0.3 millilitres / h / le kg, respectivement. L'âge et le sexe de patients n'ont pas affecté l'autorisation d'abatacept. Vd et T1 / 2 dans les patients avec l'arthrite idiopathic juvénile étaient 0.12 l / le kg et 11.2 jours, respectivement. À la suite de la plus haute autorisation d'abatacept, les concentrations de sérum moyennes (le pic et la ligne de base) chez les enfants étaient inférieures que dans les adultes.

L'utilisation simultanée de methotrexate, GCS et NSAIDs n'a pas affecté l'autorisation d'abatacept.

Application de la substance Abatacept

Abatacept est indiqué pour réduire des symptômes, en augmentant la réponse clinique, en réprimant la progression de lésions structurelles et en améliorant l'activité fonctionnelle de patients adultes avec l'arthrite rhumatoïde active légère ou sévère avec une réponse insuffisante à une ou plus fondamental antiinflammatoire (tels que methotrexate) ou les médicaments antirhumatisants biologiques.

Abatacept peut être utilisé dans la forme de monothérapie ou dans la combinaison avec les médicaments antiinflammatoires fondamentaux (eg methotrexate).

En plus de l'administration intraveineuse

Réduire les manifestations et les symptômes chez les enfants 6 ans d'âge et plus vieil avec un cours léger ou sévère d'arthrite idiopathic juvénile active avec le dommage collectif multiple

Contre-indications

Hypersensibilité ; utilisation collective avec TNF blockers ; les infections incontrôlées sévères (la septicité, les infections opportunistes), les infections actives (en incluant la tuberculose) jusqu'au contrôle sont établies ; Découpez l'application avec azathioprine, préparations d'or et anakinra ; Grossesse et lactation ; Âge moins de 18 ans (SC) ou 6 ans (IV) (efficacité et sécurité non étudiée).

Restrictions

Infections périodiques ; Conditions prédisposantes aux infections (diabète mellitus), hépatite ; âge assez âgé. L'introduction d'abatacept devrait être arrêtée si une maladie infectieuse sérieuse se développe.

Grossesse et allaitement maternel

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

En raison du manque d'études cliniques impliquant des femmes enceintes, abatacept ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse.

Abatacept peut pénétrer la barrière placental, qui peut mener à tour de rôle à un risque accru d'infection dans le nouveau-né. La sécurité de l'utilisation de vaccins vivants dans les nouveau-nés exposés à abatacept pendant leur développement intrautérin n'a pas été établie. L'utilisation de vaccins vivants dans ces nouveau-nés n'est pas recommandée dans les 10 semaines à partir du temps de la dernière introduction d'abatacept maternel.

Il n'est pas connu si abatacept pénètre du lait de poitrine, donc, il ne devrait pas être allaité.

Effets secondaires d'Abatacept

La chose suivante est les réactions de médicament indésirables (HLP) découvert avec abatacept dans les procès cliniques et post-commercialisants où abatacept ou placebo ont été utilisés dans la conjonction avec d'autres types de thérapie RA.

Les événements défavorables les plus fréquents avec l'utilisation d'abatacept étaient le mal de tête, la nausée et les infections d'appareil respiratoire supérieures.

HLP sont groupés par les organes et les systèmes et sont représentés par la fréquence comme suit : très souvent (≥1 / 10) ; Souvent (≥1 / 100 et <1/10) ; Rarement (≥1 / 1000 et <1/100) ; Rarement (≥1 / 10000 et <1/1000) et très rarement (<1/10000).

Infections et invasions : très souvent - infections de l'appareil respiratoire supérieur (en incluant tracheitis et de nasopharyngitis) ; Souvent - infections de l'appareil respiratoire inférieur (en incluant la bronchite), étendue urinaire, herpetic infections (en incluant le simplex d'herpès, l'herpès de la cavité buccale et l'herpès zoster), rhinitis, pneumonie, grippe ; Rarement - infections dentaires, onychomycosis, septicité, musculoskeletal infections de système, abcès cutanés, pyelonephritis, maladie inflammatoire pelvienne ; Rarement - tuberculose, gastrointestinal infections, bacteremia.

