Instruction pour l'utilisation : Etelcalcetide (Etelcalcetidum)

Groupe pharmacologique de substance Calcitonin

Hormones de la thyroïde et les glandes de parathyroïde, leurs analogues et les antagonistes (en incluant d'agents d'antithyroïde) / 67 /

La classification (ICD-10) de Nosological

E21.1 hyperparathyroidism Secondaire pas ailleurs classifié

Hyperparathyroidism secondaire

N18.9 échec rénal Chronique, non spécifié

Œdème de genèse rénale

Le SIDA de Z49.1 qui incluent la dialyse extracorporeal

Hemodialysis, hemodialysis Chronique, circulation d'Extracorporeal, Thrombose de shunt de hemodialysis

Code CAS

1262780-97-1

Pharmacologie

Action pharmacologique - kaltsimimimeticheskoe, en réduisant le niveau d'hormone de parathyroïde.

Pharmacodynamics

Mécanisme d'action. Etelcalketid est peptide synthétique, le calcium mimetic. Etalkalketid attache spécifiquement au calcium des récepteurs sensibles (CaSR) et provoque leur activation, qui mène à une diminution dans la sécrétion d'hormone de parathyroïde (PTH) par les cellules principales de la glande de parathyroïde.

Dans les patients sur hemodialysis, une diminution dans la concentration de PTH est en corrélation avec la concentration d'etalkalcetide dans le plasma sanguin. La réduction de la concentration de PTH est associée à une diminution d'élément dans les concentrations de calcium et de phosphate dans le sérum de sang.

Après une administration de bol alimentaire intraveineuse simple d'etalkalcetide, la concentration de PTH est rapide (dans les 30 minutes). La sévérité et la durée de la diminution dans la concentration PTH augmentent avec la dose augmentante. La réduction de concentration PTH mène à une diminution dans la concentration de calcium et limite l'augmentation de la concentration de phosphate après la dialyse. Avec IV administration de bol alimentaire d'ethalkalcetide 3 fois par semaine, la diminution dans la concentration PTH s'est conservée depuis 6 mois.

Données d'essai clinique

Estetcalcetide a été évalué dans trois multicentre de 6 mois, randomisé, les essais cliniques doubles aveugles, contrôlés dans les patients avec hyperparathyroidism secondaire (GPT) dans la maladie rénale chronique qui sont sur hemodialysis. Etalkalcetide a été aussi étudié dans un multicentre simple, l'étude incontrôlée pour évaluer la sécurité du transfert de patients avec HGT secondaire sur hemodialysis de l'administration orale du zincalcetus aux injections iv d'ethalkylcetide.

L'efficacité et la sécurité d'ethecalcetide dans les patients avec GPT secondaire avec CRF qui étaient sur hemodialysis 3 fois par semaine ont été évaluées dans deux multicentre de 6 mois, randomisé, les études doubles aveugles, contrôlées du placebo. Dans chacune des études, le point final primaire a été représenté par le nombre de patients qui ont accompli, pendant la période d'évaluer l'efficacité de réduire la concentration PTH de plus de 30 % comparés à la valeur de ligne de base. Les points finals secondaires ont été représentés par le nombre de patients avec un niveau de PTH moyen de ≤300 pg / le millilitre et un changement en pourcentage de la ligne de base pendant la période d'évaluation de l'efficacité de tels indicateurs que la concentration de PTH, calcium corrigé de l'albumine dans le sérum et le produit de phosphore de calcium (Ca × P).

Dans ces études contrôlées du placebo, un total de 1023 patients a participé (509 a reçu etalkalcetide, 514 placebo reçu).

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de ligne de base des deux groupes dans les deux études étaient comparables. Les résultats semblables ont été obtenus dans les études : pendant la période d'évaluation de l'efficacité d'ethecalcetide en comparaison avec le placebo il a augmenté statistiquement de façon significative le nombre de patients qui ont diminué la concentration de PTH moyenne de plus de 30 % par rapport à la valeur initiale, le nombre de patients avec une concentration de PTH moyenne <300 pg / le millilitre (L'évaluation d'efficacité secondaire) et ont aussi provoqué une diminution statistiquement significative dans la concentration de PTH, calcium corrigé de l'albumine, phosphate et Ca × P. La réduction de la concentration de PTH, calcium corrigé de l'albumine, phosphate et Ca × P dans le sérum a été maintenue depuis 78 semaines. Ethylcalcetide a provoqué une diminution dans la concentration PTH, sans tenir compte de sa valeur initiale, la durée de dialyse le traitement précédent avec cinacalcet et l'utilisation de formes de sterol de vitamine D.

