Instruction pour l'utilisation : Invega

Forme de dosage : comprimés

Substance active : Paliperidone*

ATX

N05AX13 Paliperidone

Groupe pharmacologique :

Neuroleptics

La classification (ICD-10) nosological

Schizophrénie de F20 : conditions schizophrènes ; Exacerbation de schizophrénie ; Schizophrénie ; schizophrénie chronique ; Démence praecox ; la maladie de Bleuler ; Psychotique discordant ; Démence tôt ; La forme fébrile de schizophrénie ; désordre schizophrène chronique ; Psychose du type schizophrène ; forme aiguë de schizophrénie ; désordre schizophrène aigu ; Insuffisance Organique Cérébrale dans la Schizophrénie ; attaque aiguë de schizophrénie ; psychose schizophrène ; schizophrénie aiguë ; schizophrénie lente ; schizophrénie lente avec les désordres apathoabulic ; stade aigu de schizophrénie avec l'excitation

Désordres F25 Schizoaffective : désordres de Schizoaffective ; psychose de Schizoaffective ; désordre de Schizoaffective

Composition

Comprimés d'action prolongée, couverte avec une couche.

substance active :

paliperidone 3 mgs

substances auxiliaires : Macrogol 200K - 81.43 mgs ; macrogol 7000K - 73.7 mgs ; chlorure de sodium - 30 mgs ; Povidone (K29-32) - 10 mgs ; hyetylose - 10.45 mgs ; acide de stearic - 0.75 mgs ; butylhydroxytoluene - 0.11 mgs ; rouge d'oxyde en fer - 1 mg ; jaune d'oxyde en fer - 0.03 mgs ; macrogol 3350 - 1 mg ; acétate de cellulose (398-10) - 44.55 mgs ; teignez blanc (hypromellose, le dioxyde de titane, le monohydrate de lactose, triacetin) - 33 mgs ; cire de carnauba - 0.03 mgs

Comprimés d'action prolongée, couverte avec une couche.

substance active :

paliperidone 6 mgs

substances auxiliaires : Macrogol 200K - 78.45 mgs ; macrogol 7000K - 73.7 mgs ; chlorure de sodium - 30 mgs ; Povidone (K29-32) - 10 mgs ; hyetylose - 10.45 mgs ; acide de stearic - 0.75 mgs ; butylhydroxytoluene - 0.11 mgs ; rouge d'oxyde en fer - 1.01 mgs ; macrogol 3350 - 1 mg ; acétate de cellulose (398-10) - 44.55 mgs ; teignez beige (hypromellose, le dioxyde de titane, le glycol polyéthylénique 400, le rouge d'oxyde jaune, en fer d'oxyde en fer) - 18 mgs ; cire de carnauba - 0.03 mgs

Comprimés d'action prolongée, couverte avec une couche.

substance active :

paliperidone 9 mgs

substances auxiliaires : Macrogol 200K - 75.45 mgs ; macrogol 7000K - 73.7 mgs ; chlorure de sodium - 30 mgs ; Povidone (K29-32) - 10 mgs ; hyetylose - 10.45 mgs ; acide de stearic - 0.75 mgs ; butylhydroxytoluene - 0.11 mgs ; nègre d'oxyde en fer - 0.01 mgs ; rouge d'oxyde en fer - 1 mg ; macrogol 3350 - 1 mg ; acétate de cellulose (398-10) - 44.55 mgs ; teignez rose (hypromellose, le dioxyde de titane, le glycol polyéthylénique 400, le rouge d'oxyde en fer) - 15 mgs ; cire de carnauba - 0.03 mgs

Comprimés d'action prolongée, couverte avec une couche.

Pharmacodynamics

Mécanisme d'action

Paliperidone est un antagoniste au centre agissant de dopamine les récepteurs de D2, qui a aussi un haut antagonisme pour les récepteurs 5-HT2 serotonin. En plus, paliperidone est un antagoniste de α1 et récepteurs α2-adrenergic et récepteurs H1-histaminiques. Paliperidone n'a pas d'affinité pour cholinergic, muscarinic et β1-et de récepteurs β2-adrenergic. L'activité pharmacologique (du +) et (-) - enantiomers de paliperidone est le même dans les termes qualitatifs et quantitatifs.

L'effet antipsychotique est en raison du blocus de récepteurs D2-dopaminergic du mesolimbic et du système mesocortical. Il provoque moins d'inhibition d'activité automobile et à un degré moindre incite la catalepsie qu'antipsychotics classique (antipsychotics).

Un antagonisme central équilibré à serotonin et à dopamine peut réduire la propension des effets secondaires extrapyramidal et développer l'effet thérapeutique du médicament d'inclure des symptômes négatifs et productifs de schizophrénie.

Paliperidone a un effet sur la structure de sommeil : réduit la période latente avant la somnolence, réduit le nombre d'awakenings après la somnolence, augmente la durée totale de sommeil, prolonge le temps de sommeil et augmente l'index de qualité de sommeil. A l'effet antiémétique, peut provoquer une augmentation de la concentration de prolactin dans le plasma sanguin.

Pharmacokinetics

À moins qu'autrement ne spécifié, les données pharmacokinetic présentées dans cette section sont basées sur les données obtenues pour les patients adultes. Les caractéristiques pharmacokinetic de paliperidone après l'ingestion sont proportionnelles à la dose prise dans la gamme thérapeutique recommandée (3-12 mgs une fois par jour).

Absorption

Après avoir pris une dose du médicament, la concentration de paliperidone dans le plasma a augmenté progressivement et Cmax a été atteint après 24 heures. Dans la plupart des patients, les concentrations d'équilibre de paliperidone ont été accomplies après 4-5 jours de prendre le médicament 1 fois par jour. Paliperidone est un métabolite actif de risperidone. Les traits de la libération de l'ingrédient actif d'InvegaŽ ont fourni de plus petites fluctuations dans les concentrations de minimum et de maximum de paliperidone que les observés avec les formes de dosage conventionnelles (l'index de fluctuation de concentration 38 % comparés à 125 % pour les formes de dosage conventionnelles).