Tumeurs bienveillantes et malfaisantes (en incluant des kystes et des polypes) : rarement - carcinome de cellule basale de la peau (administration de SC), cancer de peau corné, peau papilloma ; Rarement - carcinome de cellule basale de la peau (iv), lymphoma, néoplasmes malfaisants du poumon (sc), myelodysplastic syndrome (iv introduction).

De la part des organes de hematopoiesis : souvent - leukopenia ; Rarement - thrombocytopenia.

Du système immunitaire : rarement - réactions d'hypersensibilité.

Dérangement mental : rarement - dépression, inquiétude, dérangements de sommeil (en incluant l'insomnie).

Du système nerveux : souvent - mal de tête, vertige, paresthesia ; Rarement - une migraine.

Des organes des sens : souvent - conjonctivite ; Rare - sèchent des yeux, l'acuité visuelle diminuée.

Du CVS : souvent - tension augmentée, éclats chauds ; Rarement - un tachycardia, un bradycardia, une sensation de palpitation, une dépression de BP, un sentiment de chaleur, un vasculitis.

De la part du système respiratoire : souvent - toux, exacerbation de COPD, dyspnée (administration intraveineuse) ; Rarement - bronchospasm, dyspnée, dyspnée, bronchite (iv introduction) ; Rarement - un spasme dans la gorge (sc, une introduction).

De la part du système digestif : souvent - douleur abdominale, diarrhée, nausée, dyspepsie, ulcération de mucosa oral, aphthous stomatitis ; Rarement - une gastrite.

De la peau et de la graisse sous-cutanée : souvent - des rougeurs (en incluant la dermatite), alopécie, pruritus (sc) ; Rare - la tendance à la contusion (sc), ou la contusion (iv), la peau sèche, psoriasis (sc), erythema, hyperhidrosis.

Du système musculoskeletal et du tissu conjonctif : souvent - douleur dans les membres ; Rarement - arthralgia.

Des organes génitaux et des glandes mammaires : rarement - amenorrhea, menorrhagia.

Désordres généraux et réactions locales : souvent - fatigue augmentée, asthenia, réactions sur le site d'injection (SC) ; Rarement - syndrome pareil à une grippe, gain de poids ; Rarement (IV) - réactions d'hypersensibilité (en incluant urticaria, étouffement, anaphylactic choc).

Indicateurs de laboratoire : souvent les déviations de paramètres de laboratoire de fonction de foie (en incluant a augmenté l'activité de transaminases).

Description de NLRs choisi

Introduction de SC

Les infections sérieuses les plus fréquentes (la fréquence 0.1-0.4 %) dans le traitement d'abatacept étaient la pneumonie, l'inflammation du tissu sous-cutané, les infections locales, les infections d'étendue urinaires, la bronchite, diverticulitis et pyelonephritis aigu. Dans les cas rares, les types suivants de tumeurs malfaisantes ont été observés dans les patients traités : tumeurs de peau de non-mélanome, tumeurs fermes (cancer du poumon), hematologic néoplasmes (lymphoma). En utilisant abatacept dans les patients avec RA, il n'y avait aucune augmentation de l'incidence de néoplasmes malfaisants.

Dans certains patients (une moyenne de 2.6 %) sur le site d'introduction, événements défavorables dans la forme de pruritus, l'hématome, erythema de la sévérité légère ou modérée, en n'exigeant pas le retrait d'utilisation, a été observé.

En utilisant abatacept dans les patients avec COPD, les événements défavorables ont été observés plus souvent que dans le groupe de placebo, incl. Sérieux - exacerbation de COPD et de bronchite. Les désordres respiratoires (en incluant la dyspnée et l'exacerbation de COPD) ont été observés dans 5.9 % de patients.

