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L'instruction

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Instruction pour l'utilisation : Insuline degludec + Liraglutide (Insulinum degludecum + Liraglutidum)

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Groupe pharmacologique

Insuline dans la combinaison

La classification (ICD-10) de Nosological

Diabète d'E11 "Non personne à charge d'insuline" mellitus

Diabète d'Acetonuric, Decompensation de métabolisme d'hydrate de carbone, Diabète sucre indépendant de l'insuline, le type 2 de sucre de Diabète, le Diabète du Type 2, le diabète "Non personne à charge d'insuline", diabète de personne à charge de Non-insuline mellitus, diabète "Non personne à charge d'insuline" mellitus, résistance d'Insuline, Insuline diabète résistant mellitus, Coma lactobacillus diabétique, Violation de métabolisme d'hydrate de carbone, diabète du Type 2 mellitus, Diabète mellitus le type II, Diabète mellitus dans l'âge adulte, Diabète mellitus dans la vieillesse, Diabète indépendant de l'insuline, Diabète mellitus le type 2, le type II de diabète indépendant de l'insuline de Sucre

Caractéristiques

Une combinaison hypoglycemic, en se composant de l'insuline degludec et de liraglutide (produit par la méthode pour la biotechnologie d'ADN recombinant (l'acide désoxyribonucléique) l'utilisation de l'effort Saccharomyces cerevisiae), qui ont des mécanismes complémentaires d'action pour améliorer le contrôle de glycemic. Analogue d'insuline agissant longtemps.

Pharmacologie

Action pharmacologique - hypoglycemic.

Mécanisme d'action

L'insuline degludec est une insuline basale qui, après l'administration SC, forme multhexamers soluble la formation d'un dépôt dans la graisse sous-cutanée, wherece il y a une absorption continue et lente d'insuline dans la circulation sanguine, en fournissant un effet hypoglycemic ultra-long, plat et ferme avec la variabilité quotidienne basse.

L'insuline degludec se lie spécifiquement au récepteur d'insuline humain, en fournissant le même effet pharmacologique que l'insuline humaine.

L'effet hypoglycemic d'insuline degludec est en raison de l'utilisation augmentée de glucose par les tissus après la reliure d'insuline aux récepteurs de muscle et grosses cellules et l'inhibition simultanée de glucose du foie.

Liraglutide est un analogue de GLP-1 humain avec l'homologie de 97 % à GLP-1 endogène humain, qui attache et active le récepteur GLP-1. Le profil d'action durable de liraglutide avec l'administration n-to-c est fourni par trois mécanismes : l'association de soi, qui a pour résultat une absorption retardée ; la Reliure à l'albumine ; la plus haute résistance à DPP-4 et à endopeptidase neutre (NEP), qui mène à une augmentation de T1 / 2 du plasma.

L'effet de liraglutide est en raison d'une action réciproque spécifique avec les récepteurs GLP-1 et améliorer le contrôle de glycemic en diminuant le glucose de sang de jeûne et après avoir mangé. Liraglutide stimule la sécrétion d'insuline et réduit l'excessivement haute sécrétion de glucagon dans une manière dépendante du glucose. Avec une augmentation de la concentration de glucose dans le sang, la stimulation de sécrétion d'insuline et l'inhibition de sécrétion glucagon se produisent. Inversement, pendant l'hypoglycémie, liraglutide réduit la sécrétion d'insuline et n'interfère pas de la sécrétion de glucagon. Le mécanisme de glucose de sang réduisant est aussi associé à un retard léger dans le vidage de l'estomac. Liraglutide réduit le poids de corps et le gros tissu par les mécanismes qui réduisent la faim et réduisent la consommation d'énergie.

Pharmacodynamics

La combinaison d'insuline degludec + liraglutide a un profil de pharmacodynamic ferme avec une durée d'action reflétant la combinaison de profils individuels d'insuline degludec et de liraglutide, qui y permet d'être administré une fois par jour à tout moment, sans tenir compte de la consommation de nourriture. Améliore le contrôle de glycemic par la baisse persistante de glucose de sang de jeûne et après avoir mangé.

La diminution dans la concentration de glucose postprandial a été confirmée dans une suite de 4 heures avec un petit déjeuner standard auquel les patients avec le contrôle de glycemic peu satisfaisant ont participé avec la monothérapie metformin ou la thérapie metformin combinée avec pioglitazone. La combinaison d'insuline degludec + liraglutide avait pour résultat une diminution de façon significative plus prononcée dans l'augmentation de postprandial de la concentration de glucose de plasma (moyen depuis 4 heures comparées à l'insuline). En comparant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide et liraglutide, les résultats proches ont été obtenus.

Sécrétion d'insuline / fonction de cellules béta pancréatiques

La combinaison d'insuline degludec + liraglutide améliore la fonction de cellules béta du pancréas en comparaison de l'insuline degludec, comme montré dans le modèle homeostatic pour évaluer la fonction de cellules béta du pancréas (l'HOMA-béta). La sécrétion d'insuline améliorée comparée avec l'insuline degludec a été démontrée dans une sous-analyse de 4 heures avec un petit déjeuner standard dans lequel les patients avec le pauvre contrôle de glycemic ont été traités metformin a traité comme la monothérapie ou dans la combinaison avec pioglitazone depuis 52 semaines.

Efficacité clinique et sécurité

Adjonction aux médicaments hypoglycemic oraux

Adjonction à la thérapie de metformin dans la forme de monothérapie ou dans la combinaison avec pioglitazone. L'efficacité et la sécurité de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide en comparaison avec l'insuline degludec et liraglutide avec tous les médicaments ont été étudiées une fois par jour dans un de 26 semaines, randomisé, contrôlé, l'étiquette ouverte, l'étude d'étiquette ouverte avec une période de prolongement de 26 semaines en impliquant des patients avec le diabète du Type 2 mellitus. La dose initiale d'une combinaison d'insuline degludec + liraglutide et d'insuline degludec était 10 pas de dose et 10 unités respectivement, la dose a été réglée 2 fois par semaine en augmentant ou en diminuant (2 insuline degludec les unités / 0.072 mgs liraglutide) à une concentration de glucose de plasma prévue de 4-5 mmol / l dans le plasma de jeûne. Dans les patients du groupe de liraglutide, la dose initiale était 0.6 mgs et une augmentation de la dose à une dose d'entretien de 1.8 mgs a été réalisée selon un programme d'augmentation de dose fixé de 0.6 mgs une fois par semaine. La dose maximum d'insuline degludec + liraglutide la combinaison était 50 pas de dose. Dans l'insuline degludec le groupe, la dose maximum n'a pas été établie.

