Instruction pour l'utilisation : Cetrorelix (Cetrorelixum)

Nom chimique

N-Acetyl-3-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl-L-seryl-L-tyrosyl-N (3-pyridinyl) (5 '(Aminocarbonyl)-D-ornithyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-D-alaninamide

Groupe pharmacologique

Hormones du hypothalamus, la glande pituitaire, gonadotropins et leurs antagonistes

La classification (ICD-10) de Nosological

Z31.1 insémination Artificielle

Clôture d'œuf, ICSI (Injection de Sperme d'Intra Cytoplasmic), stimulation ovarienne Contrôlée, superovulation Contrôlée, superovulation Contrôlée dans l'insémination artificielle, le Traitement d'insémination, Fertilisation ovulation artificielle, Prématurée, Le programme IVF, Le programme de fertilisation in vitro, Superovulation

Code de CAS

120287-85-6

Caractéristiques

L'acétate de Cetrorelix est decapeptide synthétique avec la gonadotropin-libération de l'hormone l'activité opposée (GnRH), un analogue de GnRH naturel avec les substitutions d'acide aminé à 1, 2, 3, 6 et 10 positions. Soluble dans l'eau. Poids moléculaire 1431.06.

Pharmacologie

L'action pharmacologique est antigonadotropic.

GnRH stimule la synthèse et la sécrétion de luteinizing et d'hormones stimulant le follicule par gonadotrophic adenohypophysis les cellules. En raison d'estradiol positif (E2) la réaction dans le milieu du cycle, la libération d'augmentations de GnRH, en menant à une augmentation du niveau de LH, qui lance un certain nombre de processus, en incluant l'ovulation dans le follicule dominant, la reprise de meiosis dans oocytes, augmentation ultérieure de la progestérone et de luteinization.

L'acétate de Cetrorelix rivalise avec GnRH naturel pour se lier aux récepteurs membraneux de cellules pituitaires, en contrôlant ainsi la libération de LH et de FSH dans une manière dépendante de la dose. Avec l'introduction d'une dose de 3 mgs, la suppression de sécrétion LH commence environ après 1 heure, avec 0.25 mgs administrés après 2 heures, la suppression de LH est maintenue par la thérapie constante. La durée d'action de cetrorelix dépend de la dose administrée : après une administration simple de 3 mgs, l'effet dure depuis au moins 4 jours, pour l'effet de soutien, 0.25 mgs toutes les 24 heures est nécessaire. L'acétate de Cetrorelix a un effet répressif plus prononcé sur LH que sur FSH. La libération initiale de gonadotropins endogène ne se produit pas, qui approuve l'effet opposé.

L'effet d'acétate cetrorelix sur la sécrétion de LH et de FSH est réversible après la cessation de traitement. Le niveau de FSH ne change pas en utilisant cetrorelix dans la gamme de dose utilisée pour la stimulation ovarienne contrôlée.

Pendant le traitement hormonal pour stimuler les ovaires l'ovulation prématurée peut mener à l'apparence d'œufs qui ne sont pas convenables pour la fertilisation. Retard de personne à charge de la dose de Cetrorelix dans la levée du niveau de LH et, donc, ovulation prématurée indésirable.

Pharmacokinetics

Rapidement absorbé après l'administration de SC, Cmax dans le plasma est accompli environ 1-2 heures après l'administration. bioavailability absolu avec n / à l'introduction de femmes en bonne santé - 85 %, en se liant aux protéines de plasma (in vitro) - 86 %.

Paramètres de Pharmacokinetic dans les femmes en bonne santé après l'administration de SC 3 mgs une fois, 0.25 mgs une fois et multiple de 0.25 mgs (dans les 14 jours), respectivement : Cmax - 28.5 (22.5-36.2) ; 4.97 (4.17-5.92) et 6.42 (5.18-7.96) ng / millilitre ; Tmax - 1.5 (0.5-2) h ; 1.0 (0.5-1.5) h et 1.0 (0.5-2) h ; T1 / 2 - 62.8 (38.2-108) h ; 5.0 (2.4-48.8) h et 20.6 (4.1-179.3) h ; AUC-536 (451 - 636) ng · h / millilitre ; 31.4 (23.4-42.0) ng · h / millilitre et 44.5 (36.7-54.2) ng · h / millilitre. Avec une injection simple de 3 mgs, le volume de distribution est 1.16 l / le kg, l'autorisation de plasma totale est 1.28 millilitres / la minute · kg. Le jour de collection oocyte dans les patients recevant la thérapie pour la stimulation ovarienne contrôlée, la concentration de cetrorelix était environ le même dans le liquide follicular et le plasma. Avec l'administration ultérieure de 0.25 et 3 mgs, la concentration de plasma de cetrorelix était inférieure ou inférieure au jour de collection oocyte et de transfert d'embryon.

