Instruction pour l'utilisation : Leflunomide

Nom de marque du médicament – Arava, Leflaid, Leflunomide, Canon de Leflunomide, Lefomide, Ralef, Ehlafra

Le nom latin de la substance Leflunomide

Leflunomidum (genre. Leflunomidi)

Nom chimique

5-Methyl-N-[4-(trifluoromethyl) phenyl] - 4-isoxazolecarboxamide

Formule brute

C12H9F3N2O2

Groupe pharmacologique :

Médicaments d'Immunosuppressive

La classification (ICD-10) nosological

M05 Seropositive arthrite rhumatoïde : arthrite seropositive rhumatoïde

M06 d'Autre arthrite rhumatoïde

Code de CAS

75706-12-6

Caractéristiques de la substance Leflunomide

Inhibiteur de synthèse pyrimidine. Le poids moléculaire est 270.2.

Pharmacologie

Action de mode - Antiinflammatoire, immunosuppressive, antirhumatisant, antiproliferative.

Le mécanisme d'action est en raison de l'inhibition de dihydroorotate dehydrogenase, une enzyme impliquée dans la synthèse de pyrimidines.

Pharmacokinetics

Après l'ingestion, leflunomide est transformé par métabolisme au métabolite actif A77 1726 (a appelé ci-après M1), qui détermine l'effet du médicament dans vivo.

Leflunomide dans le plasma sanguin est découvert en quantités de trace, donc, en études de pharmacokinetic, les concentrations de M1 ont été déterminées.

Après l'ingestion, Cmax est atteint dans 6-12 heures. La demi-vie dans le plasma dure (T1 / 2 environ 2 semaines). Pour vite accomplir une concentration d'équilibre de M1 dans le plasma sanguin, l'utilisation d'une dose chargeante de 100 mgs depuis 3 jours a été utilisée dans les essais cliniques. On a montré que sans une dose préchargeante, la concentration M1 dans le plasma atteint des valeurs d'équilibre dans les 2 mois. Les concentrations de M1 de conséquence dans le plasma sanguin, déterminé après avoir pris le chargement et les doses thérapeutiques ultérieures de leflunomide, montrent que les niveaux de plasma de M1 sont dépendants de la dose. La détermination de paramètres pharmacokinetic de M1 a été réalisée après l'ingestion de leflunomide dans les doses quotidiennes de 5, 10 et 25 mgs par jour (les doses de chargement préliminaires - 50, 100 et 100 mgs, respectivement) dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde (n = 54). À 24 heures après la dose chargeante, les concentrations de M1 étaient 4.0 ± 0.6 ; 8.4 ± 2.1 et 8.5 ± 2.2 μg / millilitre, respectivement ; 24 heures après l'administration de doses thérapeutiques et dans un état d'équilibre - 8.8 ± 2.9 ; 18 ± 9.6 et 63 ± 36 μg / millilitre.

Le bioavailability du leflunomide tableted la forme est 80 %. L'ingestion collective de comprimés leflunomide et d'aliments gras n'affecte pas de façon significative le niveau de M1 dans le plasma sanguin.

M1 a un volume bas de distribution (0.13 l / le kg) et un haut niveau de reliure à l'albumine de plasma (> 99.3 %) dans les patients en bonne santé. On a montré que la reliure aux protéines est linéaire lors des concentrations thérapeutiques. Le niveau de fraction M1 déliée est légèrement plus haut dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde et double environ dans les patients avec l'échec rénal chronique. Le mécanisme et la signification de ces améliorations sont inconnus.

Leflunomide est transformé par métabolisme à un major (M1) et plusieurs métabolites secondaires. Des métabolites secondaires, seulement 4-trifluoromethylalanine (TFMA) est quantitativement déterminé dans certains patients lors des concentrations basses. Les composés apparentés sont rarement découverts dans le plasma. À présent, il n'y a aucun endroit spécifique pour le métabolisme leflunomide. Basé sur dans vivo et études in vitro, il peut être supposé que le mur gastrointestinal et le foie participent à ce processus. Les enzymes spécifiques de métabolisme leflunomide n'ont pas été isolées, cependant, la participation de cytoplasmic et les fractions microsomal de cellules de foie dans le métabolisme du composé ont été démontrées.