En utilisant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide, la diminution dans HbA1c en 26ème semaine était 1.9 % comparés à la valeur de ligne de base, qui démontre une plus haute efficacité comparée avec liraglutide (la différence-0.64 %, p <0.0001) et pas moins de l'Efficacité comparée avec l'insuline degludec (la différence-0.47 %, p <0.0001). Le poids de corps a été réduit de 0.5 kg avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide, la différence entre la combinaison d'insuline degludec + liraglutide et l'insuline degludec-2.22 kg (p <0.0001), qui confirme une plus haute efficacité comparée avec l'insuline degludec. En utilisant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide, une réduction significative du risque total d'hypoglycémie a été démontrée en comparaison avec l'insuline degludec. On a montré qu'en utilisant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide, la fréquence de développement d'hypoglycémie dans la gamme entière de valeurs de HbA1c était moins en comparaison avec l'utilisation d'insuline degludec.

80.6 Le % de patients qui ont reçu l'insuline degludec + liraglutide la combinaison a accompli la cible HbA1c <7 % après 26 semaines de traitement. Le résultat était de façon significative plus grand statistiquement que cela observé tant pour l'insuline degludec (65.1 %) que pour liraglutide (60.4 %), p <0.0001. La concentration de glucose de plasma jeûnant a diminué de 9.2 à 5.6 mmol / L avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide, de 9.4 à 5.8 mmol / L avec l'insuline degludec, de 9 à 7.3 mmol / L avec l'utilisation de liraglutide. La diminution était semblable avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide et d'insuline degludec, mais était de façon significative plus haute qu'avec liraglutide (la différence-1.76 mmol / l, p <0.0001). La dose d'insuline à la fin de l'étude était 38 unités pour la combinaison d'insuline degludec + liraglutide et 53 unités pour l'insuline degludec (la différence-14.9, p <0.0001).

Après 26 semaines de thérapie, 60.4 % de patients qui ont reçu l'insuline degludec + liraglutide la combinaison ont accompli la cible HbA1c <7 % sans ratifié * les épisodes d'hypoglycémie. La proportion de patients était de façon significative plus haute que dans le groupe d'insuline degludec (40.9 %) et semblable à cela dans le groupe de liraglutide (57.7 %). L'incidence d'épisodes ratifiés d'hypoglycémie en utilisant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide était moins qu'avec l'utilisation d'insuline degludec, sans tenir compte du contrôle de glycemic.

* L'hypoglycémie ratifiée est définie comme sévère (l'épisode exigeant l'aide d'une autre personne) et / ou légère (la concentration de glucose de plasma <3.1 mmol / L, sans tenir compte des symptômes).

L'indicateur de la fréquence de développement d'hypoglycémie sévère, définie comme un épisode exigeant l'aide d'une autre personne, était 0.01 (2 patients de 825) pour l'année patiente d'exposition avec l'utilisation d'insuline degludec + liraglutide, 0.01 (2 patients de 412) l'Insuline degludec et 0 (0 patients de 412) avec l'utilisation de liraglutide. La fréquence de développement d'hypoglycémie nocturne était le même en utilisant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide et d'insuline degludec.

Dans les patients qui ont reçu la combinaison d'insuline degludec + liraglutide, en général, il y avait moins d'effets secondaires de la part de l'étendue gastrointestinal que dans les patients recevant liraglutide. Cela peut être en raison d'une augmentation plus lente de la dose de liraglutide au début de thérapie avec une combinaison d'insuline degludec + liraglutide comparé avec cela au début de thérapie avec liraglutide.

L'efficacité et la sécurité de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide se sont conservées jusqu'à la 52ème semaine de thérapie. La diminution dans HbA1s depuis 52 semaines comparées avec la valeur de ligne de base était 1.84 % en utilisant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide, la différence comparée à liraglutide est-0.65 % (p <0.0001) et-0.46 % comparés à l'insuline Degludec (p <0.0001). Le poids de corps a été réduit de 0.4 kg avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide, la différence comparée à l'insuline degludec-2.8 kg (p <0.0001) et l'incidence d'hypoglycémie ratifiée est restée 1.8 événements par exposition d'Année patiente, en soutenant une réduction significative du risque d'hypoglycémie ratifiée comparée avec l'insuline degludec.

Adjonction à la monothérapie avec un médicament du groupe de dérivés sulfonylurea ou d'une combinaison de metformin et de dérivés sulfonylurea. L'efficacité et la sécurité de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide quand ajouté au traitement avec le médicament sulfonylurea comme la monothérapie ou dans la combinaison avec metformin ont été étudiées dans une étude de 26 semaines, randomisée, contrôlée du placebo, double aveugle avec le concept de "traitement au but", dans lequel 435 diabète du Type 2 de patients mellitus, dont 289 a reçu une combinaison d'insuline degludec + liraglutide. La dose initiale de la combinaison était des doses de 10 pas ; La dose a été réglée 2 fois par semaine en augmentant ou en diminuant par 2 pas de la dose (2 unités d'insuline degludec / 0.072 mgs de liraglutide) à la concentration de glucose de plasma prévue sur un estomac vide de 4-6 mmol / l. En utilisant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide, la diminution dans HbA1s à la semaine 26 était 1.45 % comparés à la ligne de base, qui est plus efficace que le placebo (la différence-1.02 %, p <0.0001). Le poids de corps avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide augmenté de 0.5 kg, la différence entre la combinaison et le placebo était 1.48 kg (p <0.0001). En utilisant une combinaison d'insuline degludec + liraglutide, une statistiquement de façon significative plus haute incidence d'hypoglycémie ratifiée a été observée comparée avec le placebo (3.52 % comparés avec 1.35 % de patients, un rapport de 3.74, p <0.0001).