Après avoir pris les comprimés de paliperidone, (le +) et (-) enantiomers sont mutuellement convertis et le rapport d'AUC-AUC (+) / AUC (-) - dans l'état d'équilibre est environ 1.6. bioavailability absolu de paliperidone après l'administration orale est 28 % (23-33 % avec un intervalle de confiance de 90 %). Après une administration simple, 15 mgs de paliperidone dans la forme d'un comprimé de libération soutenu ensemble avec la nourriture de haute calorie grasse Cmax et AUC augmenté par une moyenne de 42 et 46 %, respectivement, par rapport aux mêmes index en prenant le comprimé de jeûne. Dans une autre étude, après une dose simple de 12 mgs de paliperidone dans la forme d'un comprimé de libération soutenu ensemble avec la nourriture de haute calorie grasse, Cmax et AUC augmenté par une moyenne de 60 % et de 54 %, respectivement, par rapport aux mêmes index en prenant le comprimé de jeûne. Ainsi, la présence ou l'absence de nourriture pendant la réception de paliperidone peuvent changer la concentration de paliperidone dans le plasma sanguin.

Distribution

Paliperidone est vite distribué dans les liquides de corps et les tissus. Vd apparent - 487 litres. Le niveau de reliure aux protéines de plasma est 74 %. Paliperidone se lie essentiellement au α1-acid glycoprotein et à l'albumine.

Biotransformation et élimination

Après 1 semaine après avoir pris un comprimé standard contenant 1 mg de paliperidone, 59 % de la dose ont été excrétés inchangés dans l'urine ; cela indique que paliperidone ne subit pas le métabolisme intensif dans le foie. Environ 80 % du médicament ont été trouvés dans l'urine et environ 11 % dans feces. Il y a quatre façons de transformer paliperidone par métabolisme dans vivo, dont aucun ne couvre plus de 6.5 % de la dose : dealkylation, hydroxylation, dehydrogenation et décolleté de benzisoxazole. Les études in vitro ont montré que cytochrome P450 CYP2D6 et CYP3A4 isoenzymes peuvent jouer un rôle dans le métabolisme de paliperidone, mais l'évidence qu'ils jouent un rôle significatif dans le métabolisme de paliperidone dans vivo n'a pas été obtenue. Bien que l'activité de CYP2D6 isoenzyme varie de façon significative dans la population générale, la population pharmacokinetic les études n'ont pas révélé des différences significatives dans l'autorisation apparente de paliperidone dans les patients avec le métabolisme actif de CYP2D6 isoenzyme substrates et dans les patients avec un faible métabolisme de CYP2D6 isoenzyme substrates. Les études in vitro en utilisant microsomal des préparations de systèmes heterologous ont montré qu'isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A5 ne sont pas impliqués dans le métabolisme de paliperidone.

Le T1 final / 2 paliperidone est environ 23 heures.

Les études in vitro ont montré que paliperidone est un substrate de P-glycoprotein et l'inhibe faiblement lors de hautes concentrations. Dans les données vivo ne sont pas la signification disponible, clinique est inconnu.

Special Groups

Patients avec la fonction hépatique diminuée. Paliperidone ne subit pas le métabolisme intensif dans le foie. Dans les patients avec l'affaiblissement léger et modéré de fonction de foie, il n'y a aucun besoin de réduire la dose de paliperidone. Une étude à laquelle les patients avec la fonction hépatique diminuée modérée (la classification D'enfant-Pugh de la classe B) ont participé a montré que dans ces patients les concentrations de plasma délié paliperidone étaient semblables à ceux dans les gens en bonne santé. L'utilisation d'InvegaŽ dans les patients avec l'affaiblissement sévère de fonction de foie n'a pas été étudiée.

Patients avec la fonction rénale diminuée. La dose de paliperidone devrait être réduite dans les patients avec le dysfonctionnement rénal modéré et sévère. L'excrétion de Paliperidone a été étudiée dans les patients avec les degrés divers de dysfonctionnement rénal. Il a été constaté que l'élimination de paliperidone a diminué comme l'autorisation de creatinine diminué. L'autorisation totale de paliperidone a été réduite de 32 % dans les patients avec l'affaiblissement rénal léger (Cl creatinine de 50 à <80 millilitres / la minute), de 64 % dans les patients avec l'affaiblissement rénal modéré (Creatinine 30 centilitre à <50 millilitres / la minute) et 71 % dans les patients avec la fonction rénale diminuée sévère (Creatinine 10 centilitre à <30 millilitres / la minute). Le T1 final moyen / 2 paliperidone était 24, 40 et 51 h dans les patients avec le dysfonctionnement rénal léger, modéré et sévère, respectivement ; dans les gens avec la fonction rénale normale (Cl creatinine> 80 millilitres / la minute), cette valeur était 23 heures.

Adolescents. L'effet systémique de paliperidone sur les adolescents était comparable avec ce d'adultes. La concentration de paliperidone dans le plasma sanguin dans les adolescents avec un poids de corps <51 kg sont de 23 % plus hauts que dans les adolescents avec un poids de corps de ≥51 kg, qui est insignifiant cliniquement. L'âge n'affecte pas la concentration de paliperidone dans le plasma.

Patients assez âgés. On ne recommande pas de changer la dose de paliperidone selon l'âge du patient. Les résultats d'une étude de pharmacokinetic auxquels patients assez âgés âgés 65 ans et plus vieil ont participé, ont montré que l'autorisation apparente de paliperidone dans l'état d'équilibre après avoir pris InvegaŽ dans ce groupe était de 20 % inférieure que dans les patients adultes âgés de 18-45 ans. Cependant, après avoir fait une adaptation au déclin lié de l'âge dans l'autorisation creatinine, l'analyse démographique n'a pas révélé l'effet de l'âge de patients schizophrènes sur le pharmacokinetics de paliperidone.

Affiliation de course. L'adaptation de dosage pour les patients de différente course n'est pas exigée. La population pharmacokinetic l'analyse n'a montré aucune différence de race dans le pharmacokinetics de paliperidone en utilisant InvegaŽ. Il n'y avait aucune différence dans pharmacokinetics dans les études de japonais et de Caucasoids.

Plancher. Les doses recommandées de paliperidone sont le même pour les hommes et les femmes. L'autorisation apparente de paliperidone après avoir pris le médicament dans les femmes est d'environ 19 % inférieure que ce d'hommes. Cette différence est principalement en raison des différences dans le poids de corps sans matières grasses et l'autorisation creatinine entre les hommes et les femmes, depuis que les études démographiques, après s'être adaptées pour la non-grosse composante de poids de corps et d'autorisation creatinine, n'ont pas révélé des différences cliniquement significatives dans le pharmacokinetics de paliperidone dans les hommes et les femmes prenant le médicament.