Le métabolite actif M1 est excrété par le métabolisme ultérieur et l'excrétion par les reins et par l'excrétion directe avec la bile. Dans une étude de 28 jours de la route d'élimination du composé (n = 3), en utilisant une dose simple du médicament radiolabeled, on a montré qu'environ 43 % de la dose radioactive sont excrétés dans l'urine et 48 % - avec feces. L'analyse ultérieure des échantillons a montré que les métabolites principaux dans l'urine sont leflunomide glucuronides et dérivés M1. Le métabolite principal dans le feces était M1. De ces deux voies, l'excrétion dans l'urine était plus significative dans les 96 premières heures, après lequel la deuxième voie d'excrétion dominée. Dans une étude avec l'injection M1 intraveineuse, l'autorisation était 31 millilitres / h.

Dans de petites études en utilisant a activé du charbon de bois (n = 1) et colostiramine (n = 3), pour faciliter l'enlèvement du médicament, le T1 / 2 valeurs de M1 du plasma dans vivo diminué de plus de 1 semaine à environ 1 jour. Les diminutions semblables dans T1 / 2 ont été observées dans un groupe de volontaires (n = 96) qui a participé aux études avec la charge de colistramine. Ce fait suggère que la réabsorption de la bile contribue à l'entretien de T1 prolongé / 2 M1 du plasma. Les études ont conduit l'utilisation hemodialysis et la dialyse peritoneal ambulatoire montrent que M1 n'est pas dialyzed du plasma et du liquide peritoneal.

Dépendance de paramètres pharmacokinetics sur quelques facteurs

Il n'y avait aucun sexe significatif et différences d'âge dans M1 pharmacokinetics dans vivo.

La population pharmacokinetic l'analyse dans les études de la Phase III montre que les fumeurs ont une augmentation de 38 % de l'autorisation comparée avec les non-fumeurs ; Cependant, il n'y a aucune différence dans l'efficacité clinique (leflunomide) dans les fumeurs et les non-fumeurs.

Dans les patients avec l'insuffisance rénale chronique exigeant hemodialysis ou le laboratoire peritoneal la dialyse (n = 6), après une dose simple de médicaments, aucun effet significatif aux niveaux de faire circuler M1 n'a été découvert. La fraction de M1 délié a été presque doublée, mais le mécanisme de cette augmentation n'est pas connu. Dans la lumière du fait que les reins participent au processus d'excrétion du médicament et faute des études adéquates avec leflunomide dans les patients avec l'insuffisance rénale, le soin devrait être pris en prescrivant le traitement avec ce médicament.

Les études de l'effet d'insuffisance hépatique sur le pharmacokinetics de M1 n'ont pas été conduites. En tenant compte du métabolisme de leflunomide dans les métabolites actifs, le rôle du foie dans l'élimination et en recyclant dans le corps de médicaments, le risque possible d'une augmentation de hepatotoxicity, l'utilisation de leflunomide dans les patients avec l'insuffisance hépatique n'est pas recommandée.

Carcinogenicity, mutagenicity et effets sur la fertilité

Dans les études de deux années dans les rats, le carcinogenicity de leflunomide n'a pas été découvert aux doses orales, jusqu'à la dose tolérée maximum de 6 mgs / le kg (environ 1/40 de l'exposition systémique maximum de M1 dans les humains basés sur AUC). Cependant, dans les études de deux années dans les souris masculines, il y avait une augmentation de la formation lymphoma à la dose orale maximum de 15 mgs / le kg (l'exposition M1 de 1.7 fois dans les humains basés sur AUC). Dans les mêmes études dans les souris femelles, une augmentation combinée, dépendante de la dose de la formation d'adénomes bronchoalveolar et de carcinomes a été observée aux doses augmentantes, commençant à 1.5 mgs / le kg (environ 1/10 de l'exposition M1 dans les humains basés sur AUC). La signification de ces données concernant l'utilisation clinique de leflunomide n'est pas déterminée.