Il est fendu par peptidases, le métabolite principal est (le 1-4) peptide. Après que sc l'administration de 10 mgs pour les hommes et les femmes, cetrorelix et une petite quantité de peptides (1 - 9), (1-7), (1-6) et (1-4) sont trouvés dans la bile après 24 heures. Les études in vitro, cetrorelix était ferme dans je et II phases de métabolisme.

Après sc l'administration de 10 mgs de cetrorelix aux hommes et aux femmes, cetrorelix seulement inchangé est trouvé dans l'urine. Après 24 heures, cetrorelix et une petite quantité de peptides (1-9), (1-7), (1-6) et (1-4) sont trouvés dans la bile. 2-4 % de la dose sont excrétés inchangés dans l'urine, 5-10 % sont excrétés avec la bile dans la forme de cetrorelix et quatre de ses métabolites. Seulement 7-14 % de la dose totale sont découverts comme cetrorelix inchangé et ses métabolites dans l'urine et la bile dans les 24 heures. Le reste de la dose ne pouvait pas être isolé, parce que l'Urine et la bile n'ont pas été recueillies depuis plus de 24 heures.

Les études de Pharmacokinetic dans les patients avec le foie diminué et la fonction du rein, chez les enfants et les patients assez âgés n'ont pas été conduites. Les différences de Pharmacokinetic dans de différentes courses n'ont pas été déterminées. Les différences de Pharmacokinetic entre les patients en bonne santé et les patients recevant la thérapie visée à la stimulation ovarienne contrôlée n'ont pas été découvertes.

Recherches cliniques

Dans 5 études cliniques d'acétate cetrorelix (2 études dans les essais cliniques de la Phase 2 et trois dans les essais cliniques de la Phase 3), 732 patients âgés 19 à 40 ans (l'âge moyen 32 ans) ont participé. 95.5 % des sujets étaient caucasiens ; 4,5 % - Afro-Américains, Arabes, Asiatiques, etc. Les patients avec le syndrome d'ovaire polycystique, la fonction ovarienne réduite ou les ovaires non-fonctionnant, les patients avec le stade III-IV endometriosis ont été exclus des études.

Dans ces études, deux régimes de dosage ont été étudiés : dose simple et régimes de dosage multiples. Dans les essais cliniques de la Phase 2, une dose simple de 3 mgs a été établie comme minimalement efficace pour inhiber l'augmentation prématurée de LH depuis au moins 4 jours. Dans le mode d'utilisation répété, on a considéré qu'une dose de 0.25 mgs était la moins efficace. Le degré et la durée de suppression LH étaient dépendants de la dose.

Deux procès d'essais cliniques de la Phase 3 ont comparé l'efficacité d'une dose simple de 3 mgs et ont répété l'administration de 0.25 mgs ; dans la troisième étude, cetrorelix a été étudié seulement dans le régime de dose multiple de 0.25 mgs. Du 2ème - le 3ème jour du cycle menstruel normal, recombinant FSH ou de menopausal humain gonadotropin a été administré pour stimuler les ovaires. La dose de gonadotropins a été choisie individuellement. Dans une étude d'un régime de dose simple de cetrorelix, l'acétate 3 mgs ont été donnés le jour de stimulation ovarienne contrôlée quand un niveau adéquat d'estradiol (400 pg / le millilitre) a été atteint, d'habitude le jour 7 (dans les 5-12 jours). Si chorionic humain gonadotropin n'a pas été administré dans les 4 jours après une application simple de 3 mgs d'acétate cetrorelix, 96 heures plus tard le médicament a été administré à une dose de 0.25 mgs tous les jours jusqu'au jour d'administration de chorionic humain gonadotropin inclus.

Résultats de l'étude

En plus des cas de fertilisation in vitro (IVF) et d'injection de sperme intracellulaire, une grossesse a été observée après la fertilisation in vitro intrautérine.

Dans cinq essais cliniques de la Phase 3 et de la Phase 2, 184 femmes de 732 avaient une grossesse, en incluant 21 grossesses après que le transfert de congelés - a décongelé des embryons.

