Instruction pour l'utilisation : Laquinimod

Nom de marque du médicament – Nerventra

Le nom latin de la substance Laquinimod

Laquinimodum (genre. Laquinimodi)

Nom chimique

5 Chloro N éthyle 4 méthyle hydroxy 1 2 oxo N phenyl 1,2 dihydroquinoline 3 carboxamide (et comme le sel de sodium)

Formule brute

C19H17ClN2O3

Groupe pharmacologique :

D'autre immunomodulators

La classification (ICD-10) nosological

Sclérose en plaques de G35 : Sclérose Disséminée ; Sclérose en plaques ; sclérose en plaques périodique ; sclérose en plaques secondaire et progressive ; Exacerbation de sclérose en plaques ; formes mélangées de sclérose en plaques

Code de CAS

248282-07-7

Caractéristiques de la substance Laquinimod

Immunomodulator avec l'effet protecteur par rapport au système nerveux central, destiné pour le traitement oral de sclérose en plaques.

Pharmacologie

Action pharmacologique - immunomodulating.

Immunomodulator, qui a un effet protecteur par rapport au système nerveux central.

On ne comprend pas complètement le mécanisme d'action de laquinimod, cependant, plusieurs directions de son activité ont été révélées. En particulier, laquinimod a un effet modulant sur le système immunitaire, il pénètre le BBB et a un effet direct sur les cellules du système nerveux central, en n'ayant pas un effet immunosuppressive commun. Dans les modèles expérimentaux, cela a été manifesté dans une diminution dans demyelination et une diminution dans le nombre d'axons.

L'efficacité de laquinimod, établi dans les patients avec la sclérose en plaques renvoyant la rechute, a été exprimée dans la diminution de l'activité de la maladie, la réduction atrophic les processus dans le cerveau, la réduction du risque de récurrence de la maladie et du nombre de rechutes confirmées par MRI avec l'opposition des lésions focales avec le gadolinium, aussi bien que le fait de ralentir l'Infirmité de progression de patients.

Pharmacokinetics

Le profil pharmacokinetic de laquinimod est caractérisé par haut bioavailability, un haut niveau de reliure aux protéines de plasma (plus de 98 %), l'autorisation basse (0.09 l / h), Vd bas (environ 10 L), le long terminal T1 / 2 (environ 80 h). Le pharmacokinetics de laquinimod est linéaire dans les doses thérapeutiques de 0.05 à 0.24 mgs / le jour. Quand appliqué une fois par jour Laquinimod atteint des concentrations d'équilibre dans les 14 jours. Les variations dans la concentration quand appliqué sont insignifiantes une fois par jour (environ 30 %).

Absorption

Quand administré, bioavailability absolu de laquinimod est environ 90 %. Quand embauché un estomac vide, l'absorption est rapide et Cmax dans le plasma est atteint dans la 1 heure après l'administration. Avec la consommation simultanée de grosse nourriture de haute calorie, Tmax augmente de 5 heures, Cmax de 30 %, AUC de 10 %.

Distribution

VSS laquinimod est la dose indépendante et est environ 10 litres. Laquinimod se lie réversiblement aux protéines de plasma sanguin, principalement avec l'albumine de sérum. La reliure de protéines de plasma e est 98 %.

Métabolisme

L'autorisation de système de Laquinimod est basse, environ 0.09 l / h. Comme laquinimod ne se lie pas à erythrocytes, son autorisation quand administré est 0.16 l / h (l'autorisation de plasma / 0.6), qui correspond à 0.2 % du flux sanguin hépatique.

Les façons principales de transformer laquinimod par métabolisme sont le hydroxylation de 6-, 8-quinoline et le N-demethylation de l'anneau de quinoline, principalement avec la participation de CYP3A4 isoenzyme. Les métabolites, dont la concentration est moins de 1 % après l'administration de laquinimod, ne sont pas actifs pharmacologiquement.

Excrétion

Laquinimod est excrété par les reins et la bile principalement dans la forme de métabolites. Les études cliniques ont établi qu'environ 79 % de la dose sont excrétés dans les 14 jours par les reins (51 %) et l'intestin (28 %). Environ 3.5 % de Laquinimod sont excrétés inchangés. Le T1 final / 2 est environ 80 heures.