Leflunomide n'a montré aucun mutagenicity dans l'épreuve d'Ames, une épreuve de synthèse d'ADN surprise et / ou un hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase l'épreuve de cellules d'ovaire de hamster chinoises. Aussi, leflunomide n'a pas exposé des propriétés clastogenic dans l'épreuve de micronoyau dans les souris dans vivo et dans l'épreuve de cytogenetic sur les cellules de moelle osseuse de hamster chinoises dans vivo. Cependant, 4-trifluoromethylaniline (TFMA), un métabolite leflunomide secondaire, a exposé des propriétés mutagenic dans l'épreuve d'Ames et dans le hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase l'épreuve de cellules d'ovaire de hamster chinoises et a montré des propriétés clastogenic dans une épreuve d'égarements chromosomal dans les cellules de hamster chinoises in vitro. TFMA n'a pas montré des propriétés clastogenic dans une épreuve de micronoyau dans les souris dans vivo ou une épreuve de cytogenetic sur les cellules de moelle osseuse de hamster chinoises dans vivo.

Leflunomide n'affecte pas la fertilité de rats et masculins aux dosages oraux à 4.0 mgs / le kg (environ 1/30 de l'exposition M1 dans les humains basés sur AUC).

Essais cliniques

L'efficacité de leflunomide dans le traitement d'arthrite rhumatoïde (RA) a été démontrée dans 3 procès contrôlés. Le soulagement symptomatique a été évalué en utilisant le Critère ACR20 de Réponse, qui est un complexe d'études cliniques, de laboratoire et fonctionnelles dans RA (l'Index ACR20 Responder, ACR - le Collège américain de Rhumatologie - le Collège américain de Rhumatologie). Le "défendeur d'ACR20" est un patient avec RA qui a 20 % ou plus d'amélioration de l'évaluation du nombre de pénibles / les assemblages enflammés et dans 3 des 5 critères suivants : évaluation générale de la condition par le docteur, évaluation générale de la condition du patient, score d'infirmité (sur le questionnaire d'évaluation de santé modifié - Questionnaire d'Évaluation de santé MHAQ-modifié), un analogue visuel de l'échelle de douleur et un indicateur d'ESR ou une concentration de protéine C-reactive. Le "défendeur d'ACR20 au point final" est le patient qui, à la fin de l'étude, avait 20 % ou plus d'amélioration des susdits paramètres. Le retard dans la progression de dommage structurel aux assemblages en comparaison avec le contrôle a été déterminé en utilisant l'Échelle de Sharpe par un comte général des érosions marginales et en se rétrécissant des fêlures collectives dans les poignets et les poignets et le pied antérieur.

Au début des essais cliniques, tous les patients qui ont reçu leflunomide ont reçu une dose chargeante de 100 mgs / le jour depuis 3 jours.

Dans les essais cliniques US301, 482 patients avec une forme active de RA d'au moins 6 mois ont été au hasard assignés aux États-Unis. Les patients ont reçu leflunomide à un dosage de 20 mgs / le jour (n = 182), ou methotrexate avec un dosage augmentant de 7.5 à 15 mgs par semaine (n = 182), ou le placebo (n = 118). Tous les patients ont pris de l'acide folic 1 mg deux fois par jour. Le temps de traitement était 52 semaines.

Dans les études de MN301 en Europe, 358 patients avec RA actif ont été randomisés pour recevoir l'un ou l'autre 20 mgs leflunomide / le jour (n = 133) ou sulfasalazine 2.0 g / le jour (n = 133) ou le placebo (n = 92). Durée de traitement - 24 semaines. Les essais cliniques de MN303 en Europe étaient une continuation incontrôlée du placebo supplémentaire de 6 mois d'études de MN301, qui avaient pour résultat une comparaison de l'efficacité de leflunomide et de sulfasalazine depuis 12 mois.

Dans les essais cliniques de MN302 en Europe, 999 patients avec RA actif qui ont reçu l'un ou l'autre 20 mgs leflunomide / le jour (n = 501) ou methotrexate à un dosage augmentant de 7.5 à 15 mgs par semaine (n = 498) ont été randomisés. 10 % de patients ont pris supplémentairement de l'acide folic. Le temps de traitement était 52 semaines.

Résultats d'essais cliniques

Selon les Critères de Réponse ACR20 au point final, le nombre de patients RA avec les améliorations du traitement avec leflunomide était de façon significative plus haut statistiquement en comparaison avec la réponse au placebo : 41 % et 18 % respectivement dans l'US301, le groupe de 49 % et de 28 %, respectivement, dans le MN301 / 303 groupes. Pour cette modification, le taux de réponse d'ACR20 était ferme au fil des années et était 41 % à 6 mois et 49 % à 12 mois. Il n'y avait aucune différence significative dans l'efficacité de traitement entre leflunomide et methotrexate et entre leflunomide et sulfasalazine.

