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L'instruction

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Instruction pour l'utilisation : Ganirelix (Ganirelixum)

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Nom chimique

N-Acetyl-3-D-alanyl-p-chloro-D-phenylalanyl-3-(2-naphthyl)-D-alanyl-L-seryl-L-tyrosyl-N6 (3-pyridinyl) - [(ethylamino) (Ethylimino) méthyle]-D-Lysyl-L-leucyl-N6 - [(ethylamino) (ethylimino) méthyle]-L-Lysyl-L-prolyl-D-alaninamide (comme diacetate)

Groupe pharmacologique

Hormones du hypothalamus, la glande pituitaire, gonadotropins et leurs antagonistes

La classification (ICD-10) de Nosological

Infertilité de Femelle de N97

L'infertilité femelle dans anovulation, l'infertilité de Hyperprolactinemic, Hyperprolactinaemia avec l'infertilité, l'infertilité Endocrine, l'Infertilité en raison du dysfonctionnement hypothalamic-pituitaire, l'infertilité d'Infertilité, l'Infertilité, l'Infertilité sur le fond de hyperprolactinaemia, l'infertilité Fonctionnelle, le Mariage est stérile, l'Infertilité de genèse ovarienne, la Stimulation de la croissance d'un follicule simple

Z31.1 insémination Artificielle

Clôture d'œuf, ICSI (Injection de Sperme d'Intra Cytoplasmic), stimulation ovarienne Contrôlée, superovulation Contrôlée, superovulation Contrôlée dans l'insémination artificielle, le Traitement d'insémination, Fertilisation ovulation artificielle, Prématurée, Le programme IVF, Le programme de fertilisation in vitro, Superovulation

Code CAS124904-93-4

Caractéristiques

La Gonadotropin-libération de l'antagoniste d'hormone (GnRH). decapeptide synthétique avec la haute activité opposée contre GnRH naturel. L'acétate de Ganirelix est un dérivé de GnRH naturel avec les substitutions d'acide aminé aux positions 1, 2, 3, 6, 8 et 10. C'est soluble dans l'eau.

Pharmacologie

L'action pharmacologique est antigonadotropic.

La libération pulsatile de GnRH stimule la synthèse et la sécrétion de luteinizing et d'hormone stimulant le follicule. La fréquence d'émission LH dans le milieu et la dernière phase follicular est environ 1 éjection par heure. Ces pulsations sont accompagnées par une augmentation à court terme du sérum les niveaux de LH. Dans le milieu du cycle, une augmentation significative de la libération de GnRH mène à une augmentation du niveau de LH, qui lance un certain nombre de processus physiologiques, en incluant l'ovulation, la reprise de meiosis dans l'oocyte, luteinization. Luteinization mène à une augmentation du niveau de progestérone dans le sérum avec une diminution d'élément dans le niveau d'estradiol.

L'acétate de Ganirelix bloque compétitivement les récepteurs de GnRH gonadotrophs de l'adenohypophysis. Provoque l'inhibition réversible rapide de sécrétion gonadotropin endogène par la glande pituitaire sans stimulation initiale de leur libération. L'oppression de sécrétion LH est plus prononcée que la suppression de sécrétion FSH. Après la résiliation de l'administration de ganirelix, le niveau de LH et de FSH revient complètement aux valeurs initiales dans les 48 heures.

Le pharmacokinetics d'acétate ganirelix a été évalué par son administration à une dose de 0.25 mgs une fois tous les jours depuis 7 jours aux volontaires femelles en bonne santé (n = 15). Après que l'administration SC est rapidement absorbée, Cmax est atteint environ depuis 1 heure et est après une administration de SC simple de 14.8 3.2 ng / le millilitre. bioavailability absolu après une injection simple de 0.25 mgs est 91.1 %, le volume de distribution est 43.7 11.4 l. La reliure avec les protéines de plasma est in vitro 81.9 %. La concentration d'équilibre dans le sang est accomplie après 3 jours de traitement. Pharmacokinetics est dépendant de la dose dans la gamme de dose de 0.125-0.5 mgs.