Dans 9.3 % de patients, les anticorps à abatacept ont été observés, qui s'est aussi conservé après l'abolition abatacept. Cependant, il n'y avait aucune évidence d'un effet clinique prononcé et le développement d'effets secondaires de la présence d'anticorps à abatacept dans le plasma sanguin. Les données concernant la formation d'anticorps à abatacept n'ont pas différé entre les groupes de patients qui ont reçu abatacept immédiatement comme une injection sous-cutanée et ont changé des IV à l'administration SC.

IV introduction

Dans 1.8 % de patients adultes, NLRs sérieux suivants ont été observés, dont l'association avec abatacept est possible au moins : pneumonie, inflammation de tissu sous-cutanée, infections locales, infections d'étendue urinaires, bronchite, diverticulitis et pyelonephritis aigu.

Le profil de NLP dans les patients adultes et les enfants est le même. Dans les cas rares, les types suivants de tumeurs malfaisantes ont été observés dans les patients a traité avec abatacept : tumeurs de peau de non-mélanome, tumeurs fermes (cancer du poumon), hematologic néoplasmes (lymphoma). L'incidence de tumeurs malfaisantes dans les patients RA avec abatacept n'a pas été augmentée.

Les réactions aiguës sur le site d'administration, telles que le mal de tête (1.8 %), le vertige (2.1 %) et une augmentation de la tension (1.2 %) ont été observées dans 9.8 % de patients avec l'administration d'abatacept (dans la 1 heure après le commencement d'injection) le %). D'autres réactions aiguës à l'administration d'abatacept ont été observées dans 0.1-1.0 % de patients et ont inclus la tension s'abaissant, la dyspnée, la nausée, les éclats chauds, urticaria, la toux, les réactions d'hypersensibilité, pruritus, les rougeurs.

Les réactions d'Anaphylactic avec l'administration d'abatacept étaient rares, les réactions d'hypersensibilité étaient rares. D'autres réactions ont fréquenté potentiellement l'hypersensibilité, telle que la tension s'abaissant, urticaria et l'échec respiratoire qui s'est produit dans les 24 heures après le commencement d'injection, étaient aussi rares.

4.8 Le % de patients qui ont reçu abatacept avant l'âge 8 avait des anticorps à abatacept, qui s'est même conservé après que le traitement a été retiré (> 42 jours après la dernière administration). Cependant, il n'y avait aucune évidence d'un effet clinique prononcé et le développement d'effets secondaires de la présence d'anticorps à abatacept dans le plasma sanguin.

Données de post-étude de marché

Pendant le post-marketing des études, il a été constaté que les réactions systémiques à l'administration d'injection étaient semblables aux observés dans les essais cliniques, à l'exception d'un cas d'anaphylaxis mortel. NLR avec n / à l'introduction d'abatacept a inclus la démangeaison, un sentiment de contrainte dans la gorge, la dyspnée.

Action réciproque

En utilisant abatacept ensemble avec TNF-α blockers, le risque d'augmentations d'infections sérieuses, donc l'utilisation de cette combinaison n'est pas recommandée. En transférant un patient du traitement avec un TNF-α blocker à la thérapie abatacept, la condition du patient devrait être contrôlée dans la connexion avec le développement possible d'infection.

Abatacept peut être utilisé dans la conjonction avec les médicaments antiinflammatoires fondamentaux - methotrexate, GCS, salicylates, NSAIDs et utilisait aussi moins communément des médicaments antiinflammatoires - chloroquine / hydroxychloroquine, sulfasalazine et leflunomide. Il n'y avait aucun changement dans l'autorisation d'abatacept quand combiné avec methotrexate, NSAIDs, GCS et inhibiteurs TNF-α.

Les renseignements sur la sécurité et l'efficacité de la combinaison d'abatacept avec azathioprine, préparations d'or et anakinro ne sont pas assez, donc, découpez l'application avec ces agents n'est pas recommandé.

Abatacept n'a pas été étudié dans la combinaison avec les médicaments qui provoquent une diminution dans le nombre de lymphocytes. Avec une telle combinaison, potentiation de l'action d'abatacept sur le système immunitaire est possible.