L'efficacité et la sécurité d'ethecalcetide ont été aussi évaluées dans une étude de 6 mois, randomisée, cinakalcet-contrôlée, double aveugle impliquant 683 patients avec GPT secondaire et CRF qui étaient sur hemodialysis. Ethylcalcetide n'était pas inférieur à cinacalcetes dans le nombre de patients avec une diminution dans la concentration PTH moyenne> 30 % par rapport à la valeur de ligne de base pendant la période d'évaluation d'efficacité. Etalkalcetide a aussi excédé cynocalcet au point final secondaire : parmi les patients au hasard assignés au groupe ethalkylcetide, le nombre de patients avec une diminution dans la concentration PTH moyenne> 50 % pendant la période d'évaluation d'efficacité était plus haut que dans le groupe de zincalcete. Les différences statistiquement significatives entre les deux groupes étaient absentes pour le point final secondaire, qui a estimé le nombre moyen de jours par semaine avec les épisodes de vomissement ou de nausée pendant les 8 premières semaines de traitement.

Une estimation des changements dans la concentration de calcium corrigé de l'albumine dans le sérum en transférant des patients du zincalcetus à etalkalcetide a été exécutée dans 147 patients. Les résultats ont montré que le traitement avec ethecalcetid à la dose initiale de 5 mgs est sûr de commencer 7 jours après l'abolition du cinacalcet lors d'une concentration de calcium corrigé de l'albumine dans le sérum> 8.3 mgs / dl au moment du transfert.

Pharmacokinetics

Succion. Dans les patients avec CRF et GPT secondaire qui exigent hemodialysis, les pharmacokinetics d'ethalkylcetide étaient linéaires et n'ont pas changé au fil des années, après iv l'injection d'une dose simple (5-60 mgs) ou après iv les doses répétées (2, 5-20 mgs). Après iv l'introduction, le kinetics d'ethalkylcetide a exposé un déclin tri-exponentiel. Sur un fond de l'injection intraveineuse 3 fois par semaine à la fin de 3-4 heures de hemodialysis, la concentration d'etalkalcetide dans le plasma sanguin est arrivée presque l'état d'équilibre dans les patients avec CRF 4 semaines après le début de traitement, pendant que cumulation observé augmenté par 2-3 fois et T1 efficace / 2 était 3-5 jours. Dans les patients avec la fonction rénale normale, il y a un enlèvement rapide d'etalkalcetide, pendant que dans les patients avec CRF qui exigent hemodialysis, hemodialysis devient la façon principale d'éliminer etalkalcetide.

Distribution. Dans la population pharmacokinetic le modèle, Vss était environ 796 litres. Etalkalcetid se lie principalement à l'albumine de sérum par la reliure de covalent réversible. La capacité de non-covalent se liant dans ethecalcetid est basse et la fraction déliée est 0.53. Le rapport entre les concentrations de 14C-etalkalcetid dans le plasma sanguin et sanguin est environ 0.6.

Métabolisme. Ethylcetcide n'est pas transformé par métabolisme par isoenzymes du système cytochrome CYP450. Dans le sang, ethecalcetid subit biotransformation par l'échange disulfure réversible avec thiols endogène avec la formation prédominante de se conjugue avec l'albumine de sérum.

L'exposition de produits biotransformation dans le plasma sanguin était environ 5 fois plus haute que ce d'ethalkylcetide et l'AUC de produits biotransformation était comparable avec le profil d'ethalkylcetide.

Excrétion. Dans les patients avec l'échec rénal chronique qui ont exigé hemodialysis, hemodialysis est devenu la façon principale d'éliminer etalkalcetide. L'enlèvement efficace d'etalkalcetid s'est produit avec une autorisation de hemodialysis de 7.66 l / h. Après l'administration d'une dose simple de radiolabeled etkalcetidide, patients avec CRF et GPT secondaire qui a exigé hemodialysis, environ 60 % de 14C-etalkalcetide ont été trouvés dans le dialysate et dans l'urine et feces dans le total, 7 % pendant 175 jours de la période de collection.

