Instruction pour l'utilisation : Everolimus

Nom de marque du médicament – Afinitor, Sertiñan, Everolimus 2 %, Everolimus 9,09 %

Le nom latin de la substance Everolimus

Everolimusum (genre. Everolimusi)

Nom chimique

Dihydroxy-12 - [(2R)-1 - [(1S, 3R, 4R)-4-(2-hydroxyethoxy) - 3-methoxycyclohexyl] propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21, 23.29.35 hexamethyl 11,36 dioxa 4 azatricyclo [30.3.1.0] hexatriaconta 16,24,26,28 tetraen 2,3,10,14,20 penton

Formule brute

C53H83NO14

Groupes pharmacologiques :

Agents d'Antineoplastic - protéine kinase inhibiteurs

Médicaments d'Immunosuppressive

Code de CAS

159351-69-6

Application de grossesse et d'allaitement maternel

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est D.

L'article 1 clinique et pharmacologique modèle

Pharmacotherapy. Agent d'Immunosuppressive, inhibiteur du signal de proliferative. Il a un effet immunosuppressive en inhibant la prolifération de cellule T activée de l'antigène, clonal l'expansion provoquée par interleukin T les cellules (interleukin-2, interleukin-15). Il inhibe le sentier de signal intracellulaire, qui mène normalement à la prolifération de cellule déclenchée par la reliure de facteurs de croissance de cellule T aux récepteurs correspondants. Le blocus du signal fait la division de cellule s'arrêter au stade G1 du cycle de cellule. Au niveau moléculaire, il forme un complexe avec la protéine cytoplasmic FKBP-12. Il y a une inhibition du phosphorylation de p70 S6 kinase, stimulé par un facteur de croissance. Phosphorylation de p70 S6 kinase est sous le contrôle de FRAP, c-à-d Le complexe Everolimus-FKVR-12 se lie à FRAP. FRAP est une protéine de contrôle clée qui contrôle le métabolisme cellulaire, la croissance et la prolifération ; La violation de ses fonctions explique le cessation du cycle de cellule provoqué par l'everolimus. Everolimus a un mécanisme d'action différent de cyclosporine. La combinaison d'everolimus avec cyclosporine est plus efficace que dans l'utilisation isolée de chacun d'entre eux. Everolimus inhibe la prolifération de hematopoietic et de cellules nonhematopoietic (les cellules de muscle lisses). La prolifération de cellules de muscle lisses de vaisseaux, déclenchés par le dommage aux cellules endothelial, mène à la formation de neointima, qui joue un rôle clé dans le pathogenesis de refus chronique.

Pharmacokinetics. Bioavailability de comprimés dispersible (comparé à un comprimé conventionnel) est 0.9. TCmax - 1-2 heures TCss - le 4ème jour. Quand utilisé dans les doses de 0.75 mgs et de 1.5 mgs deux fois par jour Cmax - 6.5-15.7 et 12.3-28.3 ng / millilitre, respectivement ; AUC - 44-106 et 72-160 ng • h / millilitre, respectivement. Quand utilisé dans les doses de 0.5 mgs et de 1.5 mgs deux fois par jour, la concentration basale dans le sang (déterminé le matin avant de prendre la dose suivante) est 2.0-6.2 et 2.5-11.7 ng / le millilitre, respectivement. La concentration basale est corrélée avec AUC (le coefficient de corrélation 0.86-0.94). La concentration dans le sang est proportionnelle à la dose (dans la gamme de dose de 0.5 à 15 mgs). Le rapport de concentration de sang et de concentration de plasma est 17-73 % (dépend des valeurs de concentration dans la gamme de 5-5000 ng / le millilitre). En prenant des comprimés avec les aliments très gras, Cmax et AUC diminuent de 60 % et de 16 %, respectivement. La connexion avec les protéines est 74 %. Le volume de distribution est 235-449 l ; Le volume de distribution (dans l'état d'équilibre) est 110 litres (la déviation de 36 %). Everolimus est un substrate de CYP3A4 et de P-glycoprotein. Les sentiers principaux de métabolisme sont monohydroxylation et O-dealkylation. Les deux métabolites principaux sont formés par l'hydrolyse de lactone cyclique et n'ont pas l'activité immunosuppressive significative. L'autorisation de terre totale est 8, l / h (la déviation est 27 %). T1 / 2 - 21-35 h. Il est excrété par l'intestin (80 %) et par les reins (5 %). Dans les patients avec l'insuffisance hépatique (la classe B sur l'échelle de Carlin D'enfant), les augmentations d'AUC de 2 fois. L'index AUC est en corrélation positivement avec la concentration bilirubin et l'augmentation de temps prothrombin et négativement avec la concentration d'albumine de sérum. Chez les enfants de 1 an à 16 ans, l'autorisation est linéairement augmentée selon l'âge, la région de surface de corps (0.49-1.92 mètres carrés), le poids de corps (11-77 kg) ; Dans l'équilibre déclarent que l'autorisation est 7.2-12.2 l / h / m 2 ; T1 / 2 - 19-41 heures. Chez les enfants 1-16 ans d'âge, en recevant everolimus dans la forme de comprimés dispersible à une dose de 0.8 mgs / m (1.5 mgs maximums) deux fois par jour avec cyclosporine (microémulsion), AUC - 60 - 114 ng • h / le millilitre, qui y correspond dans les adultes recevant le médicament à une dose de 0.75 mgs deux fois par jour. La concentration basale dans l'état d'équilibre est 2.7-6.1 ng / le millilitre. Les patients âgés de 16-70 ans ont connu une diminution dans l'autorisation de 0.3 % par an. L'autorisation totale dans les patients de la course de Negroid est plus haute de 20 %. La concentration basale d'everolimus, la fréquence de refus aigu et de thrombocytopenia sont rattachées l'un à l'autre (dans les destinataires de transplant du rein et du cœur depuis 6 mois après la transplantation). L'exposition everolimus reste ferme tout le temps pendant la première année après la transplantation. Pharmacokinetics dans les patients avec les greffes rénales et cardiaques recevant everolimus 2 fois par jour simultanément avec cyclosporine (dans la forme d'une microémulsion) est comparable.