Tabagisme. On ne recommande pas de changer les doses de paliperidone dans les fumeurs. les études in vitro en utilisant des enzymes de foie humaines ont montré que paliperidone n'est pas un substrate d'isoenzyme CYP1A2 et donc le tabagisme ne devrait pas affecter le pharmacokinetics de paliperidone. Selon les résultats d'études in vitro, les études démographiques n'ont pas révélé des différences dans le pharmacokinetics de paliperidone entre les fumeurs et les non-fumeurs.

Indications d'Invega

schizophrénie, incl. dans la phase d'exacerbation dans les patients adultes ;

prévention d'exacerbations de schizophrénie dans les adultes ;

traitement de schizophrénie dans les adolescents âgés de 12 à 17 ans ;

traitement de désordre schizoaffective : comme la monothérapie ou dans la thérapie de combinaison avec les antidépresseurs et / ou stabilisateurs d'humeur dans les patients adultes.

Contre-indications

Contre-indiqué dans les patients avec l'hypersensibilité à paliperidone, risperidone, aussi bien que tout ingrédient auxiliaire du médicament.

Avec la prudence : les conditions convulsives dans l'anamnèse et les maladies qui réduisent le seuil d'empressement convulsif. Comme d'autre antipsychotics, paliperidone devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec une histoire de saisies ou d'autres conditions qui réduisent le seuil de saisie.

Dysphagia et rétrécissement du lumen de l'étendue digestive (la possibilité d'obstruction). Les comprimés InvegaŽ ne déforment pas et ne changent pas presque leur forme dans l'étendue digestive et donc ils ne devraient pas être prescrits aux patients avec le rétrécissement sévère du lumen de l'étendue gastrointestinal (pathologique ou iatrogenic), aussi bien qu'aux patients qui souffrent de dysphagia ou qui sont difficiles à avaler des comprimés. Il y a des rapports rares de symptômes d'obstruction d'étendue GI associée à l'ingestion de formes de dosage non-déformables avec la libération contrôlée de la substance active. Paliperidone fait allusion aussi à de telles formes de dosage et donc il peut être prescrit seulement à ces patients qui peuvent avaler des comprimés entiers.

Patients assez âgés avec la démence. L'efficacité et la sécurité de paliperidone n'ont pas été évaluées dans les patients assez âgés avec la démence. Une meta-analyse de 17 procès contrôlés du placebo a montré que les patients assez âgés avec la démence qui ont reçu antipsychotics atypique tel que risperidone, aripiprazole, olanzapine et quetiapine ont fait comparer un plus haut taux de mortalité aux patients recevant le placebo. Les procès contrôlés du placebo impliquant des patients assez âgés avec la démence ont démontré qu'une incidence augmentée d'effets superflus cerebrovascular (les coups et les attaques d'ischemic transitoires), en incluant fatal, dans les patients a traité avec un antipsychotics atypique, qui a inclus risperidone, aripiprazole et olanzapine, comparé avec les patients qui ont reçu le placebo.

Maladie de Parkinson et démence avec les corps de Levy. Les docteurs devraient peser soigneusement les risques possibles et les avantages potentiels de prescrire antipsychotics, en incluant paliperidone, aux patients avec la maladie de Parkinson ou la démence avec les corps de Levy, comme de tels patients peuvent avoir le risque accru de développer le syndrome malfaisant neuroleptic (CNS) ou la sensibilité augmentée à antipsychotics. Les manifestations de cette hypersensibilité incluent, en plus des symptômes extrapyramidal, la confusion, les réactions ennuyeuses et hypotension postural avec les chutes fréquentes.

Application dans la grossesse et la lactation

À présent, il n'y a aucune donnée sur la sécurité de paliperidone pour les femmes enceintes et le développement fœtal intrautérin. Le médicament peut être utilisé dans les femmes enceintes seulement en cas de l'urgence, quand l'avantage potentiel à la mère excède le risque possible au fœtus. L'effet de paliperidone sur l'activité générique de femmes est inconnu. En cas d'une femme prenant des médications antipsychotiques (en incluant paliperidone) au troisième trimestre de grossesse, les nouveau-nés sont menacés des désordres extrapyramidal et / ou le syndrome de retrait de sévérité variable. Ces symptômes peuvent inclure l'agitation, l'hypertension, hypotension, le tremblement, la somnolence, les désordres respiratoires et les désordres d'allaitement maternel. Donc, il est nécessaire de réaliser la surveillance spéciale de nouveau-nés. S'il est nécessaire d'interrompre le traitement pendant la grossesse, donc réduisent progressivement la dose.

Paliperidone dans les doses cliniquement significatives pénètre dans le lait de poitrine ; donc, le médicament ne devrait pas être administré pendant la lactation.

Effets secondaires

Les effets indésirables observés dans les patients sont énumérés ci-dessous. L'incidence d'effets néfastes a été classifiée comme suit : très souvent (10 %) ; souvent (≥1 et <10 %) ; rarement (≥0.1 et <1 %) ; rarement (≥0.01 et <0.1 %) et très rarement (<0.01 %).

Infections : souvent - infections de l'appareil respiratoire supérieur, nasopharyngitis ; rarement - infections d'étendue urinaires, acrodermatitis, bronchite, inflammation de graisse sous-cutanée, cystite, infections d'oreille, grippe, onychomycosis, pneumonie, infections respiratoires, sinusite, tonsillitis.

Du système immunitaire : rarement - anaphylactic réaction, hypersensibilité.

Du hematopoietic et du système lymphatique : rarement - anémie, une diminution dans hematocrit, neutropenia, une diminution dans le nombre de leucocytes ; rarement - thrombocytopenia ; très rarement - agranulocytosis.

Du système endocrine : rarement - giperprolaktinemiya ; très rarement - sécrétion insuffisante d'ADH.

Du côté de métabolisme et de nutrition : rarement - activité augmentée de CK, anorexie, hyperglycémie ; rarement - diabète, hypoglycémie, intoxication d'eau ; très rarement ketoacidosis diabétique.

Désordres de la psyché : souvent - insomnie (en incluant l'insomnie initiale et moyenne), manie ; rarement - rêves cauchemardesques, dérangements de sommeil, dépression.