Dans une dose simple de 3 mgs cetrorelix, 9 patients ont reçu une dose supplémentaire de 0.25 mgs et 2 autres patients ont reçu 2 doses supplémentaires de 0.25 mgs. Dans les deux études, le nombre moyen de jours pour la consommation d'acétate cetrorelix dans un régime de dosage multiple a fait en moyenne de 5 jours (dans les 1-15 jours). Les cas d'intolérance de médicament dans la forme de réactions allergiques n'ont pas été observés.

Carcinogenicity, mutagenicity, effets sur la fertilité

Les études à long terme du carcinogenicity d'acétate cetrorelix sur les animaux n'ont pas été conduites. L'acétate de Cetrorelix n'a pas exposé genotoxicity in vitro (l'épreuve d'Ames, l'épreuve de HPRT avec hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase pour les mutations de gène dans les cellules mammifères, chromosomal l'épreuve d'égarement) et dans vivo (chromosomal l'épreuve d'égarement, l'épreuve de micronoyau dans les souris). polyploidy provoqués dans la culture de cellule (fibroblasts du hamster chinois clair), mais pas dans l'épreuve de V-79 et pas dans les lymphocytes humains périphériques cultivés et in vitro dans le micronoyau évaluent dans la culture de cellule de poumon de hamster chinois fibroblasts. L'introduction à l'acétate d'acétate cetrorelix femelle à une dose de 0.46 mgs / le kg depuis 4 semaines avait pour résultat l'infertilité absolue, qui s'est conservée depuis 8 semaines après la cessation du médicament.

Essais de laboratoire

Dans 1-2 % de patients recevant cetrorelix pendant le traitement visé à la stimulation contrôlée des ovaires, une augmentation triple du niveau d'enzymes (ALT, AST, gamma-glutamyltransferase, APF) a été notée. La signification clinique de ces données n'a pas été déterminée.

Pendant la stimulation des ovaires par menopausal humain gonadotrophin cetrorelix, l'acétate n'avait aucun effet significatif au niveau d'hormone (sauf la suppression de niveaux LH élevés).

Application de substance de Cetrorelix

Prévenez l'ovulation prématurée pendant le traitement visé à la stimulation ovarienne contrôlée suivie par la collection oocyte et a aidé des activités reproductrices.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'acétate cetrorelix, exogenous peptide hormones, GnRH, analogues de GnRH, grossesse (supposé ou confirmé), période de lactation, postmenopausal période, rénale et / ou insuffisance hépatique.

Restrictions

Non destiné pour l'utilisation par les femmes 65 ans ou plus âgés.

grossesse et lactation

L'acétate de Cetrorelix, administré aux rats pendant les sept premiers jours de grossesse aux doses jusqu'à 38 μg / le kg (environ ancien la dose thérapeutique recommandée pour les humains, calculés pour la région de surface de corps) n'avait aucun effet sur le développement d'un œuf fertilisé implanté. Cependant, une dose de 139 μg / le kg (environ quatre fois la dose humaine) avait pour résultat la résorption de l'œuf fœtal et de la perte de post-implantation dans 100 % de cas.

Avec l'introduction d'acétate cetrorelix à partir du 6ème jour de grossesse et environ jusqu'au temps de livraison aux rats à une dose de 4.6 μg / le kg (la dose humaine de 0.2 fois) et les lapins à une dose de 6.8 μg / le kg (0.4-dose d'humain de Pli), la très première résorption de l'œuf fœtal et des fausses couches complètes (la perte de post-implantation totale) a été observé. La résorption de fœtus dans les animaux est une conséquence logique de changements dans le niveau hormonal associé aux propriétés antigonadotropic d'acétate cetrorelix et par conséquent, la perte de fœtus est aussi possible dans les humains. Dans les animaux avec une grossesse, une augmentation dans le nombre de cas des anomalies fœtales n'a pas été observée.

Contre-indiqué avec la grossesse ratifiée ou soupçonnée (avant que le traitement, la grossesse devrait être exclue).

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est X.

Il n'est pas connu si l'acétate cetrorelix pénètre dans le lait de poitrine. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et les effets d'acétate cetrorelix sur la lactation et / ou les bébés ont mangé le lait de poitrine n'ont pas été étudiés, il ne devrait pas être prescrit aux femmes infirmières.