79.2 Le % de patients qui ont reçu l'insuline degludec + liraglutide la combinaison a accompli la cible de HbA1c <7 % après 26 semaines de traitement, comparé avec 28.8 % de patients recevant le placebo (p <0.0001). La concentration de glucose de plasma jeûnant a diminué de 9.1 à 6.6 mmol / L avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide, de 9.1 à 8.8 mmol / L avec le placebo (la différence 2.3 mmol / L, p <0.0001). La dose d'insuline pour la combinaison d'insuline degludec + liraglutide à la fin de l'étude était 28 unités.

Le taux de développement d'hypoglycémie sévère dans l'année patiente d'exposition était 0.02 (2 patients de 288) avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide et 0 (0 patients de 146) avec le placebo.

Transfert de la thérapie d'insuline basale

L'efficacité et la sécurité de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide comparé avec l'insuline degludec ont été étudiées une fois par jour dans une étude double aveugle randomisée de 26 semaines avec le concept de "traitement au but" l'implication des patients avec le diabète du type 2 mellitus avec le pauvre contrôle de glycemic la thérapie d'insuline à l'arrière-plan Basale (20-40 unités) et metformin seul ou dans la combinaison avec un sulfonylurea / la préparation d'argile. L'insuline basale et sulfonylureas / les préparations d'argile ont été arrêtés quand randomisé. La dose initiale d'une combinaison d'insuline degludec + liraglutide et d'insuline degludec était 16 pas de dose et 16 unités, respectivement ; La dose a été réglée 2 fois par semaine en augmentant ou en diminuant par 2 pas de la dose (2 unités d'insuline degludec / 0.072 mgs liraglutide) à la concentration de glucose de plasma prévue sur un estomac vide 4-5 mmol / l. La dose permise maximum de l'insuline de combinaison degludec + liraglutide était 50 pas de la dose et insuline degludec - 50 unités.

La diminution dans HbA1c à la fin de l'étude comparée à la valeur de ligne de base en utilisant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide était 1.9 %, qui démontre une plus haute efficacité comparée avec l'insuline degludec à une dose maximum de 50 unités (la différence de-1.05 %, p <0, 0001). Le poids de corps a diminué de 2.7 kg avec l'utilisation d'insuline degludec + liraglutide la combinaison, qui indique une diminution significative dans le niveau d'insuline de degludec (la différence-2.51 kg, p <0.0001) et le risque total d'hypoglycémie se développant était le même quand les Combinaisons appliquées d'insuline degludec + liraglutide et d'insuline degludec, en dépit des valeurs inférieures de HbA1c à la fin de l'étude quand la combinaison a été utilisée.

60.3 Le % de patients qui ont reçu l'insuline degludec + liraglutide la combinaison a accompli la cible HbA1c <7 % après 26 semaines de traitement, comparé avec 23.1 % de patients recevant l'insuline degludec, p <0.0001. La concentration de glucose de plasma jeûnant a diminué de 9.7 à 6.2 mmol / L avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide et de 9.6 à 7 mmol / L avec l'insuline degludec (la différence-0.73 mmol / L, p <0, 05). La dose d'insuline tant pour la combinaison d'insuline degludec + liraglutide que pour l'insuline deglucose à la fin de l'étude était 45 unités.

Après 26 semaines de thérapie, la cible HbA1c <7 % ont été accomplis dans 48.7 % de patients sans épisodes d'hypoglycémie ratifiée, qui était de façon significative plus grande que dans le groupe d'insuline degludec (15.6 %).

L'incidence d'hypoglycémie sévère était 0.01 (1 patient de 199) avec l'insuline degludec plus liraglutide et 0 (0 patients de 199) avec l'insuline degludec. La fréquence de développement d'hypoglycémie nocturne était le même en utilisant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide et d'insuline degludec.

D'autres données cliniques

Hypertension artérielle. Dans les patients avec le contrôle peu satisfaisant de glycemia contre metformin dans la forme de monothérapie ou dans la combinaison avec pioglitazone, la combinaison d'insuline degludec + liraglutide a réduit la moyenne TRISTE par Hg de 1.8 mm. Art. Comparé avec une diminution de Hg de 0.7 mm. Art. En utilisant l'insuline degludec et à Hg de 2.7 mm. Art. En utilisant liraglutide. Dans les patients avec le contrôle peu satisfaisant de glycemia, en prenant sulfonylureas dans la forme de monothérapie ou dans la combinaison avec metformin, la réduction était Hg de 3.5 mm. Art. En utilisant une combinaison d'insuline degludec + liraglutide et Hg de 3.2 mm. Art. (Millimètre de mercure) avec le placebo. La différence était insignifiante statistiquement. Dans les patients avec le contrôle de glycemic peu satisfaisant contre la thérapie d'insuline basale, la diminution TRISTE moyenne était Hg de 5.4 mm. Art. En utilisant une combinaison d'insuline degludec + liraglutide et Hg de 1.7 mm. Art. En utilisant l'insuline degludec, une différence statistiquement significative était Hg de-3.71 mm. Art. (P = 0.0028).

Nausée. La proportion de patients qui ont signalé la nausée à tout moment de la thérapie avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide était moins de 4 % ; la Nausée était transitoire dans la plupart des patients.

Données de sécurité précliniques

Le programme de recherche préclinique pour l'insuline degludec / liraglutide a inclus des études de toxicité fondamentales de jusqu'à 90 jours dans une espèce d'animal (les rats de Wistar). La tolérance locale a été évaluée dans les lapins et les cochons.

Les données précliniques basées sur les études de toxicité de dose répétées n'ont pas révélé de danger pour les humains.

Les réponses locales dans deux études sur les lapins et les cochons ont été limitées aux réponses inflammatoires légères.

Les études en utilisant une combinaison d'insuline degludec + liraglutide pour évaluer carcinogenesis, mutagenesis et désordres de fertilité n'ont pas été conduites. Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études individuelles d'insuline degludec et de liraglutide.