Du système nerveux : très souvent - mal de tête ; souvent - akathisia, dystonia, dysarthria, ton de muscle augmenté, parkinsonism, effet sédatif, somnolence, tremblement, salivation ; rarement - cerebrovascular désordres, vertige postural, dyskinesia, convulsions, évanouissement, dérangement d'attention, hypoesthesia, perte de conscience, paresthesia, hyperactivité psychomotrice, tardive dyskinesia, hypokinesia, opisthotonus.

Il est connu que les médicaments antipsychotiques, en incluant paliperidone, peuvent provoquer CNS, qui est caractérisé par hyperthermia, la rigidité de muscle, autonomic l'instabilité de système nerveux, la dépression de conscience, a augmenté l'activité de CK, myoglobinuria, rhabdomyolysis, insuffisance rénale aiguë.

De la part des organes de vision : rarement - la conjonctivite, séchez des yeux, une photophobie, lacrimation ; avec une fréquence inconnue - un syndrome d'iris flasque (intraemployé).

Du côté de l'organe d'audition et des désordres labyrinthiques : rarement - douleur dans les oreilles, vertige, sonnant dans les oreilles.

De la part du CVS : rare - bradycardia, les palpitations, le blocus d'AV, le dérangement de conduction, les changements d'ECG, l'augmentation d'intervalle de QT, ischemia, l'hypertension, a augmenté la tension, en baissant la tension ; rarement - atrial fibrillation ; très rarement - thrombose de veine profonde, embolie pulmonaire.

De l'étendue gastrointestinal : souvent - la nausée, la diarrhée, la constipation, la gêne dans l'abdomen supérieur, la dyspepsie, a augmenté l'appétit ; rare - appétit diminué, inflammation des lèvres, dysphagia, l'incontinence de tabouret, l'obstruction d'intestin grêle, la flatulence, la gastro-entérite, l'œdème de la langue, le mal de dents, dysgeusia ; très rarement - pancreatitis, obstruction intestinale.

Du foie et de l'étendue biliary : très rarement - jaunisse.

De la part du système respiratoire : rarement - douleur dans la région pharyngée, la congestion nasale, la toux, l'essoufflement, l'hyperventilation des poumons, en respirant en asthmatique ; rarement - dorment apnea le syndrome.

Du musculoskeletal et du tissu conjonctif : souvent - myalgia, musculoskeletal douleur ; rarement - les spasmes de muscle, le mal de dos, arthralgia, découpe la raideur, l'enflure de l'assemblage, la faiblesse de muscle, la douleur de cou.

De la peau et des tissus sous-cutanés : rarement - les rougeurs, la démangeaison, l'acné, sèche la peau, l'eczéma, erythema, seborrheic la dermatite, la décoloration de la peau ; rarement - l'œdème de Quincke, alopécie.

Du côté des reins et de l'étendue urinaire : rarement - dysuria, pollakiuria, incontinence urinaire, rétention urinaire.

Des organes génitaux et du sein : rarement - libido diminuée, anorgasmia, renvoi des mamelons, le dysfonctionnement érectile, gynecomastia, les changements dans le cycle menstruel, le dysfonctionnement sexuel, le renvoi vaginal, l'éjaculation, sein engorgement ; très rarement - priapism.

Influence sur le cours de grossesse, postpartum et de conditions périnatales : très rarement - syndrome de retrait dans les nouveau-nés.

D'autres : souvent - gain de poids ; rarement - la perte de poids, les fraîcheurs, l'œdème du visage, le dérangement de démarche, l'œdème (en incluant a généralisé, périphérique, doux), la température de corps augmentée, la fièvre, la soif ; très rarement - hypothermie.

Essais de laboratoire : rarement, une augmentation de l'activité GGT, une augmentation de l'activité d'enzymes de foie, une augmentation de l'activité de transaminases, une augmentation de la concentration de cholestérol dans le sang, une augmentation de la concentration de triglycerides dans le sang. Les renseignements sur les effets secondaires liés de la dose sont donnés dans les Tables 1 et 2.

Table 1

Les événements défavorables ont annoncé dans 2 % de patients schizophrènes adultes recevant InvegaŽ dans les essais cliniques

Les événements de la table 2Adverse ont signalé dans 2 % d'adolescents 12-17 ans avec la schizophrénie recevant InvegaŽ, dans les essais cliniques

* les désordres d'Extrapyramidal incluent : crise d'oculogic, rigidité de muscle, musculoskeletal rigidité, raideur dans l'occiput, torticollis, trismus, bradykinesia, la roue dentée, dyskinesia, dystonia, extrapyramidal désordres, hypertension, hypokinesia, contractions musclées involontaires, parkinsonism démarche, parkinsonism, tremblement et inquiétude. La somnolence inclut la sédation de somnolence et hypersomnia. L'insomnie inclut l'insomnie et l'insomnie initiale. Tachycardia inclut tachycardia, le sinus tachycardia et une augmentation de la fréquence cardiaque. L'hypertension inclut l'hypertension et la tension augmentée. Gynecomastia inclut gynecomastia et enflure du sein.

Paliperidone est un métabolite actif de risperidone, cependant, selon le profil de libération et les caractéristiques pharmacokinetic, la préparation d'Invega diffère de façon significative des formes de dosage de risperidone pour l'administration orale avec la libération immédiate. Les effets secondaires annoncés avec risperidone peuvent être observés avec paliperidone.

Patients assez âgés. Dans les essais cliniques conduits avec les patients assez âgés avec la schizophrénie, le profil de sécurité de médicament était le même quant aux patients plus jeunes. InvegaŽ n'a pas été étudié dans les patients avec la démence. Dans les études avec d'autres médicaments antipsychotiques, un risque accru de mort et de désordres cerebrovascular a été noté. Dans les patients assez âgés avec la démence, le risque d'un coup augmente.

D'autres cas annoncés

Symptôme d'Extrapyramidal. Dans les études cliniques conduites, il n'y avait aucune différence dans le placebo prenant, un dosage de 3 mgs et un dosage de 6 mgs. Les symptômes extrapyramidal dépendants de la dose ont été documentés en prenant de hautes doses d'InvegaŽ (9 et 12 mgs). Dans les essais cliniques de désordres schizoaffective, les cas de syndrome extrapyramidal ont été découverts à toutes les doses d'Invega Ž dans tous les groupes patients sans un rapport explicite avec les dosages.