Groupes patients spéciaux

Échec de foie. Les études de pharmacokinetic formelles sur l'utilisation d'etalkalcetide dans les patients avec l'insuffisance hépatique n'ont pas été conduites. Les études in vitro ont montré qu'ethecalcetide n'est pas un substrate, un inhibiteur ou inducer d'enzymes CYP450.

Insuffisance rénale. Les études de pharmacokinetic formelles sur l'utilisation d'etalkalcetide dans les patients avec l'insuffisance rénale du léger au sévère n'ont pas été conduites. Les caractéristiques du pharmacokinetics d'ethalkylcetide ont été compilées pour les patients avec CRF sur hemodialysis. Ethylcetcide est destiné pour l'utilisation dans les patients avec l'échec rénal chronique qui sont sur hemodialysis.

Poids de corps, sexe, course et âge. Les résultats de population pharmacokinetic l'analyse indiquent que le poids de corps (de 29 à 163 kg), le sexe, la course et l'âge (de 20 à 93 ans) n'influence pas le pharmacokinetics d'ethalkylcetide.

Âge assez âgé. Le pharmacokinetics d'ethecalcetid dans les patients 65 ans d'âge et plus vieil est semblable à ce de patients moins de 65 ans d'âge.

Enfants. Parmi les patients moins de 18 ans d'âge, les études du pharmacokinetics d'ethalkylcetide n'ont pas été conduites.

Indications

Hyperparathyroidism secondaire dans les patients avec l'échec rénal chronique qui sont sur hemodialysis.

Contre-indications

Hypersensibilité ; Hypocalcemia (la concentration de calcium régulé de l'albumine dans le sérum de sang est au-dessous de la limite inférieure de valeurs normales (voir "des Précautions"), la grossesse, l'allaitement maternel, l'âge à 18 ans.

grossesse et lactation

Les études contrôlées d'ethalkylcetide avec la participation de femmes enceintes n'ont pas été conduites. Dans les études précliniques, il n'y avait aucun effet sur le développement fœtal de l'embryon dans les rats et les lapins avec ethalkalcetide intraveineux dans la période d'organogenesis lors d'une exposition 1.8-4.3 fois plus haut que l'exposition accomplie dans les patients recevant ethalkalcetide quand administré dans une dose 15 mgs 3 fois par semaine. Lors d'une plus haute exposition (2.7-7 fois plus haut que l'exposition dans les patients), la croissance fœtale a été ralentie, qui a été associé à de telles manifestations toxiques dans la femelle comme hypocalcemia, le tremblement, la perte de poids et la consommation de nourriture. Dans les études sur les rats pendant le développement prénatal et post-natal, l'effet sur la puberté, neurobehavioral et les fonctions reproductrices dans la progéniture n'a pas été révélé lors d'une exposition 1.8 fois plus haut que dans les patients recevant ethalkalcetide à une dose de 15 mgs 3 fois par semaine. Lors d'une exposition semblable à cela dans les patients, il y avait une augmentation minimale du caractère mortel de la progéniture, un retard dans le chronométrage de livraison et d'une diminution temporaire dans le taux de croissance post-natale, qui a été associée à de telles manifestations toxiques dans la femelle comme hypocalcemia, le tremblement, la perte de poids et la consommation de nourriture. Les études dans les animaux ne vous permettent pas toujours de prédire la réponse à un médicament dans les humains. Il n'est pas connu si etikaltsetid peut avoir un effet négatif sur le fœtus pendant son administration pendant la grossesse, donc son utilisation pendant la grossesse est contre-indiquée.

Il n'est pas connu si ethecalcetid pénètre dans le lait de poitrine. Les études dans les rats ont montré que 14C-etalkalcetid est excrété dans le lait dans les concentrations semblables à ceux dans le plasma sanguin. Beaucoup de médicaments pénètrent dans le lait humain dans les humains, en tenant compte ainsi des réactions superflues qui peuvent provoquer etalkalcetidone dans les nouveau-nés, une décision devrait être prise pour abolir son utilisation ou allaitement maternel d'arrêt, en évaluant l'avantage perçu de thérapie continuante pour la mère et le risque possible d'effets néfastes sur le nouveau-né.

