Instruction pour l'utilisation : Olodaterol + bromure de Tiotropium (Olodaterolum + Tiotropii bromidum)

Groupe de Pharmacotherapeutic :

agonist adrénergique du béta dans la combinaison

M Cholinolytics dans les combinaisons

La classification (ICD-10) nosological

J42 bronchite Chronique, non spécifiée

bronchite périodique, asthme de Bronchite, bronchite de respiration sifflante, Bronchite chronique, maladie de compagnies aériennes Inflammatoire, maladie de bronches, fumeur du Qatar, Toux dans les maladies inflammatoires du poumon et bronchus, l'Exacerbation de Bronchite Chronique, bronchite Chronique, maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, bronchite de Chronical, fumeurs de bronchite Chroniques, bronchite spasmodique Chronique, Bronchite allergique

Emphysème de J43

Emphysème interstitiel, Emphysème, maladie de poumon Chronique, maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, emphysème pulmonaire Obstructionniste, emphysème pulmonaire Chronique, emphysème pulmonaire obstructionniste Chronique

J44 d'Autre maladie pulmonaire obstructionniste chronique

La bronchite allergique, l'asthme de Bronchite, la bronchite Asthmatique, la bronchite de respiration sifflante, la Bronchite est une, maladie de bronches obstructionniste, une Brièveté de crachat dans les maladies respiratoires aiguës et chroniques, Toux dans les maladies inflammatoires du poumon et bronchus, l'obstruction d'écoulement d'air Réversible, la maladie de compagnie aérienne obstructionniste Réversible, la maladie de bronchite Obstructionniste, la maladie de poumon Obstructionniste, la bronchite Obstructionniste, la bronchite Spasmodique, la maladie de poumon Chronique, les maladies de poumon nonspécifiques Chroniques, la maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, la bronchite obstructionniste Chronique, la maladie de compagnie aérienne obstructionniste Chronique, la maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, la pathologie de poumon Restrictive

J44.9 maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, non spécifiée

Maladies pulmonaires obstructionnistes, obstruction Des bronches, obstruction des bronches, Exacerbation de maladie pulmonaire obstructionniste chronique, obstruction d'écoulement d'air réversible, obstruction de compagnie aérienne Réversible, panbronchiolitis, Panbronhit, COPD, infection pulmonaire Chronique, infection Chronique de l'appareil respiratoire inférieur, maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, pneumonie obstructionniste Chronique, maladie de poumon Chronique, maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, maladie bronchopulmonary Chronique, maladies broncho-pulmonaires Chroniques, obstruction de Compagnie aérienne

Caractéristiques

bronchodilator combiné pour l'utilisation d'inhalation.

Action pharmacologique.

bronchodilator.

pharmacodynamics

Olodaterol - beta2-agonists le long jeu - et la bromure tiotropium - m-holinoblokator - fournissent bronchodilation complémentaire provenant de l'action d'ingrédients actifs différents et du mécanisme de différente localisation de récepteur prévue dans les poumons.

Olodaterol a la haute affinité et la sélectivité pour les récepteurs beta2-adrénergiques. L'activation de compagnie aérienne beta2-adrenoceptor menant à la stimulation d'adenylate intracellulaire cyclase, qui est impliqué dans la synthèse de CAMP. Les niveaux d'AMPÈRE cycliques augmentés provoquent bronchodilation en détendant les cellules de muscle lisses de l'appareil respiratoire. Olodaterol agonist est l'action prolongée de beta2-adrenoceptor sélectif avec un commencement rapide d'action et à long terme (au moins 24 h) l'effet de retenue. Les récepteurs Beta2-adrénergiques sont présents pas seulement dans les cellules de muscle lisses, mais aussi dans beaucoup d'autres cellules, en incluant des cellules épithéliales et endothelial du poumon et du cœur. On ne comprend pas complètement la fonction précise de beta2-récepteurs dans le cœur, mais leur présence indique la possibilité d'effets sur le cœur, même agonists beta2-adrénergique extrêmement sélectif.