Selon la modification principale d'ACR20, l'effet statistiquement significatif de traitement leflunomide dans le groupe US301 en comparaison avec le placebo a été déterminé seulement 1 mois après l'initiation de thérapie (38 et 20 %, respectivement), a atteint un maximum et s'est stabilisé depuis 3-6 mois (50-55 et 26-30 % Respectivement) et n'a pas changé pratiquement pendant les 6 mois suivants.

La table 1 présente dans la comparaison les quantités (dans % de total) d'ACR20, ACR50 et ACR70 de patients répondants avec RA, dans qui 20, 50 ou 70 %, respectivement, une amélioration des paramètres a fait les études (la Table 2).

Table 1

Résultats comparatifs d'études cliniques leflunomida

Tous les patients dans le groupe US301 ont pris de l'acide folic ; Dans le groupe MN301, folic l'acide n'a pas été pris ; Seulement 10 % de patients dans le groupe MN302 ont pris de l'acide folic.

1 - Inclusion de tous les procès contrôlés et non-contrôlés avec leflunomide.

2 - L'hypertension, comme une condition qui est survenue avant le début du procès, était présente dans tous les groupes pour l'étude de leflunomide dans les procès de la phase III. L'analyse de cas d'hypertension nouvellement émergeant ne montre aucune différence parmi les groupes d'étude.

En plus, les réactions défavorables observées dans les patients avec RA ont traité avec leflunomide dans les essais cliniques contrôlés ont été annoncés aux taux variant de 1 % à <3 %.

Le corps dans l'ensemble : abcès, kyste, fièvre, hernie, malaise, douleur, douleur de cou, douleur pelvienne.

Système cardiovasculaire : stenocardia, migraine, palpitations, tachycardia, veines variqueuses, vasculitis, vasodilation.

Système de Gastrointestinal : cholelithiasis, colite, constipation, esophagitis, flatulence, gastrite, gingivitis, melena, candidiasis de mucosa oral, pharyngite, agrandissement de glande salivaire, stomatitis (ou aphthous stomatitis), maladies dentaires.

Système endocrine : diabète mellitus, hyperthyroidism.

Hematopoietic et systèmes lymphatiques : anémie (en incluant l'anémie de manque en fer), ecchymosis.

Métabolisme : activité augmentée de creatinine phosphokinase, hyperglycémie, hyperlipidemia, œdème périphérique.

Système de Musculoskeletal : arthrose, os necrosis, douleur d'os, bursitis, crampes du muscle, myalgia, rupture de tendon.

Système nerveux : l'inquiétude, la dépression, sèche la bouche, l'insomnie, la névralgie, neuritis, les désordres de sommeil, la sudation excessive, le vertige.

Système respiratoire : asthme, essoufflement, saignements de nez, maladies de poumon.

Peau et appendices de la peau : l'acné, contactez la dermatite, la dermatite fongique, la décoloration de couleur de peau et de cheveux, hématome, simplex d'herpès, l'herpès zoster, papular les rougeurs, les maladies d'ongle, les maladies de peau, les nodules cutanés, les nodules sous-cutanés, les ulcères de peau.

Organes des sens : vision floue, cataractes, conjonctivite, maladies d'œil, perversion de goût.

Système urogénital : albuminuria, cystite, dysuria, hematuria, désordres menstruels, maladies de prostate, fréquence de mictions, candidiasis vaginal.

Les réactions défavorables encore plus rares observées dans les essais cliniques ont inclus la chose suivante : 1 cas d'une réaction anaphylactic qui s'est produite pendant les études de la Phase II pendant la réinitiation du procès après la cessation de traitement en raison des rougeurs ; ruches ; Eosinophilia ; thrombocytopenia transitoire (rarement) ; Leukopenia <2000 cellules / mm3 (rarement). Dans le post-marketing des études, il y a eu des cas isolés de pancytopenia, syndrome de Stevens-Johnson, la toxine epidermal necrolysis et erythema multiforme.