Indication. La prévention de refus de greffe dans le rein adulte et le cœur transplante des destinataires avec le risque immunologique bas et moyen recevant la thérapie immunosuppressive fondamentale avec cyclosporine (comme une microémulsion) et GCS.

Contre-indications. Hypersensibilité, l'âge d'enfants.

Soigneusement. Échec hépatique, échec rénal chronique, grossesse. Pour LF contenant du lactose (en plus) : intolérance héréditaire de galactose, lactase manque, glucose-galactose malabsorption.

Dosage. À l'intérieur, avec ou sans nourriture (pour la variabilité minimale), immédiatement après la transplantation, simultanément avec cyclosporine (microémulsion) ; On avale des comprimés entiers, lavés à grande eau avec un verre d'eau (ou dans la forme de comprimés dispersible) à 0.5 mgs deux fois par jour. Après 4-5 jours, le régime de dosage est réglé (basé sur la concentration basale d'everolimus).

Pour l'échec de foie (la classe A ou B sur l'échelle de Carlin D'enfant), la dose est réduite par un facteur de 2 (comparé à la dose moyenne) dans les cas où il y a une combinaison de deux des indicateurs : bilirubin> 34 μmol / l, l'albumine <35 g / l, le temps de Prothrombin est plus de 1.3 dans INR (augmentez plus de 4 s). La dose est titrée, basée sur la surveillance thérapeutique.

Les représentants de la course de Negroid (pour les renseignements limités) peuvent avoir besoin d'une plus haute dose pour accomplir le même effet que d'autres patients recevant le médicament aux doses adultes recommandées.

Effet secondaire. Fréquence : très souvent (plus que 1/10), souvent (plus que 1/100 et moins que 1/10), rarement (plus que 1/1000 et moins que 1/100), rarement (plus que 1/10 000 et moins que 1/1000), Très rarement (moins que 1/10000).

De la part des organes de hematopoiesis : très souvent - leukopenia (personne à charge de la dose, plus souvent à une dose de 3 mgs / jour) ; Souvent - thrombocytopenia (personne à charge de la dose, plus souvent à une dose de 3 mgs / jour), anémie (personne à charge de la dose, plus souvent à une dose de 3 mgs / jour), coagulopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura / hemolytic uraemic syndrome ; Rarement - hemolysis.

Du côté de métabolisme : très souvent - hypercholesterolemia, hyperlipidemia ; Souvent hypertriglyceridemia.

Du CVS : souvent - tension augmentée, lymphocele (avec la transplantation du rein), phlebothrombosis.

Du système respiratoire : souvent - pneumonie ; Rarement - pneumonitis.

Du système digestif : souvent - douleur abdominale, diarrhée, nausée, en vomissant.

De la part de la peau : souvent - angioedema (avec l'administration simultanée d'inhibiteurs SUPER), acné, complications de la blessure chirurgicale ; Rare - des rougeurs.

Du système musculoskeletal : rarement - myalgia.

Du système genitourinary : souvent - infections d'étendue urinaires ; Rarement - necrosis des tubules rénaux, pyelonephritis, hypogonadism dans les hommes (la concentration de testostérone diminuée, a augmenté la concentration de LH).

D'autre : souvent - infections virales, bactériennes, fongiques, septicité, enflure, douleur ; Rarement - l'infection de blessure, l'hépatite, les violations du foie, la jaunisse, ont augmenté ALT, ACTE, GGT.