Fonction reproductrice. Il n'y a aucune donnée sur l'effet d'ethalkylcetide sur la fonction reproductrice humaine. Dans les rats, l'effet sur la fonction reproductrice n'a pas été observé.

Effets secondaires

Selon les données sur l'utilisation d'etalkalcetide dans les patients dans les études contrôlées du placebo et dans une étude avec le contrôle actif, les réactions défavorables les plus communes sur un fond du traitement sont une diminution dans la concentration de calcium dans le sang, les spasmes de muscle, la diarrhée, la nausée et le vomissement. Dans la plupart des patients, ces événements avaient de la sévérité légère ou modérée et étaient d'une nature temporaire. La résiliation de traitement en raison des réactions défavorables s'est produite principalement en raison d'une diminution dans la concentration de calcium dans le sang, la nausée et le vomissement.

Les réactions indésirables qui ont été identifiées comme au moins peut-être associé au traitement d'ethecalcetid basé sur les données probatoires et l'évaluation du rapport d'effet de la cause sont énumérées ci-dessous selon la classification suivante : très souvent (≥1 / 10) ; Souvent (≥1 / 100, <1/10) ; Rarement (≥1 / 1000, <1/100) ; Rarement (≥1 / 10000, <1/1000) ; Très rarement (<1/10000).

Du côté de métabolisme et de nutrition : très souvent - une diminution dans la concentration de calcium dans le blood1 ; Souvent - hypocalcemia1, hyperkalemia2, hypophosphatemia.

Du système nerveux : souvent - mal de tête, paresthesia3.

Du cœur : souvent - decompensation 1 CHF.

Du côté des vaisseaux : souvent - hypotension artériel.

De l'étendue digestive : très souvent - nausée, vomissement, diarrhée.

Du système musculoskeletal et du tissu conjonctif : très souvent - spasmes de muscle ; Souvent - myalgia.

Description de réactions défavorables individuelles

Hypocalcemia. Dans le programme d'étude clinique ethkalcetide, les asymptomatic diminuent dans la concentration de calcium au-dessous de 7.5 mgs / dL, ou la diminution d'asymptomatic dans la concentration de calcium corrigée de l'albumine dans la gamme de 7.5 à 8.3 mgs / dL qui a exigé le traitement ou l'étude a été résolue d'être cliniquement significative, a été enregistré comme une diminution dans le Calcium de concentration dans le sang. Une diminution dans la concentration de calcium corrigée de l'albumine au-dessous de 8.3 mgs / dL, accompagné par les manifestations cliniques, a été enregistrée comme hypocalcemia, en indiquant les symptômes objectifs et subjectifs pertinents. La plupart des événements présentés par la diminution d'asymptomatic dans la concentration de calcium dans le sang et hypocalcemia avec les manifestations cliniques étaient légers ou modérés dans la sévérité. Dans les données mises en commun d'études contrôlées du placebo, la proportion de patients qui ont enregistré au moins une fois un sérum la concentration d'albumine de sérum réglée de l'albumine de <7 mgs / dl (7.6 % dans le groupe de traitement) était plus haute dans le groupe d'ET que dans le groupe de placebo Etilkaltsetidom, 3.1 % dans le groupe de placebo), 7.5 mgs / dL (27.1 % dans le groupe ethealkylcetide, 5.5 % dans le groupe de placebo) et <8.3 mgs / dl (78, 6 % dans le groupe de traitement ethealkalcetide, 19.4 % dans le groupe de placebo). Dans ces études, 1 % de patients dans le groupe de traitement ethecalcetid et 0 % de patients dans le groupe de placebo ont arrêté le traitement à cause de la "concentration de calcium de sérum basse indésirable".