Action réciproque

En plus, les réactions défavorables observées dans les patients avec RA ont traité avec leflunomide dans les essais cliniques contrôlés ont été annoncés aux taux variant de 1 % à <3 %.

Le corps dans l'ensemble : abcès, kyste, fièvre, hernie, malaise, douleur, douleur de cou, douleur pelvienne.

Système cardiovasculaire : stenocardia, migraine, palpitations, tachycardia, veines variqueuses, vasculitis, vasodilation.

Système de Gastrointestinal : cholelithiasis, colite, constipation, esophagitis, flatulence, gastrite, gingivitis, melena, candidiasis de mucosa oral, pharyngite, agrandissement de glande salivaire, stomatitis (ou aphthous stomatitis), maladies dentaires.

Système endocrine : diabète mellitus, hyperthyroidism.

Hematopoietic et systèmes lymphatiques : anémie (en incluant l'anémie de manque en fer), ecchymosis.

Métabolisme : activité augmentée de creatinine phosphokinase, hyperglycémie, hyperlipidemia, œdème périphérique.

Système de Musculoskeletal : arthrose, os necrosis, douleur d'os, bursitis, crampes du muscle, myalgia, rupture de tendon.

Système nerveux : l'inquiétude, la dépression, sèche la bouche, l'insomnie, la névralgie, neuritis, les désordres de sommeil, la sudation excessive, le vertige.

Système respiratoire : asthme, essoufflement, saignements de nez, maladies de poumon.

Peau et appendices de la peau : l'acné, contactez la dermatite, la dermatite fongique, la décoloration de couleur de peau et de cheveux, hématome, simplex d'herpès, l'herpès zoster, papular les rougeurs, les maladies d'ongle, les maladies de peau, les nodules cutanés, les nodules sous-cutanés, les ulcères de peau.

Organes des sens : vision floue, cataractes, conjonctivite, maladies d'œil, perversion de goût.

Système urogénital : albuminuria, cystite, dysuria, hematuria, désordres menstruels, maladies de prostate, fréquence de mictions, candidiasis vaginal.

Les réactions défavorables encore plus rares observées dans les essais cliniques ont inclus la chose suivante : 1 cas d'une réaction anaphylactic qui s'est produite pendant les études de la Phase II pendant la réinitiation du procès après la cessation de traitement en raison des rougeurs ; ruches ; Eosinophilia ; thrombocytopenia transitoire (rarement) ; Leukopenia <2000 cellules / mm3 (rarement). Dans le post-marketing des études, il y a eu des cas isolés de pancytopenia, syndrome de Stevens-Johnson, la toxine epidermal necrolysis et erythema multiforme.

Overdose

Les données concernant l'overdose de leflunomide quand s'est appliqué aux humains ne sont pas disponibles. Dans les expériences toxicologiques aiguës en souris et rats, les doses de toxine minimales pour l'utilisation de leflunomide orale étaient 200-500 mgs / le kg et 100 mgs / le kg, respectivement (environ plus de 350 fois la dose humaine recommandée maximum). En cas d'une overdose significative ou d'une toxicité, pour accélérer l'excrétion du médicament, on recommande de prendre colestyramine ou charbon de bois activé (voir "des Précautions : Nécessité pour la Désinfection de Médicament").

Routes d'administration

À l'intérieur.

Mesures préventives

Nécessité dans le fait de déduire une préparation. Le métabolite actif leflunomide est lentement enlevé du plasma. Dans les cas de haute toxicité leflunomide et / ou l'hypersensibilité, il est nécessaire d'utiliser la technique d'élimination de médicament pour réduire la concentration de plasma dans le plasma plus vite après avoir cessé leflunomide la thérapie. La réception prolongée de colestyramine ou de charbon de bois activé est nécessaire pour accomplir l'excrétion rapide et suffisante, la durée d'admission peut varier selon le statut clinique du patient. Kolestiramin, pris interieurement à un dosage de 8 g 3 fois par jour depuis 24 heures par trois volontaires en bonne santé, a réduit les niveaux de plasma de M1 depuis 24 heures d'environ 40 % et depuis 48 heures de 49-65 %. On a montré que la réception de carbone activé (la poudre dans la forme d'une suspension) à l'intérieur ou par le biais de la sonde d'estomac (50 g toutes les 6 heures depuis 24 heures) mène à une diminution dans les concentrations de plasma du métabolite actif M1 de 37 % dans 24 heures et de 48 % dans 48 H. Ces procédures d'enlèvement de médicament peuvent être répétées en cas de la nécessité clinique.