Insuline Degludec

Les données précliniques ont basé sur les études de sécurité pharmacologiques, la toxicité de dose répétée, la toxicité potentielle et reproductrice cancérigène n'a pas révélé de danger pour les humains.

Le rapport d'activité du métabolisme et mitogenic d'insuline deglucose est semblable à cette d'insuline humaine.

Liraglutide

Les données précliniques basées sur les études de sécurité pharmacologiques, la toxicité de dose répétée et genotoxicity n'ont pas révélé de danger pour les humains.

Dans une étude de deux années de carcinogenicity dans les rats et les souris, les tumeurs des C-cellules de thyroïde ont été révélées, qui n'a pas mené à un résultat mortel. La dose non-toxique dans les rats n'est pas établie. Les singes qui ont reçu la thérapie depuis 20 mois, le développement de ces tumeurs n'ont pas été observés. Les résultats obtenus des études de rongeur sont en raison du fait que les rongeurs montrent la sensibilité spéciale au mécanisme spécifique non-genotoxic négocié par le récepteur GLP-1. La signification des données obtenues pour une personne est basse, mais ne peut pas être complètement exclue. L'apparence d'autres néoplasmes associés à la thérapie n'a pas été notée.

Dans les études d'animal, il n'y avait aucun effet néfaste direct de liraglutide sur la fertilité, mais il y avait une légère augmentation dans l'incidence de première mort embryonnaire avec la plus haute dose appliquée. L'administration de liraglutide dans le milieu de la période gestational a provoqué une diminution dans le poids de corps de la mère et de la croissance fœtale avec un effet inexpliqué sur les côtes dans les rats et dans les lapins - les anomalies dans la structure de la squelette. La croissance de nouveau-nés a été réduite dans les rats pendant la thérapie avec liraglutide et cette diminution s'est conservée depuis la fin d'allaitement maternel dans le groupe recevant de hautes doses. Il n'est pas connu ce qui a provoqué une telle diminution dans la croissance de rats nouveau-nés : une diminution dans la consommation de lait par les nouveau-nés en raison de l'effet de GLP-1 ou d'une diminution dans la production de lait par les individus maternels en raison d'une réduction de leur consommation calorique.

Pharmacokinetics

En général, le pharmacokinetics d'insuline degludec et de liraglutide avec l'administration d'insuline degludec + liraglutide la combinaison n'a pas changé cliniquement de façon significative comparé aux injections individuelles d'insuline deglucose et de liraglutide.

Les propriétés pharmacokinetic de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide sont données ci-dessous à moins que n'indiqué que les données présentées sont obtenues en administrant l'insuline degludec ou liraglutide séparément.

Succion

L'exposition totale d'insuline degludec était le même après l'administration d'une combinaison d'insuline degludec + liraglutide et d'insuline degludec seul, pendant que Cmax était de 12 % plus haut. L'exposition totale de liraglutide était le même après l'administration d'une combinaison d'insuline degludec + liraglutide et liraglutide seul, pendant que Cmax était inférieur de 23 %. La différence a été considérée comme cliniquement insignifiante, comme la dose initiale de l'insuline degludec + liraglutide la combinaison et l'adaptation de dose dépend de la concentration de glucose prévue dans le patient particulier.

Basé sur les résultats de la population pharmacokinetic l'analyse, l'exposition d'insuline degludec et de liraglutide a augmenté dans la proportion à la dose d'insuline degludec + liraglutide dans la gamme de dose entière.

Le profil pharmacokinetic de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide y permet d'être administré une fois par jour et Css d'insuline degludec et de liraglutide est accompli après 2-3 jours d'administration quotidienne.

Distribution

L'insuline degludec et liraglutide se lient en grande partie aux protéines de plasma sanguin (> 99 % et> 98 %, respectivement).

Métabolisme

Insuline Degludec. La panne d'insuline degludec est semblable à cette d'insuline humaine ; Tous les métabolites formés sont inactifs.

Liraglutide. Depuis 24 heures après l'administration d'une dose simple de [3H]-liraglutide aux volontaires en bonne santé, la composante principale dans le plasma est restée lyraglutide inchangé. Deux métabolites ont été découverts (9 % et 5 % du niveau de radioactivité totale dans le plasma sanguin). Liraglutide est transformé par métabolisme endogènement, de la même façon à de grandes protéines, sans la participation de tout organe spécifique comme le sentier principal d'excrétion.

Excrétion

T1 / 2 (la demi-vie) d'insuline degludec est environ 25 heures, T1 / 2 liraglutide sont environ 13 heures.

Groupes patients spéciaux

Patients d'âge avancé

Selon les résultats de population pharmacokinetic l'analyse de données, en incluant des données sur la combinaison d'insuline degludec + liraglutide dans les patients moins de 83 ans d'âge, l'âge n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur le pharmacokinetics de la combinaison.

Sexe

Selon les résultats de population pharmacokinetic l'analyse, le sexe n'avait aucun effet cliniquement significatif sur le pharmacokinetics de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide.

Ethnicité

Selon les résultats de la population pharmacokinetic l'analyse, qui a inclus des données sur les patients de Caucasoid, Negroid, descente asiatique et hispanique et indienne, l'ethnicité n'a pas d'effet cliniquement significatif sur le pharmacokinetics de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide.

Fonction de foie diminuée

Insuline Degludec. Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans le pharmacokinetics d'insuline deglucal entre les patients avec la fonction hépatique diminuée et les individus en bonne santé.

Liraglutide. Les pharmacokinetics de liraglutide ont été évalués dans les patients avec les degrés divers de fonction de foie diminuée dans une étude de dose simple. L'étude a inclus des patients avec la fonction de foie diminuée du léger (5-6 points selon la classification de l'Enfant Pugh) au degré sévère (> 9 points selon la classification de l'Enfant Pugh). L'exposition n'a pas été augmentée dans les patients avec la fonction hépatique diminuée en comparaison avec les individus en bonne santé, ainsi, une violation de fonction de foie n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur le pharmacokinetics de liraglutide.