Une étude du métabolisme d'acétate ganirelix a montré qu'après l'administration simple de substance radiolabeled aux volontaires femelles en bonne santé, le médicament a été découvert dans le plasma (50-70 % de radioactivité totale) jusqu'à 4 heures après l'injection et dans l'urine (les Doses de 17.1-18.4 %) jusqu'à 24 heures. Dans feces dans la forme inchangée n'est pas découvert, mais est déterminé dans la forme de 1-4 peptides et de 1-6 peptides. En étudiant l'excrétion d'acétate ganirelix, il a été constaté qu'après iv l'injection de 1 mg d'acétate 14C-ganirelix une moyenne de 97.2 % de radioactivité a été trouvée dans feces et urine (75.1 % et 22.1 %, respectivement) depuis 288 heures après Et l'excrétion urinaire est accomplie dans une période de 24 heures, alors qu'une excrétion de réflexion de courbe avec feces émerge sur le plateau 192 heures après l'injection.

T1 / 2 était 12.8 4.3 heures pour une injection simple et 16.2 1.6 heures pour les injections multiples aux volontaires femelles en bonne santé (n = 15).

Recherches cliniques

L'efficacité d'acétate ganirelix a été évaluée dans les essais cliniques contrôlés avec l'inclusion de patients avec le statut endocrine normal, aussi bien que les caractéristiques normales d'ultrasons pelviens. Les critères d'exclusion de l'étude ont inclus le syndrome d'ovaire polycystique, aussi bien qu'une réserve ovarienne mineure ou le manque de cela.

Les études cliniques ont utilisé recombinant follitropin le béta pour l'injection, qui a été administrée le matin, commençant du 2ème - le 3ème jour du cycle menstruel à une dose de 150 IU. Le matin du 7ème - le 8ème jour du cycle, c-à-d Commençant avec le 6ème jour de l'introduction de recombinant FSH (rekFSH), ganirelix l'acétate a été administré, pendant que la dose de re-FSHP a été réglée selon la réponse individuelle des ovaires à la stimulation. L'introduction de re-FSHP et de ganirelix a continué jusqu'à ce qu'au moins 3 follicules aient atteint une grandeur de 17 mm ou plus, après lequel gonadotropin humain chorionic (hGH) a été introduit pour la maturation finale de follicules et l'introduction de re-FSHP et ganirelix a été arrêté. Oocytes ont été enlevés et ECO (la fertilisation in vitro) ou ICSI (intracytoplasmic l'injection de sperme) exécuté.

Dans un multicentre, une étude double aveugle, randomisée, la dose optimale de médicaments avait besoin de prévenir la libération prématurée de LH dans l'hyperstimulation ovarienne contrôlée a été identifié. L'étude a impliqué 332 patients qui ont subi l'hyperstimulation ovarienne contrôlée avec l'utilisation de rexFSH. L'acétate de Ganirelix a été utilisé aux doses de 0.0625 mgs à 2 mgs. Au moment de l'administration de hGH, le niveau de sérum moyen de LH diminué avec la dose augmentante de ganirelix et les médianes (dans les parenthèses a indiqué le centile 5-95) des niveaux de sérum d'E2 (17 béta estradiol) était 1475 (645-3720), 1110 (424-3780) Et 1160 (384-3910) pg / le millilitre aux doses de ganirelix 0.0625 ; 0.125 et 0.25 mgs, respectivement. Les pics inférieurs de concentrations E2 de 823, 703 et 441 pg / le millilitre ont été déterminés à de plus hautes doses d'acétate ganirelix 0.5 ; 1 et 2 mgs, respectivement.

La plus haute fréquence d'implantation d'embryons (21.9 %) et du commencement de grossesse (25 %) a été observée avec un dosage de 0.25 mgs ganirelix.

Une augmentation à court terme de LH n'était pas dangereuse pour accomplir la grossesse avec l'utilisation de doses de 0.125 mgs ganirelix (3 de 6 patients) et de 0.25 mgs (1/1). En plus, aucun des patients avec une augmentation marquée du PH> 10 IU / l n'a montré luteinization prématuré (le niveau de progestérone de plasma estimé excédant 2 ng / le millilitre).

Dans un multicentre, l'étiquette ouverte, a randomisé le procès en évaluant l'efficacité et la sécurité de ganirelix (avec l'inclusion de 463 patients qui ont reçu garnetrex à une dose de 0.25 mgs), la libération de LH prématurée avant hCG (une augmentation de LH ≥ 10 IU / L avec l'élément l'augmentation significative du Sérum de progestérone plus de 2 ng / le millilitre ou une diminution significative dans le sérum estradiol) a été observée dans moins de 1 % de cas.