Pharmacokinetics dans les cas cliniques spéciaux

Dans les patients avec l'insuffisance rénale modérée (Cl creatinine 30-59 millilitres / la minute / 1.73 m2) avec laquinimod à une dose de Cmax de 0.6 mgs n'a pas différé des valeurs dans les volontaires en bonne santé, AUC augmenté par 1.4 fois.

Le pharmacokinetics de laquinimod dans les patients avec l'insuffisance rénale sévère (Cl creatinine <30 millilitres / la minute / 1.73 m2) n'a pas été étudié, donc, l'utilisation de laquinimod dans ce groupe de patients n'est pas recommandée.

Dans les patients avec le léger pour modérer l'insuffisance hépatique (la classe A et B sur l'échelle D'enfant-Pugh), en prenant laquinimod à une dose de Cmax de 0.6 mgs n'a pas différé des valeurs dans les volontaires en bonne santé, l'AUC augmenté par 1.2 et 2.3 fois, respectivement.

Pharmacokinetics dans les patients avec l'insuffisance hépatique sévère (la classe C sur l'échelle D'enfant-Pugh) n'a pas été étudié, donc, l'utilisation de laquinimod dans ce groupe de patients n'est pas recommandée.

Application de substance Laquinimod

Sclérose en plaques diminuant périodiquement.

Contre-indications

Hypersensibilité à Laquinimod, insuffisance hépatique sévère (la classe C sur l'échelle D'enfant-Pugh), échec rénal sévère (Cl creatinine <30 millilitres / minute / 1.73m2), application simultanée avec les inducteurs d'isozyme CYP3A4 - carbamazepine, efavirenz, phénobarbital, phenytoin, rifabutin, Rifampicin ; Grossesse, la période d'allaitement maternel, enfants moins de 18 ans.

Restrictions

Patients assez âgés, utilisation simultanée avec le puissant (itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin) ou modéré (fluconazole, diltiazem, verapamil) inhibiteurs de CYP3A4 isoenzyme, insuffisance hépatique légère et modérée, échec rénal léger et modéré.

Application dans la grossesse et l'allaitement maternel

L'utilisation de laquinimod pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel est contre-indiquée (les données insuffisantes sur la sécurité et l'efficacité). Les femmes d'âge d'accouchement devraient utiliser des méthodes contraceptives fiables tant pendant la thérapie de Laquinimod que depuis 4 semaines après qu'il est accompli.

Effets secondaires de la substance Laquinimod

Les réactions défavorables les plus communes avec la thérapie laquinimod étaient le mal de tête (19.1 %), le mal de dos / le cou (14.6 %), la douleur abdominale (10.3 %). Le mal de dos / le cou, aussi bien qu'une augmentation de l'hépatique transaminase l'activité (4.7 %) a été identifié comme les marqueurs de sécurité.

Les réactions indésirables présentées ont été identifiées ci-dessous pendant les essais cliniques de la phase III. La fréquence de réactions défavorables est classifiée selon QUI les recommandations : très souvent - pas moins de 10 % ; Souvent - pas moins de 1 % mais moins de 10 % ; Rarement - pas moins de 0.1 % mais moins de 1 % ; Rarement - pas moins de 0.01 % mais moins de 0.1 % ; Très rarement (en incluant des cas isolés) - moins de 0.01 %.

De la part du sang et du système lymphatique : souvent - anémie.

Du côté du système nerveux central : très souvent - mal de tête ; Souvent - une alarme.

De l'étendue digestive : très souvent - douleur dans l'abdomen ; Souvent - constipation, lésions de dents et de gommes, bloating ; Rare - sécheresse de mucosa oral.

De la part du foie et de l'étendue biliary : souvent - activité augmentée de foie transaminases (ALT, GGT, ACTE).

Du système respiratoire : souvent - toux ; Rarement - bronchospasm.

De la peau et des tissus sous-cutanés : souvent - lésions de peau infectieuses.

Du musculoskeletal et du tissu conjonctif : très souvent - mal de dos / cou ; Souvent - arthralgia ; Rarement bursitis.

Du côté des reins et de l'étendue urinaire : souvent - infections d'étendue urinaires ; Rare - le désir soudain d'uriner.

De la part du système reproducteur et des glandes mammaires : souvent - une violation du cycle menstruel, un saignement utérin.