Insuffisance rénale

Insuline Degludec. Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans le pharmacokinetics d'insuline deglucose entre les patients avec la fonction rénale diminuée et les sujets en bonne santé.

Liraglutide. Les pharmacokinetics de liraglutide ont été évalués dans les patients avec les degrés divers de dysfonctionnement rénal dans une étude de dose simple. Les patients avec la fonction rénale diminuée du léger (Cl calculée creatinine 50-80 millilitres / la minute) au sévère (calcu lar creatinine <30 millilitres / la minute) et les patients avec le stade terminal de dialyse d'exigence de maladie du rein chronique ont été inclus dans l'étude. Le dérangement de fonction rénale n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur le pharmacokinetics de liraglutide.

Enfants

Les études de l'efficacité et la sécurité de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide chez les enfants et les adolescents moins l'âge 18 n'ont pas été conduites.

Indications

La combinaison d'insuline degludec + liraglutide est indiquée pour accomplir le contrôle de glycemic dans les adultes avec le diabète du type 2 mellitus dans la combinaison avec les agents hypoglycemic oraux.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'insuline degludec ou à liraglutide ; utilisation contre-indiquée en raison du manque de données sur l'efficacité et la sécurité dans les groupes suivants de patients : enfants moins de 18 ans d'âge ; Période de grossesse et d'allaitement maternel ; arrêt du cœur chronique III-IV classe fonctionnelle (selon la classification NYHA) ; fonction de foie diminuée ; fonction rénale diminuée de sévérité sévère ; Diabète mellitus le type 1, ketoacidosis diabétique ; maladie d'intestin inflammatoire et gastroparesis diabétique.

Restrictions pour l'utilisation

I-II de classe d'arrêt du cœur chronique selon la classification NYHA (l'expérience d'utilisation est limitée) ; maladies de Thyroïde ; pancreatitis chronique dans l'anamnèse (voir "des Précautions").

grossesse et lactation

L'expérience clinique d'utiliser une combinaison d'insuline degludec + liraglutide, l'insuline degludec ou liraglutide dans les femmes enceintes est absente. L'utilisation d'une combinaison d'insuline degludec + liraglutide pendant la grossesse est contre-indiquée. En planifiant ou le commencement de grossesse, la thérapie avec une combinaison d'insuline degludec + liraglutide devrait être arrêtée.

Dans les études de fonction reproductrice dans les animaux, il n'y avait aucune différence entre l'insuline degludec et l'insuline humaine du point de vue d'embryotoxicity et de teratogenicity. La toxicité reproductrice a été démontrée dans les études d'animal de liraglutide (voir des Données de Sécurité Précliniques). Le risque potentiel aux humains est inconnu.

L'expérience clinique d'utiliser la combinaison d'insuline degludec + liraglutide pendant l'allaitement maternel est absente. Il n'est pas connu ou liraglutide ou l'insuline degloodec pénètre dans le lait de poitrine humain. Dans la connexion avec le manque d'expérience d'application, la combinaison d'insuline degludec + liraglutide est contre-indiquée pendant l'allaitement maternel.

Dans les rats, l'insuline deglutec pénètre dans le lait de poitrine, sa concentration dans le lait de poitrine était inférieure que dans le plasma sanguin. Dans les études d'animal, il a été démontré que la pénétration de liraglutide et les métabolites d'une structure semblable dans le lait de poitrine sont bas.

Effets secondaires

Les études cliniques de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide n'ont montré aucune augmentation de l'incidence de réactions défavorables spécifiques comparées aux composantes individuelles de la combinaison : insuline degludec et liraglutide. L'hypoglycémie et les dérangements gastrointestinal étaient les réactions indésirables le plus fréquemment observées pendant la thérapie avec une combinaison d'insuline degludec + liraglutide (voir "Des réactions défavorables choisies").

Les réactions indésirables associées à l'utilisation de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide sont énumérées ci-dessous conformément à la classification de systèmes d'organe et à la fréquence d'occurrence. Les catégories de fréquence d'occurrence sont définies comme suit : très souvent (≥1 / 10) ; Souvent (de ≥1 / 100 à <1/10) ; Rarement (de ≥1 / 1000 à <1/100) ; Rarement (de ≥1 / 10000 à <1/1000) ; Très rarement (<1/10000) et inconnu (la fréquence ne peut pas être déterminée des données disponibles).

Les réactions superflues enregistrées pendant la phase 3 ont contrôlé des procès

Du système immunitaire : rarement - ruches ; Rarement - hypersensibilité ; Inconnu - anaphylactic réactions.

Du côté de métabolisme et de nutrition : très souvent - hypoglycémie ; Souvent - appétit diminué ; Rarement - déshydratation.

De l'étendue gastrointestinal : souvent - nausée, diarrhée, vomissement, constipation, dyspepsie, gastrite, douleur abdominale, flatulence, gastroesophageal reflux, bloating ; Inconnu - pancreatitis (en incluant necrotizing pancreatitis).

De la peau et des tissus sous-cutanés : rarement - rougeurs, en ayant des démangeaisons ; Rarement - a acquis lipodystrophy.

Désordres généraux et désordres sur le site d'injection : souvent - réactions sur le site d'injection ; œdème périphérique rare.

Données de laboratoire et instrumentales : inconnu - fréquence cardiaque augmentée.

Réactions indésirables individuelles

Hypoglycémie. L'hypoglycémie peut se développer si la dose d'une combinaison d'insuline degludec + liraglutide excède ce qui est nécessaire. L'hypoglycémie sévère peut mener à la perte de conscience et / ou les convulsions, l'affaiblissement temporaire ou irréversible de fonction du cerveau ou même mort. Les symptômes d'hypoglycémie ont tendance à se développer subitement. Ils peuvent inclure la sueur froide, la peau pâle, la fatigue, l'irritabilité ou le tremblement, l'inquiétude, la fatigue inhabituelle ou la faiblesse, la confusion, la concentration de difficulté, la somnolence, la faim sévère, l'affaiblissement visuel, le mal de tête, la nausée et les palpitations.