Élongation de l'intervalle QTc, provoqué par hypocalcemia. Dans les données mises en commun d'études contrôlées du placebo, la proportion de patients avec l'élongation d'intervalle de QTcF maximum plus grande que 60 millisecondes par rapport au niveau de ligne de base (1.2 % dans le groupe ethecalcetide, 0 % dans le groupe de placebo) était plus haute dans le groupe d'ET que dans le groupe de placebo. La proportion de patients qui avaient QTcF maximum> 500 millisecondes après l'examen initial (mesuré avant la procédure de dialyse) était 4.8 % dans le groupe de traitement ethecalcetide et 1.9 % dans le groupe de placebo.

Decompensation de CHF (arrêt du cœur chronique). Dans une combinaison d'études contrôlées du placebo, la proportion de patients qui avaient le CHF decompensation l'exigence de l'hospitalisation était 2.2 % dans le groupe de traitement ethecalcetide et 1.2 % dans le groupe de placebo.

Action réciproque

Il n'y a aucune donnée sur les actions réciproques de médicament pharmacokinetic d'ethalkylcetide. In vitro, ethecalcetide n'a pas réprimé ou a incité l'activité de cytochrome CYP450 isoenzymes et n'était pas leur substrate. In vitro, ethecalcetide n'était pas un substrate pour les protéines de transport d'efflux et les protéines de capture (P-gp, BCRP, OAT1 et 3, OATP1B1 et 1B3, OST2, PERT1 et 2). In vitro, ethecalcetide n'a pas aussi démontré la capacité d'inhiber des protéines de transporteur communes (P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ou pompe d'exportation de sels de bile).

D'autres médicaments qui réduisent la concentration de calcium. L'utilisation simultanée d'autres médicaments qui réduisent la concentration de calcium dans le sérum de sang et ethalkalcetide peut mener à un risque accru de hypocalcemia (voir "des Précautions").

Overdose

Il n'y a aucune donnée clinique sur l'overdose d'ethecalcetid. Pour les patients recevant la dialyse, etalkalcetide a été administré dans une dose simple jusqu'à 60 mgs ou dans une dose multiple jusqu'à 22.5 mgs 3 fois par semaine à la fin de la procédure de dialyse.

Symptômes : peut mener à hypocalcemia avec ou sans manifestations cliniques et exiger le traitement.

Traitement : bien qu'etalkalcetid soit excrété dans la dialyse, hemodialysis n'a pas été étudié comme une thérapie pour son overdose. Pour à la conduite opportune s'approprient des interventions en cas d'une overdose, il est nécessaire de contrôler la concentration de calcium de sérum et remarquer que le patient identifie des symptômes de hypocalcemia.

Routes d'administration

Dans / dans (intraveineusement).

Précautions

Hypocalcemia

Etalkalcetid réduit la concentration de calcium de sérum et peut mener au développement de hypocalcemia (voir "des Effets secondaires"). Le traitement avec ethecalcetid ne devrait pas être commencé dans les patients avec CRF qui sont sur hemodialysis, avec une concentration d'albumine de sérum corrigée de l'albumine plus bas que NGN (voir des Contre-indications).

Suivez le patient pour identifier hypocalcemia. Le contrôle de calcium de sérum dans le sérum devrait être exécuté avant la thérapie, dans la 1 semaine après l'initiation de thérapie ou d'adaptation de dose et toutes 4 semaines de traitement. Les manifestations cliniques possibles de hypocalcemia incluent paresthesia, myalgia, spasmes de muscle et convulsions. On devrait conseiller au patient de consulter un docteur en cas des symptômes de hypocalcemia. Avec une diminution cliniquement significative dans la concentration de calcium corrigé de l'albumine dans le sérum de sang, il est nécessaire de réaliser des mesures visées à l'augmentation de la concentration de calcium dans le sérum de sang.

Ventricular arrhythmia et prolongement d'intervalle QT, provoqué par hypocalcemia

La réduction de la concentration de calcium dans le sérum de sang peut mener à une élongation de l'intervalle QT, qui, à tour de rôle, peut être accompagné par le développement de ventricular arrhythmia. Dans les patients avec le syndrome de prolongement QT congénital, le prolongement d'histoire de QT, le prolongement d'intervalle de QT ou la mort cardiaque soudaine dans l'histoire de famille et d'autres conditions prophétiques de prolongement d'intervalle QT et de ventricular arrhythmia développement, surveillance prudente de concentration de calcium de sérum dans Le temps de traitement avec ethecalcetid.