D'autre : souvent - l'œdème périphérique, la concentration fibrinogen augmentée, a augmenté le sérum amylase l'activité.

Dans les études contrôlées du placebo, le mal de dos / la douleur de cou a été notée dans 14.6 % de patients recevant laquinimod à une dose de 0.6 mgs et dans 8.3 % de patients recevant le placebo. La douleur sévère a été notée dans 0.7 % de réception de patients Laquinimod et dans 0.5 % de patients recevant le placebo.

Dans trois cas de mal de dos avec l'utilisation de laquinimod, ils ont été décrits comme les réactions défavorables sérieuses. La condition des deux patients s'est améliorée après la thérapie symptomatique, le troisième patient a exigé la thérapie de fixation au niveau de L5-S1. Tous les patients ont continué à participer à l'étude.

Le syndrome Budda-Chiari a été enregistré une fois dans un patient avec un facteur de coagulation V.

Dans les essais cliniques, une augmentation de l'hépatique transaminase l'activité a été notée dans 9.3 % de patients recevant laquinimod la thérapie, comparée avec 5.3 % dans le groupe de contrôle.

Une augmentation cliniquement significative de l'activité d'enzyme hépatique (de 3 fois plus haut qu'UGN) a été notée dans 4.7 % de patients recevant laquinimod la thérapie, plus souvent dans les hommes. Dans 74 % de patients l'activité d'enzymes hépatiques a diminué de façon indépendante, en dépit de la thérapie continuée. Il n'y avait aucune augmentation d'élément de la concentration de bilirubin total ou direct, aucun signe d'insuffisance hépatique n'a été noté.

En dépit des déviations mineures dans l'hémoglobine du normal, il n'y a aucune corrélation directe entre la diminution dans la concentration d'hémoglobine dans la prise de patients Laquinimod.

Action réciproque

Le métabolisme de Laquinimod est réalisé principalement avec la participation d'isoenzyme CYP3A4.

Avec l'utilisation simultanée de lachinimod et puissant (eg itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin) ou modéré (eg fluconazole, diltiazem, verapamil) les inhibiteurs d'isoenzyme CYP3A4, l'AUC de Laquinimod peut augmenter. Évitez longtemps (plus de 1 mois) l'utilisation de telles combinaisons.

Actions réciproques séparées avec les inhibiteurs d'isoenzyme CYP3A4 :

- avec l'application simultanée avec ketoconazole à une dose de 400 mgs / le jour depuis 28 jours dans les volontaires en bonne santé, l'AUC de Laquinimod a augmenté 3.1 fois sans changer le C max l'index ;

- avec l'application simultanée avec fluconazole à une dose de 200 mgs / le jour depuis 21 jours dans les volontaires en bonne santé, l'AUC de Laquinimod a augmenté de 2.5 fois sans changer le C max ;

- avec l'utilisation d'élément avec cimetidine à une dose de 1600 mgs / le jour depuis 21 jours dans les volontaires en bonne santé, AUC et Cmax n'a pas changé.

Si Laquinimod est utilisé avec CYP3A4 isoenzyme inducers (eg carbamazepine, efavirenz, le phénobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin), la concentration de Laquinimod et, en conséquence, son efficacité peut être réduite, donc, l'utilisation de ces combinaisons n'est pas recommandée.

Actions réciproques séparées avec inducers d'isoenzyme CYP3A4 :

- avec l'utilisation simultanée avec rifampicin à une dose de 600 mgs / le jour depuis 21 jours dans les volontaires en bonne santé, l'AUC de Laquinimod a diminué de 5 fois sans changer le C max l'index.

Action réciproque avec d'autres médicaments

Substrates d'isoenzyme CYP1A2. Avec l'utilisation simultanée de caféine avec les doses répétées de Laquinimod (0.6 mgs) dans les volontaires en bonne santé, AUC et C max de la caféine diminuée par 5 et 2 fois, respectivement. Laquinimod est inducer puissant d'isoenzyme CYP1A2 et peut mener à une diminution marquée dans la concentration dans le plasma sanguin du médicament, qui est transformé par métabolisme par l'action de cet isoenzyme. En utilisant Laquinimod avec CYP1A2 isoenzyme substrates avec un index thérapeutique étroit (par exemple, ropinirole, clozapine, theophylline), il est nécessaire de régler la dose de CYP1A2 isoenzyme substrates et contrôler l'état clinique du patient au début de l'application ou quand Laquinimod est annulé. Au début de l'application de Laquinimod dans cette combinaison, il est nécessaire d'augmenter la dose de substrates d'isoenzyme CYP1A2 pour maintenir leur efficacité. Avec l'annulation de Laquinimod, la dose de CYP1A2 isoenzyme substrates devrait être réduite pour prévenir une overdose qui peut mener au développement de réactions défavorables sérieuses sur le côté substrate de CYP1A2 isoenzyme.