Effets secondaires

La sécurité d'acétate cetrorelix a été évaluée dans les essais cliniques contrôlés dans 949 patients recevant la thérapie pour la stimulation ovarienne contrôlée, âgée de 19-40 ans (l'âge moyen 32 ans), 94 % d'entre eux le Caucasien. L'acétate de Cetrorelix a été administré à une dose de 0.1 mgs à 5 mgs une fois ou plus de fois. Réactions défavorables systémiques du commencement de traitement avec l'acétate cetrorelix à la confirmation de grossesse avec les ultrasons, observés dans 1 % de patients : modérez au syndrome d'hyperstimulation ovarien sévère sévère (la sensation de tension et douleur abdominale, vomissement, diarrhée, respiration de difficulté) 3.5 % (N = 33), la nausée - 1.3 % (n = 12), le mal de tête - 1.1 % (n = 10).

Réactions locales (d'habitude personne de passage, intensité moyenne, à court terme) : rougeur, erythema, hémorragie sous-cutanée, démangeaison, enflure. Pendant la post-étude de marché, les cas rares de réactions d'hypersensibilité ont été notés, en incluant anaphylactoid des réactions.

Dans une étude sur les indications sans rapport à l'infertilité (le cancer ovarien), une réaction anaphylactic sévère suivie en toussant, les rougeurs, hypotension ont été observées dans un patient après 7 mois de traitement avec l'acétate cetrorelix à une dose de 10 mgs / le jour.

Dans la Phase 3 de l'étude clinique d'acétate cetrorelix il y avait 2 enfants mort-nés.

Anomalies congénitales

Selon les résultats d'essais cliniques accomplis, 316 nouveau-nés des mères qui ont utilisé de l'acétate cetrorelix avaient les anomalies suivantes : un des jumeaux avait anencephaly (est mort 4 jours après la naissance), le deuxième est né normal ; Un enfant est né avec un défaut de l'interventricular septum et d'un enfant avec le glaucome congénital bilatéral.

Dans quatre cas, la grossesse a fini avec un avortement médical dans la Phase 2 et la Phase 3 d'une étude de traitement visé à la stimulation ovarienne contrôlée (il y avait des anomalies importantes : hernie de diaphragmatic, mongolisme 21 paires de chromosomes, le syndrome de Klinefelter, malformations multiples, mongolisme 18 paires de chromosomes). Dans trois des quatre cas, l'injection de sperme intracellulaire a été exécutée, la quatrième méthode a utilisé IVF.

De petites anomalies congénitales ont inclus : mamelons supplémentaires, strabisme bilatéral, hymenal infection, naevus congénital, hemangioma et syndrome QT prolongé. La relation causale entre les anomalies décrites et la consommation d'acétate cetrorelix est inconnue. Les facteurs multiples, génétiques et autres (en incluant le traitement visé à la stimulation des ovaires, IVF, gonadotropins et la progestérone et pas seulement ces facteurs) créent des difficultés de déterminer la cause.

Action réciproque

Dans les études in vitro une probabilité basse d'action réciproque avec les médicaments transformés par métabolisme avec la participation de cytochrome P450 ou les réactions de conjugaison subissantes a été notée, mais il est impossible de complètement exclure la possibilité d'une telle action réciproque.

Overdose

Les données sur l'overdose d'acétate cetrorelix 0.25 et 3 mgs dans les humains ne font pas. Les doses simples jusqu'à 120 mgs ont été bien tolérés par les patients ont traité sur les indications autre que l'infertilité.

Routes d'administration

PC.

Précautions

L'acétate de Cetrorelix devrait être prescrit par un médecin avec l'expérience dans le traitement de désordres reproducteurs. Avant la thérapie de départ, le patient devrait être prévenu de la durée de traitement, le besoin pour les procédures de surveillance et le risque de réactions défavorables possibles. L'observation prudente de patients avec l'hypersensibilité à GnRH après la première injection est nécessaire.

En cas d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne, le traitement symptomatique (le reste, les électrolytes intraveineux ou les colloïdes, heparin la thérapie) est exécuté.

Le soutien en faveur de la phase luteal (une activité visée au soutien du commencement de grossesse) devrait être conduit conformément à la pratique généralement acceptée d'activités reproductrices.

En raison du manque d'expérience clinique de stimulation répétée d'ovulation avec le médicament pendant les cours répétés de traitement devrait être utilisé avec la prudence et seulement après l'évaluation prudente du niveau de risque potentiel et de l'efficacité de traitement.