Les désordres d'Extrapyramidal ont inclus les symptômes suivants : dyskinesia, dystonia, hyperkinesia, parkinsonism et tremblement.

Gain de poids. Dans les études cliniques dans les patients avec la schizophrénie, le rapport de cas d'augmentation de poids de corps de plus de 7 % du poids de corps constant a été comparé. Environ le même rapport a été trouvé avec InvegaŽ 3 et 6 mgs en comparaison avec le placebo et une plus haute probabilité de gain de poids a été trouvée pour InvegaŽ 9 et 12 mgs en comparaison avec le placebo.

Dans les études cliniques de patients avec les désordres schizoaffective, un plus haut pourcentage de patients prenant InvegaŽ (5 %) a connu un gain de poids de plus de 7 % comparés aux patients prenant le placebo (1 %). Dans cette étude, 27 patients ont été divisés en 2 groupes, une augmentation du poids de corps de plus de 7 % quand la prise des doses basses d'InvegaŽ (3 et 6 mgs) était 3 % pour les patients prenant de hautes doses d'InvegaŽ (9 et 12 mgs) - 7 % et 1 % dans le groupe où les patients ont pris le placebo.

Indicateurs de laboratoire. Dans les études cliniques de patients avec la schizophrénie, une augmentation du sérum prolactin la concentration a été notée avec l'ingestion d'InvegaŽ dans 67 % de patients. Les réactions défavorables qui peuvent suggérer une augmentation du niveau de prolactin (eg amenorrhea, galactorrhea, gynecomastia) ont été annoncées dans plus de 2 % de cas. L'augmentation maximum de la concentration prolactin dans le sérum a été observée le 15ème jour de traitement et est restée au-dessus du niveau ordinaire jusqu'à la fin de traitement.

Effets de classe. En prenant antipsychotics, les effets secondaires suivants peuvent se produire : intervalle QT augmenté, ventricular arrhythmia (atrial fibrillation, ventricular tachycardia), mort inattendue et inexpliquée, arrêt cardiaque et ventricular tachycardia du type de pirouette. En recevant des médicaments antipsychotiques, les cas de thromboembolism veineux, en incluant des cas d'embolie pulmonaire et de thrombose de veine profonde, ont été identifiés.

Intéraction

Le soin devrait être pris quand concomitantly l'administration d'InvegaŽ avec les médicaments qui étendent l'intervalle QT.

Effet de paliperidone sur d'autres médicaments

Paliperidone, probablement, ne participe pas aux actions réciproques pharmacokinetic cliniquement significatives avec les médicaments qui sont transformés par métabolisme par isoenzymes du système cytochrome P450. Les études in vitro en utilisant le foie humain microsomes ont montré que paliperidone n'inhibe pas de façon significative le bioconversion de médicaments qui sont transformés par métabolisme par cytochrome P450 isoenzymes, en incluant CYP1A4, CYP2A6, CYP2C8 / 9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5. Basé sur cela, il n'y a aucune raison de supposer que paliperidone inhibera l'autorisation cliniquement significative de médicaments qui sont transformés par métabolisme par ces enzymes. Dans les études in vitro, paliperidone n'a pas incité l'activité d'isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 ou CYP3A4.

Dans de hautes concentrations, paliperidone est un faible inhibiteur de P-glycoprotein. Dans les données vivo ne sont pas la signification disponible, clinique est inconnu.

Étant donné que paliperidone agit essentiellement sur le système nerveux central, il doit être utilisé avec la prudence dans la combinaison avec d'autres médicaments d'action centrale et d'alcool.

Paliperidone peut neutraliser les effets de levodopa et d'autre dopamine agonists. En raison de la capacité de paliperidone de provoquer orthostatic hypotension, il peut y avoir un effet additif en utilisant le médicament simultanément avec d'autres médicaments cette cause orthostatic hypotension.

L'action réciproque pharmacokinetic entre paliperidone et lithium est improbable.

L'administration simultanée d'InvegaŽ dans un dosage de 12 mgs une fois par jour et un sodium divalproex les comprimés d'action prolongée (à un dosage de 500-2000 mgs une fois par jour) n'affecte pas le pharmacokinetics de valproate. Dans les études cliniques dans les patients prenant une dose constante de valproate, la concentration de valproate dans le plasma sanguin n'en a pas différé pour les patients prenant le médicament InvegaŽ avec une dose de 3-15 mgs avec valproate.

La capacité d'autres médicaments d'affecter paliperidone

Paliperidone n'est pas un substrate pour isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A5. Cela indique une probabilité basse de son action réciproque avec les inhibiteurs ou inducers de ces enzymes. Les études in vitro ont révélé la participation minimale de CYP2D6 et de CYP3A4 isoenzymes dans le métabolisme de paliperidone, cependant, il n'y a aucune évidence que ces isozymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de paliperidone in vitro ou dans vivo. Les études in vitro ont montré que paliperidone est un substrate de P-glycoprotein. Paliperidone est boundedly transformé par métabolisme par CYP2D6 isoenzyme (voir "Pharmacokinetics"). Dans une étude dans les volontaires adultes de l'action réciproque de paliperidone avec paroxetine, un inhibiteur potentiel d'isoenzyme CYP2D6, il n'y avait aucun changement cliniquement significatif dans le pharmacokinetics de paliperidone.

L'utilisation combinée de paliperidone avec 200 mgs de carbamazepine 2 fois par jour a provoqué une diminution dans Cmax et AUC de paliperidone d'environ 37 %. Cette diminution est provoquée par une augmentation de l'autorisation de paliperidone de 35 % à la suite de l'induction de P-glycoprotein rénal par carbamazepine. Une diminution légère d'un montant du médicament a excrété inchangé suggère que, quand combiné, carbamazepine a peu d'effet sur le métabolisme CYP-négocié ou bioavailability de paliperidone. En prescrivant carbamazepine, la dose de paliperidone devrait être surestimée et augmentée si nécessaire. Inversement, avec le retrait de carbamazepine, la dose de paliperidone devrait être surestimée et réduite si nécessaire.

Paliperidone, qui est un cation aux valeurs de ph physiologiques, est excrété principalement inchangé dans les reins ; pendant que l'environ moitié de l'excrétion tombe sur la part de filtration et d'environ moitié - sur la part de sécrétion active. L'utilisation de paliperidone concomitantly avec trimethoprim, qui est connu inhiber le transport rénal actif de préparations cationic, n'a pas affecté le pharmacokinetics de paliperidone.