Réactions allergiques. Les réactions allergiques (manifesté par de tels signes et des symptômes comme les ruches, les rougeurs, en ayant des démangeaisons et / ou la langue et les lèvres) ont été notées avec l'utilisation d'insuline degludec et liraglutide, les deux composantes de la combinaison. Plusieurs cas de réactions anaphylactic avec de tels symptômes supplémentaires comme hypotension artériel, palpitations, dyspnée et œdème périphérique ont été notés pendant l'application post-du marketing de liraglutide. Les réactions d'Anaphylactic peuvent être potentiellement la menace de vie.

Réactions indésirables de l'étendue gastrointestinal. Dans les patients recevant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide les patients, les événements gastrointestinal indésirables ont été notés, en incluant la nausée, la diarrhée, le vomissement, la constipation, la dyspepsie, la gastrite, la douleur abdominale, la flatulence, gastroesophageal le reflux, bloating et l'appétit diminué. Ces symptômes gastrointestinal superflus peuvent se produire plus souvent pendant l'initiation de thérapie avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide et leurs manifestations diminuent d'habitude dans quelques jours ou semaines avec la thérapie continuée.

Réactions sur le site d'administration. Les patients recevant l'insuline degludec + liraglutide la combinaison avaient des réactions sur le site d'injection (l'hématome sur le site d'injection, la douleur, l'hémorragie, erythema, les nodules, l'enflure, la décoloration, la démangeaison, hyperemia et compaction sur le site d'injection). Ces réactions, en règle générale, étaient légères et transitoires et ont été résolues dans la plupart des cas pendant la thérapie continuée.

Lipodystrophy. Sur le site d'injection lipodystrophy peut se développer (en incluant lipogypertrophy, lipoatrophy). L'adhérence aux règles pour changer le site d'injection dans une région anatomique peut aider à réduire le risque de développer cette réaction.

Augmentation de la fréquence cardiaque (fréquence cardiaque). Dans les études cliniques en utilisant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide, il y avait une augmentation de la fréquence cardiaque en comparaison avec la ligne de base par une moyenne de 2-3 bat par minute (battu par minute). Les effets cliniques à long terme de fréquence cardiaque augmentée n'ont pas été établis.

Action réciproque

Action réciproque de Pharmacodynamic

Les études d'action réciproque avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide n'ont pas été conduites.

Un certain nombre de substances affectent le métabolisme de glucose et peuvent exiger une combinaison d'adaptation de dose d'insuline degludec + liraglutide.

Le besoin pour une combinaison d'insuline degludec + liraglutide réduit d'autres agents hypoglycemic, les inhibiteurs de MAO (la monoamine oxidase), le béta nonsélectif adrenoblockers, les inhibiteurs SUPER (angiotensin l'enzyme passante), salicylates, les stéroïdes anabolisants et les sulfamides.

Le besoin pour une combinaison d'insuline degludec + liraglutide augmente des contraceptifs hormonaux oraux, thiazides, GCS (glucocorticosteroids), des préparations d'hormone de thyroïde, sympathomimetics, somatropin et danazol. Les bêta-bloquants peuvent masquer des symptômes d'hypoglycémie.

Octreotide / lanreotide peut augmenter les deux ou diminuer le besoin pour une combinaison d'insuline degludec + liraglutide.

L'alcool et l'éthanol contenant des médicaments peuvent tant améliorer et réduire l'effet hypoglycemic de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide.

Action réciproque de Pharmacokinetic

In vitro, une capacité très basse de liraglutide et d'insuline degludec aux actions réciproques pharmacokinetic avec d'autres médicaments associés au système cytochrome P450 et se liant aux protéines de plasma a été démontrée. Un retard léger dans le vidage gastrique avec l'utilisation de liraglutide peut affecter l'absorption de médications orales utilisées de concomitantly. Dans les études d'action réciproque, aucun retard cliniquement significatif dans l'absorption n'a été démontré.

Warfarin et d'autres dérivés coumarin. Aucune étude d'action réciproque n'a été conduite. L'action réciproque cliniquement significative avec les substances actives avec la solubilité basse ou l'index thérapeutique étroit, telles que warfarin, ne peut pas être exclue. Après avoir lancé la thérapie avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide dans les patients recevant warfarin ou d'autres dérivés coumarin, la surveillance plus fréquente de MHO est recommandée.

Paracetamol. Liraglutide n'a pas affecté l'exposition totale de paracetamol après l'administration d'une dose simple de 1000 mgs. La quantité de paracetamol a été réduite de 31 % et Tmax moyen a été augmenté par 15 minutes. La correction de la dose avec l'application d'élément de paracetamol n'est pas exigée.

Atorvastatin. Liraglutide n'a pas changé l'exposition totale d'atorvastatin vers une mesure cliniquement significative après une dose simple de 40 mgs atorvastatin. Donc, la correction de la dose d'atorvastatin quand utilisé dans la combinaison avec liraglutide n'est pas exigée. À l'application ëè ð àãëóòèäà Ñmàõ atorvastatin a été baissé sur 38 % et Tmàh moyen est augmenté de 1 jusqu'à 3 ch.

Griseofulvin. Liraglutide n'a pas changé l'exposition totale de griseofulvin après une dose simple de 500 mgs. L'âge griseofulvin a été augmenté de 37 %, pendant que Tmax moyen n'a pas changé. La correction de la dose de griseofulvin et d'autres composés avec la solubilité basse et le pouvoir haut pénétrant n'est pas exigée.

Digoxin. L'introduction d'une dose simple de 1 mg digoxin dans la combinaison avec liraglutide a mené à une diminution dans AUC digoxin de 16 % et à une diminution de Cmax de 31 %. Le temps moyen pour atteindre Cmax a été augmenté de 1 à 1.5 heures. Vu ces résultats, la correction de la dose de digoxin n'est pas exigée.

Lysinopril. L'utilisation d'une dose simple de 20 mgs lisinopril dans la combinaison avec liraglutide a mené à une diminution dans AUC de lisinopril de 15 %, une diminution de C max de 27 %. Tmax moyen de lisinopril a été augmenté de 6 à 8 heures. Vu ces résultats, la correction de la dose de lisinopril n'est pas exigée.