La bromure de Tiotropium - muscarinic l'antagoniste est des récepteurs agissant longtemps dans la pratique clinique appelait souvent l'agent m-anticholinergic. Il a la même affinité pour les sous-types M1-M5 de récepteurs muscarinic. Le résultat d'inhibition de récepteurs m3 dans les compagnies aériennes est la relaxation de muscle lisse. L'effet de Bronchodilator dépend de la dose et dure pour la durée d'au moins 24 heures de long d'action est probablement en raison de la dissociation très lente de bromure tiotropium de m3 receptors:. Période de Poludissotsiatsii de façon significative plus longue que cette de bromure ipratropium. La méthode d'administration d'inhalation, tiotropium la bromure comme le dérivé d'ammonium de N-quatre, exerce un effet sélectif de locaux (dans les bronches), pendant que dans les doses thérapeutiques sans provoquer des effets secondaires m-anticholinergic systémiques. La dissociation de récepteurs m2 est plus rapide que ce de récepteurs m3, en suggérant la prédominance de sélectivité pour le sous-type de récepteur M3 de récepteurs m2. De hauts récepteurs d'affinité et une dissociation lente de cause de récepteurs de communication de bromure tiotropium ont prononcé et ont prolongé l'effet bronchodilatory dans les patients avec COPD.

Bronchodilation, en se développant après l'inhalation de bromure tiotropium, due, effet essentiellement local (sur les compagnies aériennes), pas un système.

Dans les études cliniques trouvées que la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, est utilisé 1 fois le matin, mené à un rapide (dans les 5 minutes après la première dose) améliore la fonction de poumon. L'effet de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure excède l'effet de bromure tiotropium à une dose de 5 mcg et d'olodaterola à une dose de 5 mgs, utilisé comme la monothérapie (a forcé le volume expiratory dans 1 seconde (FEV1) augmenté en recevant la combinaison olodaterol + tiotropium la bromure à 0,137 litres, avec la réception seulement tiotropium la bromure - à 0,058 litres et en recevant seulement olodaterola - à 0,125 litres).

En utilisant une combinaison d'olodaterol + tiotropium comparé avec la bromure tiotropium et olodaterola puisque la monothérapie a accompli un effet bronchodilator significatif, aussi bien qu'a augmenté le pic de volume expiratory l'écoulement aux heures du matin et du soir.

L'utilisation d'une combinaison de bromure tiotropium + olodaterol a diminué le risque d'exacerbations COPD comparées avec le placebo.

+ La combinaison d'Olodaterol d'inhalation de bromure tiotropium a amélioré de façon significative la capacité comparée à la bromure tiotropium, olodaterolom ou au placebo, utilisé comme la monothérapie.

La combinaison d'olodaterol + tiotropium comparé avec le placebo a amélioré de façon significative le temps de tolérance d'exercice.

Pharmacokinetics

Le pharmacokinetics de la combinaison de tiotropium + olodaterol pharmacokinetics équivalent a appliqué séparément olodaterola et bromure tiotropium.

Olodaterolu et bromure tiotropium caractérisés par pharmacokinetics linéaire.

L'état ferme pharmacokinetic olodaterola accompli après 8 jours en s'appliquant 1 fois par jour et l'impact d'augmentés était comparable avec une dose simple de 1.8 fois. L'état ferme pharmacokinetics de la bromure tiotropium quand appliqué 1 fois par jour a été accompli dans 7 jours.

Succion. Olodaterol a absorbé rapidement après l'inhalation + olodaterol la combinaison de bromure tiotropium Cmax olodaterola d'habitude accompli dans les 10-20 minutes. Dans les volontaires en bonne santé après que l'inhalation + olodaterol la combinaison de bromure tiotropium olodaterola bioavailability absolu était environ 30 %, alors que bioavailability absolu après l'administration orale olodaterola était <1 % dans la forme d'une solution.

Ainsi, l'exposition systémique après l'application d'inhalation olodaterola principalement réalisé par l'absorption dans les poumons et la contribution à la dose a ingéré la portion l'exposition systémique négligeable.