Avec l'administration simultanée d'InvegaŽ dans un dosage de 12 mgs une fois par jour et un sodium divalproex les comprimés d'action prolongée (2 comprimés à 500 mgs une fois par jour), une augmentation de Cmax et d'AUC de paliperidone de 50 % a été observée. Cela devrait être considéré la possibilité de réduire la dose d'InvegaŽ avec l'administration simultanée avec valproate sur la base de l'évaluation clinique du patient.

L'utilisation simultanée de paliperidone et de risperidone n'était pas le sujet de recherche scientifique. Paliperidone est un métabolite actif de risperidone et donc, avec l'utilisation simultanée de paliperidone et de risperidone, il est possible d'augmenter les niveaux de paliperidone dans le sang.

Le dosage et administration

À l'intérieur, on devrait avaler les comprimés entiers, serrés avec le liquide, ils ne peuvent pas être mâchés, divisés en parties ou coupés.

Schizophrénie

Adultes (plus de 18 ans). La dose recommandée dans les adultes est 6 mgs une fois par jour, le matin, sans tenir compte de la consommation de nourriture. Une augmentation graduelle de la dose initiale n'est pas exigée. Dans certains patients, l'effet thérapeutique provoque plus bas ou les plus hautes doses dans la gamme recommandée de 3-12 mgs une fois tous les jours. Il y a une tendance générale d'augmenter l'effet en utilisant de grandes doses du médicament. Dans le cas où l'augmentation de dose est nécessaire, on recommande d'augmenter la dose de 3 mgs par jour aux intervalles de plus de 5 jours.

Adolescents (12-17 ans). La dose recommandée pour les adolescents est 3 mgs 1 fois par jour, le matin, sans tenir compte de la consommation de nourriture. Une augmentation graduelle de la dose initiale n'est pas exigée. Dans certains patients, l'effet thérapeutique provoque de plus hautes doses dans la gamme recommandée de 6-12 mgs une fois par jour. L'augmentation de dose est possible seulement après un réexamen clinique, avec une augmentation de la dose de 3 mgs par jour aux intervalles de plus de 5 jours.

Désordre de Schizoaffective

Adultes (plus de 18 ans). La dose recommandée pour les adultes est 6 mgs une fois par jour, le matin. Une augmentation graduelle de la dose initiale n'est pas exigée. Dans certains patients, l'effet thérapeutique provoque plus bas ou les plus hautes doses dans la gamme recommandée de 6-12 mgs une fois tous les jours. Une augmentation de la dose, si nécessaire, devrait être exécutée seulement après une évaluation de la condition clinique du patient. Dans le cas où l'augmentation de dose est nécessaire, on recommande d'augmenter la dose de 3 mgs / le jour aux intervalles de plus de 4 jours. La thérapie d'un grand secours dans les patients avec les désordres schizoaffective n'a pas été étudiée.

Patients avec la fonction hépatique diminuée. Dans les patients avec le léger pour modérer la fonction de foie, aucune réduction de dose n'est exigée. L'utilisation d'InvegaŽ dans les patients avec l'affaiblissement sévère de fonction de foie n'a pas été étudiée.

Patients avec la fonction rénale diminuée. Pour les patients avec l'affaiblissement rénal léger (Cl creatinine ≥50, mais <80 millilitres / la minute), la dose initiale recommandée est 3 mgs 1 fois par jour. Cette dose peut être augmentée à 6 mgs une fois par jour après avoir évalué la condition du patient et avoir tenu compte le tolerability du médicament. Pour les patients avec le dysfonctionnement rénal modéré ou sévère (Cl creatinine ≥10, mais <50 millilitres / la minute), la dose recommandée est 3 mgs 1 fois par jour. L'utilisation d'InvegaŽ dans les patients avec Cl creatinine <10 millilitres / la minute n'a pas été étudiée et donc on ne recommande pas de prescrire le médicament à ces patients.

Patients assez âgés. Pour les patients assez âgés avec la fonction rénale normale (Cl creatinine ≥80 millilitres / la minute), les mêmes doses sont recommandées quant aux patients adultes avec la fonction rénale normale. Cependant, dans les patients assez âgés, la fonction du rein peut être réduite et dans ce cas-là la dose du médicament devrait être choisie selon la fonction du rein dans un patient particulier (voir "Des patients avec la fonction rénale diminuée"). La prudence devrait être exercée en utilisant le médicament dans les patients assez âgés avec la démence en raison d'un risque accru de coup. L'efficacité et la sécurité d'InvegaŽ dans les patients plus de 65 ans d'âge avec les désordres schizoaffective n'ont pas été étudiées.

Enfants et adolescents. L'efficacité et la sécurité de médicament d'InvegaŽ pour le traitement de schizophrénie chez les enfants plus jeunes que 12 ans n'ont pas été étudiées. L'efficacité et la sécurité de médicament d'InvegaŽ pour le traitement de désordres schizoaffective dans les patients plus jeunes que 18 ans d'âge n'ont pas été étudiées.

Groupes patients spéciaux

On ne recommande pas de changer la dose de paliperidone selon le sexe, l'âge et si le patient fume ou non.

Transfert de patients au traitement avec d'autres médicaments antipsychotiques

À présent, il n'y a aucune donnée systématiquement recueillie sur le transfert de patients du traitement paliperidone au traitement avec d'autres médicaments antipsychotiques. Pharmacodynamics et pharmacokinetics dans différent antipsychotics ne sont pas le même et donc les docteurs devraient contrôler de près la condition de patients en les transférant d'un antipsychotique à un autre.

Overdose

Symptômes : En général, les symptômes objectifs et subjectifs d'overdose paliperidone sont les effets pharmacologiques améliorés de ce médicament, c-à-d la somnolence et la sédation, tachycardia et hypotension artériel, le prolongement de l'intervalle QT et des symptômes extrapyramidal. tachycardia bidirectionnel et ventricular fibrillation ont été observés avec une overdose de paliperidone oral. En cas de l'overdose aiguë, il est nécessaire de considérer la possibilité d'effets toxiques de plusieurs médicaments.

En évaluant les besoins thérapeutiques du patient et l'efficacité de direction d'overdose, on doit se souvenir qu'InvegaŽ est un médicament avec une libération soutenue de l'ingrédient actif.