C'est possible (dans les patients qui ont remarqué qu'au moins 1 an) l'apparence de lymphomas ou de maladies lymphoproliferative (dans 1.4 % de patients qui ont reçu 1.5 mgs everolimus ou 3 mgs / le jour, dans la combinaison avec d'autre immunosuppressants) ; néoplasmes malfaisants de la peau (dans 1.3 % de patients), d'autres types de malveillance (dans 1.2 % de patients).

Overdose. Traitement : symptomatique.

Action réciproque. Transformé par métabolisme avec la participation de CYP3A4 isoenzyme, est un substrate pour la protéine de transporteur P-glycoprotein, donc, l'utilisation avec les inhibiteurs puissants ou inducers de CYP3A4 n'est pas recommandée.

Les inhibiteurs de P-glycoprotein peuvent réduire la libération d'everolimus des cellules intestinales et augmenter sa concentration dans le sérum.

Everolimus était un inhibiteur compétitif de CYP3A4 et de CYP2D6, en augmentant potentiellement les concentrations de médicaments transformés par métabolisme avec la participation de ces enzymes. La prudence devrait être exercée avec l'utilisation simultanée d'everolimus avec substrates CYP3A4 et CYP2D6, qui ont un index thérapeutique étroit.

Bioavailability d'everolimus augmente de façon significative avec l'utilisation simultanée de cyclosporine (l'inhibiteur de CYP3A4 / P-glycoprotein).

Ciclosporin dans la forme d'une microémulsion augmente l'Averolum AUC de 168 % (46-365 %) et Cmax de 82 % (25-158 %) comparés avec l'utilisation de seulement un everolimus. Quand la dose de cyclosporine varie, il peut être nécessaire de régler la dose d'everolimus.

La signification clinique de l'effet d'everolimus sur le pharmacokinetics de cyclosporine est minimale dans les patients avec le transplant du rein et du cœur qui reçoivent cyclosporin dans la forme d'une microémulsion.

L'utilisation d'everolimus après les doses multiples de rifampicin (inducer CYP3A4), augmente l'autorisation d'everolimus de 3 fois, réduit Cmax de 58 % et AUC de 63 %.

L'utilisation combinée d'everolimus avec rifampicin n'est pas recommandée.

L'administration d'une dose simple d'everolimus avec atorvastatin (substrate CYP3A4) ou pravastatin (P-glycoprotein substrate) n'a pas d'effet clinique sur le pharmacokinetics d'atorvastatin, pravastatin, everolimus et bioreactivity total de HMG-CoA reductase dans le plasma. Cependant, ces résultats ne tiennent pas compte de l'effet d'autres inhibiteurs de HMG-CoA reductase. Les patients recevant des inhibiteurs de HMG-CoA reductase devraient être contrôlés pour rhabdomyolysis et d'autres événements défavorables.

Les inhibiteurs modérés de CYP3A4 et de P-glycoprotein (fluconazole, erythromycin, verapamil, nicardipine, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) peuvent augmenter la concentration d'everolimus dans le sang.

Les inducteurs CYP3A4 (la valeur de St. John, carbamazepine, le phénobarbital, phenytoin, efavirenz, nevirapine) peuvent augmenter le métabolisme d'everolimus et réduire sa concentration dans le sang.

Le jus de pamplemousse affecte l'activité de cytochrome P450 et de P-glycoprotein, donc on devrait éviter son utilisation simultanée avec everolimus.

Sur un fond du traitement avec everolimus, la vaccination peut être moins efficace. On devrait éviter l'utilisation de vaccins vivants.

Instructions spéciales. Le traitement devrait être conduit seulement par les médecins avec l'expérience de thérapie immunosuppressive après la transplantation d'organe et la capacité de contrôler la concentration d'everolimus dans le sang entier.

Les patients avec les concentrations de ligne de base de 3 ng / le millilitre ou plus ont une incidence inférieure de refus aigu (le rein et le cœur) que les patients avec une concentration basale de moins de 3 ng / le millilitre.

La limite supérieure recommandée de la concentration thérapeutique d'everolimus est 8 ng / le millilitre.

Dans les patients avec l'insuffisance hépatique, en utilisant inducers puissant et inhibiteurs de CYP3A4, en échangeant à d'autre LF et / ou si la dose de cyclosporine est de façon significative réduite, il est nécessaire de contrôler la concentration d'everolimus dans le sang.

Les concentrations d'everolimus en utilisant dispersible des comprimés sont un peu inférieures qu'en utilisant des comprimés conventionnels.

Comme cyclosporine communique avec everolimus, une diminution dans la concentration du dernier est possible si la concentration de cyclosporine est de façon significative réduite (la concentration basale moins de 50 ng / le millilitre).