Overdose

Les doses jusqu'à 50 mgs / le kg (avec l'introduction iv) n'ont pas provoqué des effets toxiques évidents. En cas d'une overdose, on recommande que le docteur soit observé et, si nécessaire, le traitement symptomatique.

Les symptômes d'overdose ne sont pas décrits.

Routes d'administration

SC, IV.

Instructions spéciales

Réactions d'hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité peuvent être observées pendant le traitement avec toute préparation de protéine injectable. De telles réactions ont été observées avec l'utilisation d'abatacept dans les essais cliniques.

Après la première administration d'abatacept, il y a une possibilité de développer anaphylaxis ou réactions anaphylactoid, incl. Très grave. Au cours de post-commercialiser des études, un anaphylaxis avec un résultat fatal a été noté après la première injection d'abatacept. En cas d'un anaphylactic ou d'autre réaction allergique sérieuse, abatacept devrait être arrêté sans réanimation de plus et commencer immédiatement la thérapie appropriée pour la réaction défavorable.

Infections

En utilisant abatacept, il y avait des cas d'infections sérieuses, en incluant la septicité et la pneumonie, y compris. Avec un résultat fatal, plus souvent dans les patients qui utilisent la thérapie d'élément avec immunosuppressors. Si une nouvelle maladie infectieuse est découverte dans le processus de traitement, la surveillance prudente du patient devrait être établie et en cas d'une nouvelle infection sérieuse, annuler le traitement.

La sécurité d'abatacept dans les patients avec la tuberculose latente n'a pas été étudiée. Avant le rendez-vous d'abatacept, les patients avec la tuberculose latente devraient subir une thérapie antituberculeuse standard.

Dans le rendez-vous de médicaments antirhumatisants, la réactivation du virus de l'hépatite B peut être observée, donc, avant que le début de traitement avec abatacept, le transporteur de cet agent pathogène devrait être exclu. L'utilisation d'abatacept dans les patients avec l'hépatite virale n'a pas été étudiée.

Influence sur le développement de néoplasmes malfaisants

Le rôle potentiel d'abatacept dans le développement de néoplasmes malfaisants n'a pas été établi. L'incidence de néoplasmes malfaisants pendant les études cliniques de la forme d'injection était semblable dans les patients recevant abatacept et le placebo.

Influence sur le système immunitaire

Les moyens qui affectent la réponse immunisée, en incluant abatacept, peuvent affecter l'efficacité de vaccination, la capacité du corps de s'opposer aux infections et au développement de tumeurs malfaisantes.

En raison du fait que les médications qui affectent le système immunitaire, en incluant abatacept, peuvent diminuer l'efficacité de vaccination, n'utilisez pas de vaccins vivants pendant le traitement avec abatacept et depuis 3 mois après son abolition. Il est possible d'utiliser de vaccins inactivés pendant le traitement avec abatacept. En assignant aux enfants, on recommande d'accomplir un plan de vaccination obligatoire avant de s'appliquer abatacept.

Il n'y avait aucun effet significatif d'abatacept sur l'efficacité de prophylaxie de vaccin avec le vaccin pneumococcal 23-valent, la plupart des patients avaient une réponse immunisée adéquate (l'augmentation du ricanement d'anticorps) après cette vaccination. Aussi, pendant le traitement avec abatacept, la vaccination avec le vaccin trivalent contre le virus de grippe saisonnier est possible - la réponse immunisée dans la plupart des patients a été exprimée par augmentation au moins de 4 fois du ricanement d'anticorps.

L'influence sur la capacité de conduire des véhicules et un travail avec les mécanismes. Évitez de conduire et d'autres activités potentiellement dangereuses qui exigent l'attention augmentée et la vitesse de réactions psychomotrices si abatacept provoque le vertige, l'affaiblissement visuel et d'autres effets secondaires qui peuvent affecter ces capacités.