Traitement : il est nécessaire d'exécuter des mesures d'un grand secours généralement acceptées. Il est nécessaire de garantir et maintenir la bonne compagnie aérienne patency, aussi bien que l'oxygénation adéquate et la ventilation. Il est nécessaire d'immédiatement contrôler l'activité cardiovasculaire (ECG la surveillance pour identifier arrhythmias possible). Hypotension artériel et états de collapoid sont arrêtés iv par l'introduction de solutions substituant le plasma et / ou les agents sympathomimetic. Dans de certaines situations, lavage gastrique est montré (après qu'intubation, si le patient ignore), l'introduction de charbon de bois activé et de laxatifs. Si sévère extrapyramidal les symptômes se produisent, m-holinoblockers devrait être administré. La surveillance de la condition du patient et la surveillance de fonctions physiologiques fondamentales doivent être continuées jusqu'à ce que les conséquences d'overdose ne soient complètement éliminées. Il n'y a aucun antidote spécifique pour paliperidone.

Instructions spéciales

ZNS. Il est connu que les médicaments antipsychotiques, en incluant paliperidone, peuvent provoquer CNS, qui est caractérisé par hyperthermia, rigidité de muscles, instabilité de fonction de système nerveux autonomic, dépression de conscience, aussi bien qu'augmentation des concentrations de sérum de CK. Dans les patients avec ZNS, myoglobinuria (rhabdomyolysis) et échec rénal aigu peut aussi se produire. Si un patient développe des symptômes objectifs ou subjectifs du NSA, tout antipsychotics, en incluant paliperidone, devrait être immédiatement arrêté.

Dernier dyskinesia. Les médicaments qui ont les propriétés d'antagonistes de récepteur de dopamine peuvent provoquer tardive dyskinesia, qui est caractérisé par les mouvements involontaires cadencés, principalement de la langue et / ou la musculature du visage. Si le patient a des symptômes objectifs ou subjectifs qui indiquent tardive dyskinesia, il est nécessaire de considérer la faisabilité de l'abolition de tout antipsychotics, en incluant paliperidone.

Élongation de l'intervalle QT. Comme avec d'autre antipsychotics, la prudence devrait être exercée dans le fait de prescrire InvegŽ aux patients avec une histoire d'arrhythmias cardiaque, élongation d'intervalle QT congénitale et utilisation collective avec les médicaments de QT-prolongation.

Hyperglycémie et diabète mellitus. Dans le traitement avec Invega Ž, l'hyperglycémie, le diabète mellitus et l'exacerbation de diabète déjà existant mellitus a été observée. L'établissement du rapport entre l'utilisation d'antipsychotics atypique et a diminué le métabolisme de glucose est compliqué par un risque accru de diabète se développant dans les patients avec la schizophrénie et la prédominance de diabète dans la population générale. Étant donné ces facteurs, le rapport entre l'utilisation d'antipsychotics atypique et le développement d'effets secondaires associés à l'hyperglycémie n'a pas été complètement établi. Les patients avec le diagnostic établi de diabète devraient contrôler régulièrement des niveaux de glucose. Les patients avec les facteurs de risque pour développer le diabète (eg l'obésité, l'histoire de famille de diabète) devraient subir le contrôle de glucose de sang de jeûne au début de traitement et périodiquement pendant le traitement. Dans tous les patients, il est nécessaire de conduire la surveillance clinique pour la présence de symptômes d'hyperglycémie et de diabète mellitus. Les patients qui ont antipsychotics atypique se développent les symptômes d'hyperglycémie devraient subir le contrôle de glucose dans le sang. Dans certains cas, les symptômes d'hyperglycémie ont disparu avec la cessation d'antipsychotics atypique, mais certains patients exigent le traitement antidiabétique, en dépit de la cessation du médicament.

Gain de poids. Dans le traitement avec antipsychotics atypique, une augmentation significative du poids de corps a été observée. Il est nécessaire de contrôler le poids de corps de patients.

Hyperprolactinemia. Comme d'autres antagonistes de récepteurs de D2-dopamine, paliperidone lève le niveau de prolactin et cette augmentation se conserve partout dans l'administration du médicament. L'action de paliperidone est comparable avec ce de risperidone, le médicament avec le plus grand effet aux niveaux prolactin parmi d'autre antipsychotics. Hyperprolactinaemia, sans tenir compte de l'étiologie, peut réprimer l'expression de GnRH hypotolamus, qui mène à une diminution dans la sécrétion de gonadotropins par la glande pituitaire. Cela, à tour de rôle, peut réprimer la fonction reproductrice, en affaiblissant steroidogenesis sexuel dans les femmes et les hommes. Dans les patients prenant des médicaments qui augmentent le niveau de prolactin, galactorrhea, amenorrhea, gynecomastia et une impuissance ont été enregistrés. Hyperprolactinaemia prolongé associé à hypogonadism peut mener à une diminution dans la densité d'os dans les femmes et les hommes.

Les études sur les cultures de tissu ont montré in vitro qu'environ un tiers de cas de cancer du sein dans les humains est prolactin-dépendant. Cela devrait être tenu compte dans le rendez-vous de médicaments qui augmentent le niveau de prolactin, dans les patients avec le cancer du sein auparavant identifié. Les études cliniques et épidémiologiques conduites n'ont pas montré à ce jour un lien entre l'utilisation d'antipsychotics atypique et la formation de tumeurs dans les humains. Cependant, les données disponibles sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives.

Orthostatic hypotension. Paliperidone a l'activité α-blocking et peut provoquer donc orthostatic hypotension dans certains patients. Paliperidone devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec les maladies cardiovasculaires (par exemple, l'arrêt du cœur, myocardial l'infarctus ou ischemia, les désordres de conduction de muscle cardiaques), cerebrovascular les maladies, aussi bien qu'avec les états favorables à hypotension artériel (eg, la déshydratation, hypovolemia et la thérapie antihypertensive).

Règlement de température de corps. Les médicaments antipsychotiques attribuent un tel effet indésirable comme une violation de la capacité du corps de réguler la température. La prudence devrait être exercée dans la nomination paliperidone aux patients avec les conditions qui peuvent contribuer à une augmentation du corps la température intérieure, en incluant l'activité physique intensive, la déshydratation, l'exposition à de hautes températures externes ou l'utilisation simultanée de médicaments avec l'activité anticholinergic.