Insuffisance rénale. Dans les études avec une administration simple de leflunomide, on a montré que dans les patients qui ont subi hemodialysis, la concentration de M1 libre dans le plasma doublé. Cependant, il n'y a aucune évidence clinique pour l'utilisation de leflunomide dans les patients avec l'affaiblissement rénal. Donc, il est nécessaire d'utiliser le médicament avec la prudence dans ce groupe de patients.

Vaccination. Les données cliniques sur l'efficacité et la sécurité de vaccination pendant le traitement avec leflunomide sont absentes. Cependant, la vaccination avec les vaccins vivants n'est pas recommandée. Il est nécessaire de tenir compte de la durée de demi-vie de leflunomide avec l'intention d'administrer un vaccin vivant après s'être arrêté leflunomide la thérapie.

Recherche de laboratoire. Le niveau d'activité ALT est l'indicateur diagnostique principal de hepatotoxicity et devrait être contrôlé mensuellement et ensuite, avec la stabilisation, déterminée selon la situation clinique individuelle.

On devrait garantir avec un risque accru de hematotoxicity la surveillance plus consciencieuse aux patients, en incluant hematologic (voir "Des restrictions pour utiliser, la possibilité d'immunosuppression").

Dans la connexion avec l'effet spécifique sur la frontière calcifiée des tubules proximal rénaux, leflunomide provoque l'accélération d'excrétion d'acide urique (uricosuric l'effet). Dans certains patients hypophosphaturia est observé séparément. Ces effets ne sont pas conjointement observés et ne sont pas alternatifs l'un à l'autre.

Utilisez dans les hommes. Les informations disponibles ne donnent pas des terres pour en supposant que l'utilisation de leflunomide augmente le risque de toxicité fœtale mâle et dépendante. Aucune expérimentation animale n'a été conduite pour évaluer ce risque spécifique. Pour minimiser tout risque possible, les hommes qui veulent devenir des pères devraient interrompre le traitement avec leflunomide et prendre colestyramine à l'intérieur de 8 g 3 fois tous les jours depuis 11 jours.

Utilisez dans la pédiatrie. La sécurité et l'efficacité de leflunomide chez les enfants ne sont pas enquêtées. L'utilisation de leflunomide par les patients plus jeunes que 18 ans n'est pas recommandée.

Vieillards. Les patients plus de 65 ans d'âge ne sont pas tenus de régler le dosage de leflunomide.

La possibilité d'abus et de dépendance à leflunomide n'est pas révélée.

Instructions spéciales

Renseignements pour les patients. Il est nécessaire de discuter avec les patients - les femmes d'âge d'accouchement - la probabilité d'un risque accru de défauts congénitaux dans le fœtus. On devrait expliquer aux femmes en visitant un docteur qu'ils seront à un risque accru d'avoir un enfant avec les défauts congénitaux s'ils commencent à prendre leflunomide pendant la grossesse, deviennent enceintes pendant le cours de traitement, ou jusqu'à ce que le traitement soit arrêté et le médicament est retiré. Les hommes qui veulent devenir des pères doivent interrompre le traitement avec leflunomide.

Les patients devraient être prévenus de la possibilité de réactions de peau rares mais sérieuses, le besoin pour le contact immédiat avec un docteur en cas des rougeurs de peau ou des lésions des membranes muqueuses.

Les patients devraient être informés des effets hepatotoxic possibles de leflunomide et du besoin de contrôler l'activité d'enzymes de foie.

Les patients qui reçoivent la thérapie immunosuppressive ensemble avec la thérapie leflunomide ou ont accompli cette thérapie auparavant leflunomide le traitement, ou ont une pathologie hematologic significative dans l'anamnèse, devrait être notifié du développement possible de pancytopenia et du besoin pour le contrôle de hematological fréquent. Ils devraient être instruits de la notification immédiate du docteur en cas de la détection de symptômes de pancytopenia (la formation facile d'hématomes sous-cutanés, prédisposition aux infections, la pâleur et la fatigue).