Everolimus ne devrait pas être utilisé pendant longtemps avec cyclosporine dans une pleine dose. Une diminution dans la dose de cyclosporine commence 1 mois après la transplantation rénale, qui mène à une amélioration de la fonction rénale.

Concentration recommandée de cyclosporine (2 heures après l'administration) : 0-4 semaines - 1000-1400 ng / millilitre ; 5-8 semaines - 700-900 ng / millilitre ; 9-12 semaines - 550-650 ng / millilitre ; 13-52 semaines - 350-450 ng / millilitre. Dans ce cas-là, la concentration basale de cyclosporin devrait être (ng / le millilitre) : 1er mois - 125-353 ; 3ème mois - 46-216 ; 6ème mois - 22-142 ; 12ème mois - 33-89.

C'est très important (dans la première période après la transplantation) que les concentrations d'everolimus et de cyclosporine ne diminuent pas au-dessous de la gamme thérapeutique, pour minimiser le risque de manque d'effet. Avant de diminuer la dose de cyclosporine, il devrait être clarifié que la concentration d'équilibre d'everolimus est 3 ng / le millilitre et plus.

Il y a des données limitées sur l'utilisation d'everolimus avec une concentration cyclosporin basale de moins de 50 ng / le millilitre ou une concentration cyclosporin dans la phase d'entretien de moins de 350 ng / le millilitre.

Si le patient ne tolère pas une réduction de la dose de cyclosporine, l'utilisation ultérieure d'everolimus devrait être reconsidérée.

Dans les patients après la transplantation du cœur dans la phase de soutien, une dose de cyclosporine devrait être réduite pour améliorer la fonction du rein.

Si la fonction du rein se détériore ou si le SC est moins de 60 millilitres / la minute, la correction du régime de thérapie est nécessaire. La dose de cyclosporine est établie basée sur sa concentration basale.

Dans la transplantation du cœur, il y a des données limitées sur l'utilisation d'everolimus lors des concentrations basales de cyclosporine moins de 175 ng / le millilitre dans les 3 premiers mois ; moins de 135 ng / millilitre pour le 6ème mois ; moins de 100 ng / millilitre - après 6 mois.

Everolimus est utilisé concurremment avec cyclosporine dans la forme d'une microémulsion, basiliximab et de GCS.

On ne recommande pas d'utiliser ensemble avec les inhibiteurs puissants de CYP3A4 (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) et inducers (rifampicin, rifabutin), à moins que l'avantage attendu de thérapie n'excède le risque potentiel.

Il est nécessaire de contrôler les concentrations d'everolimus dans le sang avec l'utilisation simultanée avec inducers ou inhibiteurs de CYP3A4 et après leur annulation.

Pendant la période de traitement, les patients devraient être contrôlés pour découvrir des lésions de peau ; Il est nécessaire de minimiser l'impact de radiation UV, la lumière du soleil, utiliser sunscreen approprié. Le risque de lésions de peau est associé à la durée et à l'intensité d'immunosuppression, qu'avec l'utilisation d'un médicament particulier. immunosuppression excessif prédispose au développement d'infections, les infections surtout opportunistes. Il y a des rapports du développement d'infections fatales et de septicité.

Dans les 3 mois après la transplantation, on recommande de réaliser la prévention d'infection CMV (dans les patients avec un risque accru d'infection).

L'utilisation combinée d'everolimus avec cyclosporine (la microémulsion) augmente du cholestérol de sérum et TG, qui peut exiger le traitement approprié. On devrait remarquer que les patients identifient hyperlipidemia, si nécessaire, traitent des médicaments se lipid-abaissant et prescrivent le régime approprié.

En cas de la détection de hyperlipidemia dans le rendez-vous de médicaments immunosuppressive, il est nécessaire d'évaluer le risque / le rapport d'avantage.

Le risque / le rapport d'avantage de thérapie everolimus devrait être évalué dans les patients avec hyperlipidemia réfractaire sévère. Les patients recevant des inhibiteurs HMG-CoA reductase et / ou fibrates devraient être contrôlés pour les événements défavorables provoqués par les susdits médicaments.

Pendant le traitement, on recommande à tous les patients le contrôle de fonction du rein. Quand le QC est augmenté, la question de correction de thérapie immunosuppressive (la réduction de la dose de cyclosporine) devrait être résolue.

Le soin devrait être pris en utilisant d'autres médicaments qui ont un effet négatif sur la fonction du rein. Il y a des données limitées sur l'utilisation d'everolimus chez les enfants avec la transplantation du rein.

Les patients avec l'insuffisance hépatique devraient contrôler soigneusement la concentration basale d'everolimus dans le sang entier.

On devrait recommander aux femmes d'âge d'accouchement d'utiliser des méthodes efficaces pour la contraception pendant le traitement et depuis 8 semaines depuis la fin de thérapie.