Effet antiémétique. Dans les études précliniques, l'effet antiémétique de paliperidone a été découvert. Cet effet, s'il se produit dans les humains, peut masquer les symptômes objectifs et subjectifs d'une overdose de certains médicaments, aussi bien que les maladies telles que l'obstruction intestinale, le syndrome de Reye et les tumeurs cérébrales.

Priapism. Les médicaments qui ont des effets de blocage de α-adrenergic peuvent provoquer priapism. Les études post-commercialisantes de paliperidone ont été annoncées sur le développement de priapism.

Tentatives de suicide. La possibilité de tentatives suicidaires est caractéristique de la maladie mentale, donc la thérapie de patients de risque élevé devrait être soigneusement contrôlée. Dans ces cas, la préparation d'InvegaŽ devrait être prescrite dans le montant minimal de comprimés pour réduire le risque d'overdose.

Leukopenia, neutropenia, agranulocytosis. Leukopenia, neutropenia et agranulocytosis ont été notés avec l'utilisation d'antipsychotics, incl. en utilisant le médicament Invega. Agranulocytosis a été observé très rarement pendant le post-marketing des observations. Les patients avec une réduction cliniquement significative du nombre de leucocytes dans l'histoire ou leukopenia dépendant du médicament / neutropenia ont recommandé une analyse de sang complète pendant les premiers mois de thérapie ; le cessation de traitement avec InvegaŽ devrait être considéré lors de la diminution première cliniquement significative dans le nombre de leucocytes faute d'autres causes possibles. On conseille aux patients avec neutropenia cliniquement significatif d'être observés pour la fièvre ou le commencement de symptôme d'infection et commencer le traitement immédiatement si de tels symptômes se produisent. Les patients avec neutropenia sévère (neutrophil absolu compte moins de 1 ˇ 109 / devrait arrêter L) d'utiliser InvegaŽ jusqu'à ce que le comte de leucocyte soit normalisé.

thromboembolism veineux. En utilisant des médicaments antipsychotiques, les cas de thromboembolism veineux ont été notés. Comme les patients prenant antipsychotics ont souvent un risque de développer thromboembolism veineux, tous les facteurs de risque possibles devraient être identifiés auparavant et pendant le traitement avec InvegaŽ et mesures préventives sont pris.

Syndrome intraen vigueur d'iris de fléchissement (ISDR). ISDR a été observé pendant l'intervention en vigueur pour la présence de cataracte dans les patients recevant la thérapie avec le groupe d'antagonistes α 1-adrenoreceptor. L'ISDR augmente le risque de complications associées à l'organe de vision, pendant et après l'opération. Le médecin conduisant une telle opération devrait être informé du fait à l'avance que le patient a ou prend actuellement des médicaments qui ont l'activité d'antagoniste α 1-adrenoreceptor. L'avantage potentiel de l'abolition d'antagonistes α1-adrenergic avant la chirurgie n'est pas établi et devrait être évalué en tenant compte des risques associés à l'abolition de médications antipsychotiques.

Grossesse et garderie. Le patient devrait informer son docteur de la grossesse ou de sa planification pendant le traitement avec InvegaŽ. La prudence devrait être exercée en prescrivant InvegaŽ aux mères infirmières (voir "L'application pour la Grossesse et l'Allaitement maternel").

Consommation d'alcool. Les patients devraient éviter de l'alcool pendant le traitement avec InvegaŽ.

Conditions menant à une diminution dans l'endroit du médicament dans l'étendue digestive. Les conditions qui mènent à une diminution dans l'endroit du médicament dans l'étendue digestive, par exemple, des maladies associées à la diarrhée chronique, peuvent provoquer une diminution dans l'absorption de paliperidone.

Les comprimés InvegaŽ sont fabriqués en utilisant la technologie de libération osmotique de la substance active, dans laquelle la pression osmotique libère paliperidone à un taux contrôlé. Le système, en ressemblant en apparence à un comprimé capsulaire, se compose d'un cœur osmotiquement actif de trois couches entouré par une membrane intermédiaire et une membrane semiperméable. Le cœur trois-layered se compose de deux couches médicinales contenant la substance de médicament et les substances auxiliaires, aussi bien qu'une couche éjectante contenant des composantes osmotiquement actives. Sur le dôme sur le côté de couches médicinales il y a deux sorties faites avec un laser. Dans l'étendue gastrointestinal, la membrane de couleur se dissout rapidement, l'eau commence à entrer dans le comprimé par une membrane de contrôle semiperméable. La membrane contrôle le niveau de consommation d'eau, qui contrôle à tour de rôle le niveau de libération de la substance de médicament.

Les polymères hydrophilic du cœur de comprimé absorbent de l'eau et de la houle, en se transformant en gel contenant paliperidone, qui est alors éjecté par les trous dans le dôme. Les composantes de comprimé insolubles sont excrétées du corps avec un tabouret. Les patients ne devraient pas s'inquiéter s'ils remarquent quelque chose comme une pilule dans le tabouret.

Influence sur la conduite et le travail avec les machines. Paliperidone peut interférer des activités exigeant une réaction mentale rapide et peut aussi avoir des effets visuels, donc les patients devraient se retenir de conduire la voiture et travailler avec les mécanismes jusqu'à ce que leur sensibilité individuelle à paliperidone soit établie.

Forme de libération

Les comprimés de l'action prolongée couverte avec une couverture, 3 mgs, 6 mgs, 9 mgs et 12 mgs.

Par 7 étiquette. dans une ampoule d'aluminium et de PVC, stratifié avec polychlorotrifluoroethylene. Pour 4 ou 8 ampoules dans une boîte en carton.

Pour 30 comprimés. dans une fiole de HDPE, avec une protection de couvercle contre l'ouverture accidentelle par les enfants. Sur 1 fl. dans une boîte en carton.

Il est possible d'avoir le premier premier contrôle dans la forme d'un autocollant / l'autocollant (un ou deux côtés d'un paquet en carton).

Conditions de congé des pharmacies

Sur la prescription.

Conditions de stockage du médicament Invega

À une température de 15-30 ° C.

Ne vous mêlez pas de la portée d'enfants.

Durée de conservation du médicament Invega

2 ans.

N'utilisez pas après que la date d'expiration a imprimé sur le paquet.