Carcinogenicity, mutagenicity, effets sur la fertilité

Les études à long terme de la toxicité d'acétate ganirelix sur les animaux pour évaluer son potentiel carcinogenicity n'ont pas été réalisées. Il n'a pas incité des mutations dans l'épreuve d'Ames (S.typhimurium et E.coli) et les égarements chromosomal in vitro dans une épreuve en utilisant des cellules d'ovaire de hamster chinoises.

Indications

Inhibition d'augmentation maximale prématurée de la sécrétion LH dans les femmes sous l'hyperstimulation ovarienne contrôlée dans les programmes de traitement d'infertilité en utilisant des technologies reproductrices aidées.

Contre-indications

Hypersensibilité, incl. À GnRH ou autre analogue de GnRH, grossesse ou grossesse soupçonnée.

grossesse et lactation

Contre-indiqué dans la grossesse ou la grossesse soupçonnée (avant que le traitement, la grossesse devrait être exclue).

Quand l'acétate ganirelix a été administré aux rats enceintes et aux lapins à partir du 7ème jour au près du terme, aux doses jusqu'à 10 et 30 mcg / le jour, respectivement (environ 0.4 et 3.2 fois la dose pour les humains, basés sur la Surface de région du corps), il y avait une augmentation du pourcentage de résorption de la progéniture. Il n'y avait aucune augmentation des désordres fœtaux. Il n'y avait aucun changement lié du médicament dans la fertilité, caractéristiques physiques ou de comportement dans la progéniture de rats recevant ganirelix l'acétate pendant la grossesse et la lactation. L'effet sur la résorption fœtale est une conséquence d'un changement dans le niveau d'hormone en raison des propriétés antigonadotropic du médicament, qui peut mener à la perte fœtale dans les humains (ne devrait pas être utilisé dans les femmes enceintes).

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est X.

Contre-indiqué dans l'allaitement maternel (il est inconnu si le médicament pénètre dans le lait de poitrine).

Effets secondaires

Les réactions défavorables qui ont été observées dans les essais cliniques contrôlés accomplis à partir du premier jour d'application d'acétate ganirelix (n = 794) à la confirmation de grossesse par les ultrasons dans 1 % de patients utilisant des médicaments et n'ont pas été directement rattachées à la prise de la médication.

Douleur abdominale (gynecological) (4.8 %), embryon / mort fœtale (3.7 %), mal de tête (3.0 %), syndrome d'hyperstimulation ovarien (2.4 %), vaginaux saignant (1.8 %), Réactions sur le site d'injection (1.1 %), nausée (1.1 %), douleur abdominale (gastrointestinal) (1.0 %).

Dans le post-marketing des études, les cas rares de réactions d'hypersensibilité ont été notés, en incluant anaphylactoid des réactions après la première dose.

Anomalies congénitales

Selon les résultats d'études cliniquement accomplies, de 283 nouveau-nés supportés les femmes utilisant ganirelix l'acétate, 3 avaient des anomalies congénitales sérieuses (en incluant hydrocephalus / meningocele, omphaloceles) et 18 avait des anomalies congénitales moins sévères (incl. Naevus, étiquettes de peau, sinus sacral, hemangioma, torticollis / asymétrie de crâne, pied bot, doigts supplémentaires, sous-luxation de la hanche, torticollis / haut palais, hernie ombilicale, hernie inguinale, hydrocele, testicule accepté sans opposition, hydronephrosis. La connexion causale entre ces anomalies congénitales et acétate de Ganirelix n'a pas été découverte.

Action réciproque

L'utilisation avec d'autres médicaments n'a pas été étudiée suffisamment, donc, la probabilité d'action réciproque de médicament ne peut pas être exclue.

Routes d'administration

PC.

Précautions

Peut être nommé seulement par un spécialiste avec l'expérience dans le traitement d'infertilité.

Dans le post-marketing des études, les cas rares de réactions d'hypersensibilité ont été notés, en incluant anaphylactoid des réactions après la première dose (voir "des Effets secondaires").

Avant la thérapie de départ, le patient devrait être prévenu de la durée de traitement, le besoin pour les procédures de surveillance et le risque de réactions défavorables possibles. Le médecin étant présent devrait être informé du fait des médications que le patient a pris peu de temps avant le début de traitement ou continue à prendre dans le parallèle avec la prescription du médicament.

La sécurité et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies pour les femmes pesant moins de 50 kg ou plus de 90 kg.

En cas des cours répétés de traitement, le médicament devrait être utilisé seulement après une évaluation prudente du niveau de risque potentiel et de l'efficacité de traitement.

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