Contraceptifs hormonaux oraux. Après avoir appliqué une dose simple de contraceptif oral, liraglutide a mené à une diminution dans Cmax d'ethinyl estradiol et de levonorgestrel par 12 et 13 %, respectivement. Tmax des deux composés sur un fond de l'utilisation de liraglutide a été augmenté par 1.5 heures. Il n'y avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique d'ethinylestradiol ou de levonorgestrel. Ainsi, l'effet sur l'effet contraceptif dans l'utilisation combinée de contraceptifs hormonaux oraux et de liraglutide n'est pas attendu.

Incompatibilité

Les substances ajoutées à la combinaison d'insuline degludec + liraglutide dans la forme d'une solution pour l'administration SC peuvent provoquer la destruction des ingrédients actifs.

La combinaison d'insuline degludec + liraglutide dans la forme d'une solution pour l'administration SC ne peut pas être ajoutée aux solutions d'injection.

Ce médicament ne devrait pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Overdose

Les données sur une overdose d'une combinaison d'insuline degludec + liraglutide sont limitées.

Symptômes : quand une dose d'insuline degludec + liraglutide est ajoutée à la dose qui excède la dose exigée, le patient peut développer l'hypoglycémie.

Traitement : l'hypoglycémie légère peut être arrêtée par l'ingestion de dextrose ou d'autres produits contenant le sucre. Donc, on conseille aux patients de toujours porter des produits contenant le sucre.

Les épisodes sévères d'hypoglycémie, quand le patient est incapable de s'aider, peuvent être arrêtés dans / m ou par / en injectant glucagon (0.5-1 mgs) par une personne formée ou / et en injectant une solution de dextrose par un professionnel médical. C'est nécessaire dans / dans entrer dans une solution de dextrose, si dans les 10-15 minutes il n'y a aucune réponse à l'introduction de glucagon. Après la restauration de conscience au patient on recommande de prendre la nourriture riche en l'hydrate de carbone pour la prophylaxie de rechute.

Routes d'administration

Sous-cutanément

Précautions

Hypoglycaemia

L'hypoglycémie peut se produire si une dose d'insuline degludec + liraglutide est ajoutée trop grande par rapport au besoin du patient. À l'hypoglycémie peut avoir pour résultat un repas sautillant ou une activité physique active imprévue. Quand combiné avec un médicament de sulfonylurea, le risque d'hypoglycémie peut être réduit en réduisant la dose du médicament sulfonylurea. Les maladies d'élément des reins, le foie ou la maladie avec la glande surrénale, la thyroïde ou la glande pituitaire peuvent exiger un changement dans la dose d'insuline degludec + liraglutide. Les patients avec l'amélioration significative du contrôle de glycemia (par exemple, avec la thérapie intensifiée) peuvent connaître un changement dans les précurseurs de symptômes ordinaires d'hypoglycémie, dont ils devraient être convenablement informés. Dans les patients avec le cours prolongé de diabète mellitus, les précurseurs de symptômes ordinaires d'hypoglycémie peuvent disparaître. Comme avec tous les produits contenant l'insuline basale, l'effet prolongé d'une combinaison d'insuline degludec + liraglutide peut mener à une récupération retardée après l'hypoglycémie.

Hyperglycaemia

L'introduction de doses insuffisantes et / ou la cessation de thérapie hypoglycemic peut mener au développement d'hyperglycémie et, peut-être, le développement de coma hyperosmolar. En cas de la cessation de thérapie avec la combinaison d'insuline degludec + liraglutide, les instructions devraient être fournies pour lancer l'alternative hypoglycemic la thérapie. En plus, le développement d'hyperglycémie peut mener aux maladies d'élément, surtout contagieuses et provoquer ainsi une augmentation du besoin pour la thérapie hypoglycemic. D'habitude les premiers symptômes d'hyperglycémie se développent progressivement, dans quelques heures ou jours. Ceux-ci incluent la soif, les mictions fréquentes, la nausée, le vomissement, la somnolence, la congestion et la sécheresse de la peau, la bouche sèche, la perte d'appétit, aussi bien que l'odeur d'acétone dans l'air expiré. Dans la situation d'hyperglycémie sévère, vous devriez introduire l'insuline agissant courtement. Faute de la thérapie, l'hyperglycémie mène finalement au développement de coma hyperosmolar / ketoacidosis diabétique, qui peut mener à mort.

Utilisation simultanée de médicaments du groupe thiazolidinedione et des préparations d'insuline

Les cas de CHF dans le traitement de patients avec thiazolidinediones dans la combinaison avec les préparations d'insuline ont été annoncés, surtout si de tels patients ont des facteurs de risque pour le CHF. Ce fait devrait être tenu compte en nommant la thérapie de combinaison de patients avec thiazolidinediones et une combinaison d'insuline degludec + liraglutide. Quand cette thérapie de combinaison est prescrite, il est nécessaire de conduire un examen médical de patients pour identifier des signes et des symptômes de CHF, gain de poids et la présence d'œdème périphérique. En cas de la dégradation de symptômes d'arrêt du cœur dans les patients, le traitement avec thiazolidinediones devrait être arrêté.

Dérangements visuels

L'intensification de thérapie d'insuline (une composante de l'insuline degludec + liraglutide la combinaison) avec une amélioration pointue du contrôle de glycemic peut être accompagnée par une détérioration temporaire dans les manifestations de retinopathy diabétique, pendant qu'une amélioration prolongée du contrôle de glycemic réduit le risque de progression de retinopathy diabétique.