Convulsions

Le seuil d'empressement convulsif peut être réduit avec une diminution significative dans la concentration de calcium dans le sérum de sang. Dans les patients avec les désordres convulsifs dans l'histoire, la surveillance prudente de concentration de calcium de sérum pendant le traitement avec ethecalcetid devrait être faite.

Decompensation de CHF

En réduisant la fonction du myocardium, hypotension et du CHF peut être associé à une diminution significative dans la concentration de calcium dans le sérum de sang. Dans les patients avec le CHF dans l'histoire (qui peut être associé à une diminution dans la concentration de calcium de sérum), la surveillance prudente de calcium de sérum au cours de traitement avec ethecalcetid devrait être garantie.

Utilisation simultanée avec d'autres médicaments

Les patients recevant ethalkalcetid ne devraient pas être assignés un cynocaletz. Leur application simultanée peut mener au développement de hypocalcemia sévère.

Etalkalketid devrait être administré avec la prudence aux patients recevant autres médicaments qui réduisent la concentration de calcium dans le sérum de sang. Les patients recevant d'autres médicaments qui réduisent la concentration de calcium dans le sérum devraient être soigneusement contrôlés.

Maladie d'os d'Adynamic

Avec la suppression prolongée de la concentration de PTH au-dessous de 100 pg / le millilitre, le développement de maladie d'os adynamic est possible. Si la concentration PTH tombe au-dessous de la gamme prévue recommandée, il est nécessaire de réduire la dose ou annuler la thérapie avec les formes de sterol de vitamine D et / ou ethalkalcetide. Après le retrait, la thérapie est reprise aux doses inférieures pour maintenir la concentration PTH dans la gamme prévue.

Groupes patients spéciaux

Enfants. Chez les enfants, la sécurité et l'efficacité d'ethalkylcetide n'ont pas été établies.

Patients assez âgés. Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la sécurité et l'efficacité entre les patients 65 ans d'âge et de patients plus vieux et plus jeunes (> 8 et <65 ans). Il n'y avait aucune différence dans les concentrations de plasma d'etalkalcetide entre les patients 65 ans d'âge et de patients plus vieux et plus jeunes (> 8 et <65 ans). De 503 patients recevant etalkalcetide dans les procès contrôlés du placebo, 177 patients (35.2 %) étaient âgés de 65 ans et plus vieux.

Échec de foie. Ethylcalcetide n'est pas exposé au métabolisme hépatique, donc il est attendu à ce que l'échec de foie n'aura pas d'effet significatif sur l'excrétion d'ethalkylcetide. L'effet d'insuffisance hépatique sur le pharmacokinetics d'ethecalcetide n'a pas été étudié.

Insuffisance rénale. Etalkalcetid est indiqué pour les patients sur hemodialysis. L'effet du niveau de sévérité d'échec rénal sur le pharmacokinetics d'ethecalcetide n'a pas été étudié.

Immunogenicity

L'évaluation de l'immunogenicity d'ethalkylcetide a été réalisée au moyen d'une étude immunologique basée sur la surface plasmon la résonance, qui a permis la détection d'anticorps se liant à ethecalcetide. Dans les études cliniques, les anticorps ont été découverts à 7.1 % (71 de 995) les patients avec HTT secondaire ont traité avec etalkalcetide jusqu'à 6 mois (80.3 % d'entre eux (57 de 71) de l'anticorps ont été découverts à l'Enquête initiale).

Aucun changement dans le profil de pharmacokinetic, la réponse clinique ou la sécurité ne dresse le portrait en raison de la présence d'anticorps à ethecalcetide présentent initialement ou développé pendant le traitement ont été notés. S'il y a un soupçon à la formation d'anticorps à ethecalcetide, qui est accompagné par les effets cliniquement significatifs, il est nécessaire de décider s'il faut conduire un essai de laboratoire supplémentaire pour découvrir des anticorps.

L'influence sur la capacité de conduire des véhicules et un travail avec les machines. Les études de l'effet d'ethalkylcetide sur la capacité de conduire des véhicules et un travail avec les mécanismes n'ont pas été réalisées.