Substrates d'isoenzyme CYP3A4. À l'application simultanée de doses répétées de Laquinimod (0.6 mgs) avec midazolam dans les volontaires en bonne santé, une augmentation de midazolam AUC a été observée environ de 1.5 fois sans changer le C max de midazolam.

Laquinimod est un faible inhibiteur de CYP3A4 isoenzyme, qui devrait être considéré quand utilisé concomitantly avec les médicaments avec un index thérapeutique étroit.

Overdose

Au cours d'études cliniques, il n'y avait aucune évidence d'une overdose de laquinimod. En prenant une dose excédant la dose recommandée 4 fois (2.4 mgs / le jour), le profil de sécurité est resté semblable au profil de sécurité dans les patients prenant la dose recommandée.

Traitement : thérapie symptomatique.

Routes d'administration

À l'intérieur.

Précautions pour la substance Laquinimod

L'utilisation de Laquinimod peut être accompagnée par un léger, asymptomatic l'augmentation de l'hépatique transaminase l'activité (ALT, GGT, ACTE), qui peut se produire d'habitude pendant les 6 premiers mois de traitement. Revenez au niveau initial d'activité se produit d'habitude dans les 3 mois avec le traitement continué.

Dans les patients avec l'insuffisance hépatique sévère (la classe C sur l'échelle D'enfant-Pugh), l'utilisation de Laquinimod est contre-indiquée.

Dans les patients avec l'échec rénal sévère (Cl creatinine <30 millilitres / la minute / 1.73 m2), l'utilisation de Laquinimod est contre-indiquée.

Laquinimod est inducer puissant de CYP1A2 isoenzyme du système cytochrome P450 et l'utilisation simultanée avec les médicaments transformés par métabolisme par CYP1A2 isoenzyme peut mener à une diminution marquée dans leur concentration de plasma.

Si Laquinimod est utilisé simultanément avec substrates de CYP1A2 isoenzyme avec un index thérapeutique étroit, l'adaptation de dose et l'observation clinique prudente du patient au début de traitement avec Laquinimod ou avec son annulation peuvent être exigées. Au début de traitement de Laquinimod, la dose de CYP1A2 isoenzyme substrate aurait besoin d'être augmentée pour maintenir son efficacité. Avec le retrait de Laquinimod, la dose du substrate d'isoenzyme CYP1A2 devrait être réduite pour prévenir l'overdose et, en conséquence, le développement de réactions défavorables sérieuses (voir "l'Action réciproque").

Avec l'utilisation simultanée de Laquinimod et les inhibiteurs puissants ou modérés de CYP3A4 isoenzyme, le Laquinimod AUC peut augmenter. Il est nécessaire d'éviter prolongé (plus de 1 mois) l'application simultanée de Laquinimod et les inhibiteurs puissants ou modérés de CYP3A4 isoenzyme (voir "l'Action réciproque").

Avec l'utilisation simultanée de Laquinimod avec inducers d'isoenzyme CYP3A4, la concentration de Laquinimod dans le plasma sanguin et son efficacité peut diminuer. Il n'est pas recommandé l'application simultanée de Laquinimod avec inducers d'isoenzyme CYP3A4 (voir "l'Action réciproque").

Dans la première période après l'initiation de traitement avec Laquinimod, une diminution d'asymptomatic dans la concentration d'hémoglobine, d'habitude d'une nature transitoire, sans exiger la cessation de Laquinimod ou l'utilisation de thérapie antianémique, peut être notée.

L'influence sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes. Les études spéciales n'ont pas été conduites. Cependant, en cas du développement de réactions indésirables du côté du système nerveux central, le soin devrait être pris en exécutant des actions exigeant une concentration augmentée d'attention et une vitesse de réactions psychomotrices.