La formation d'anticorps

L'administration d'une combinaison d'insuline degludec + liraglutide peut mener à la formation d'anticorps à l'insuline degludec et / ou liraglutide. Dans les cas rares, la formation d'anticorps peut exiger qu'une combinaison d'adaptation de dose d'insuline degludec + liraglutide prévienne le développement d'hyperglycémie ou d'hypoglycémie. Dans un très petit nombre de patients, la thérapie de combinaison avec l'insuline degludec + liraglutide peut provoquer la formation d'anticorps spécifiques à l'insuline degludec ; Anticorps trans-réagissant avec l'insuline humaine ou anticorps à liraglutide. La formation d'anticorps n'est pas associée à une diminution dans l'efficacité de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide.

pancreatitis aigu

L'utilisation de récepteur GLP-1 agonists a été associée à un risque de développer pancreatitis aigu. Dans les études cliniques et l'utilisation de post-enregistrement, les rapports de pancreatitis aigu avec l'utilisation de liraglutide, une composante de l'insuline degludec + liraglutide la combinaison a été obtenue. Les patients devraient être informés des symptômes caractéristiques de pancreatitis aigu. En cas du développement soupçonné de pancreatitis, l'utilisation d'une combinaison d'insuline degludec + liraglutide devrait être arrêtée ; En cas de la confirmation de pancreatitis aigu, la thérapie ne devrait pas être recommencée avec une combinaison. Le soin devrait être pris en utilisant une combinaison dans les patients avec pancreatitis dans l'histoire.

Maladies de thyroïde

Dans les études cliniques en utilisant le récepteur de GLP-1 agonists, en incluant liraglutide, l'insuline degludec + liraglutide la combinaison les réactions de thyroïde composantes, indésirables ont été notées, en incluant une augmentation de la concentration calcitonin dans le sang, le goitre et le néoplasme de thyroïde, surtout dans les patients avec une maladie de Thyroïde existante. À cet égard, la combinaison d'insuline degludec + liraglutide dans ces patients devrait être utilisée avec la prudence.

Maladie d'intestin inflammatoire et gastroparesis diabétique

L'expérience d'utiliser la combinaison d'insuline degludec + liraglutide dans les patients avec la maladie d'intestin inflammatoire et gastroparesis diabétique est absente. À cet égard, l'utilisation de combinaison dans de tels patients est contre-indiquée.

Déshydratation

Dans les études cliniques, les signes et les symptômes de déshydratation, en incluant le dysfonctionnement rénal et l'échec rénal aigu, ont été notés dans les patients recevant le récepteur de GLP-1 agonists, incl. Liraglutide, une composante d'une combinaison d'insuline degludec + liraglutide. Les patients recevant une combinaison d'insuline degludec + liraglutide devraient être informés du risque potentiel de déshydratation associée aux effets secondaires gastrointestinal et remarquer que les mesures préventives préviennent hypovolemia.

Cœur Electrophysiology (QTc)

Les études de l'effet de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide sur l'intervalle QTc n'ont pas été exécutées. L'effet de liraglutide sur la repolarisation myocardial a été étudié dans l'étude avec la détermination de l'intervalle QTc. Liraglutide lors de la concentration d'équilibre quand administré aux doses quotidiennes jusqu'à 1.8 mgs n'a pas mené à une extension de l'intervalle QTc. En ce qui concerne l'insuline degludec, il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre l'insuline degludec et la préparation de référence pour changer la durée de l'intervalle QTc comparé à la valeur de ligne de base basée sur l'analyse ECG dans un essai clinique de 12 mois.

Fertilité

L'expérience clinique d'utiliser la combinaison d'insuline degludec + liraglutide en ce qui concerne la fertilité est absente. Si le patient veut devenir enceinte, donc le traitement avec l'insuline degludec + liraglutide devrait être arrêté.

Prévention d'introduction erronée

Les patients devraient être informés du besoin de toujours vérifier l'étiquette sur le stylo de seringue avant l'injection pour éviter par hasard d'injecter un autre médicament injectable pour traiter le diabète au lieu d'une combinaison d'insuline degludec + liraglutide.

Groupes patients spéciaux

Patients d'âge avancé (≥65 ans). La combinaison d'insuline degludec + liraglutide peut être utilisée dans les patients assez âgés. Le besoin a augmenté le contrôle de glycemic et l'adaptation de dose individuelle.

Insuffisance rénale. En utilisant la combinaison d'insuline degludec + liraglutide dans les patients avec la fonction rénale diminuée de degré léger ou modéré, contrôle de glycemic augmenté et adaptation de dose individuelle sont nécessaires. L'utilisation d'insuline degludec + liraglutide dans les patients avec la fonction rénale diminuée, en incluant des patients avec le stade terminal de maladie du rein chronique, est contre-indiquée.

Violation de la fonction du foie. À présent, l'expérience d'utiliser la combinaison d'insuline degludec + liraglutide dans les patients avec la fonction de foie diminuée est limitée et donc son utilisation dans ce groupe de patients est contre-indiquée.

Enfants et adolescents. L'utilisation de la combinaison d'insuline degludec + liraglutide chez les enfants et les adolescents moins l'âge 18 est contre-indiquée en raison du manque de données d'efficacité et de sécurité.

Les populations dans lesquelles aucune étude n'a été conduite

Les études sur le fait d'échanger à une combinaison d'insuline degludec + liraglutide avec la thérapie d'insuline basale dans une dose> 40 unités n'ont pas été exécutées.

Les études sur la transition de la thérapie avec le récepteur GLP-1 agonists n'ont pas été conduites.

Les études en utilisant une combinaison d'insuline degludec + liraglutide dans la combinaison avec les inhibiteurs DPP-4, l'argile ou l'insuline prandial n'ont pas été exécutées.

L'influence sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes. Quand l'hypoglycémie, la capacité de patients de se concentrer et la vitesse de réaction peuvent être compromises. Cela peut être dangereux dans les situations où ces capacités sont particulièrement nécessaires (par exemple, en conduisant des véhicules ou en travaillant avec les mécanismes).

On devrait conseiller aux patients de prendre des mesures pour prévenir le développement d'hypoglycémie dans la direction de véhicules ou de travail avec les mécanismes. C'est surtout important pour les patients avec un manque ou une diminution dans la sévérité de précurseurs de symptômes d'hypoglycémie ou d'épisodes fréquents d'hypoglycémie. Dans ces cas, la considération devrait être donnée à la désirabilité de conduire un véhicule ou exécuter un tel travail.

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