Après que l'inhalation d'une solution de bromure tiotropium dans la circulation systémique reçoit environ 33 % de la dose inhalée. bioavailability oral absolu de 2-3 %. Cmax est observé dans les 5-7 minutes après l'inhalation.

Distribution. Olodaterola Se liant aux protéines de plasma est environ 60 %, Vd - 1100 litres.

La bromure de Tiotropium Se liant aux protéines de plasma est 72 %, Vd - 32 l / le kg. Les études précliniques ont montré que la bromure tiotropium ne pénètre pas la barrière du cerveau du sang.

Biotransformation. Olodaterol en grande partie transformé par métabolisme par glucuronidation direct et O-demethylation suivi par la conjugaison. Des six métabolites identifiés beta2 le récepteur se lie seulement un a non conjugué le dérivé demethylated (SOM 1522), mais ce métabolite n'est pas découvert dans le plasma après l'application d'inhalation prolongée à la dose thérapeutique recommandée ou aux doses excédant la thérapeutique par quatre fois. O-demethylation olodaterola a impliqué cytochrome P450 (isozymes CYP2C9, CYP2C8 et vers une petite mesure CYP3A4). Dans la formation de glucuronides olodaterola les isoforms a impliqué uridindifosfatglikoziltransferazy UGT2B7 ; UGT1A1, 1A7 et 1A9.

Le degré biotransformatspi tiotropium la bromure est négligeable. C'est confirmé par le fait qu'après le sur / dans la bromure tiotropium les jeunes volontaires en bonne santé 74 % excrétés par les reins inchangés. La bromure de Tiotropium est un ester qui est fendu dans l'ethanol-N-metilskopin et l'acide ditienilglikolievuyu ; ces composés ne se lient pas aux récepteurs muscarinic.

Dans les études in vitro ont montré qu'un peu de médicament (<20 % de la dose après le sur / dans l'introduction) est transformé par métabolisme par l'oxydation par cytochrome P450 (3A4 et de CYP2D6), suivi par la conjugaison avec glutathione et la formation de métabolites différents.

Retrait. L'autorisation de total d'Olodaterola dans les volontaires en bonne santé était 872 millilitres / la minute et l'autorisation rénale - 173 millilitres / la minute. Le T1 final / 2 après je / olodaterola l'application est 22 heures, alors que le T1 final / 2 après l'application d'inhalation-. Environ 45 heures De cela il le suit dans le dernier cas, l'enlèvement dépendent plus de l'absorption.

La dose totale d'olodaterola étiqueté de l'isotope, excrété par les reins (en incluant le composé parental et tous les métabolites) a représenté après le sur / dans l'introduction de 38 %, après l'ingestion - 9 %. Le total la dose étiquetée de l'isotope excrétée par les reins, était olodaterola inchangé après le sur / à 19 %. Le total la dose étiquetée de l'isotope est libérée par les intestins, c'était après le sur / à 53 % après l'administration orale - 84 %.

Plus de 90 % de la dose olodaterola conclusions après le sur / dans 5 jours après l'ingestion - depuis 6 jours. Après l'excrétion d'application d'inhalation par les reins olodaterola inchangé partout dans l'intervalle de dosage était dans les volontaires en bonne santé pendant pharmacokinetics permanent de 5-7 % de la dose.

Bromure de Tiotropium après le sur / dans principalement excrété par les reins dans la forme inchangée (74 %). L'autorisation totale après le sur / dans la bromure tiotropium les jeunes volontaires en bonne santé était 880 millilitres / la minute. Après l'inhalation d'une solution dans les patients avec COPD, l'excrétion rénale est 18.6 % (0.93 g), la portion non absorbée de la conservation est tirée par les intestins. L'autorisation rénale de bromure tiotropium excède l'autorisation creatinine, qui indique sa sécrétion tubulaire. Le terminal T1 / 2 après l'inhalation de bromure tiotropium est de 27 à 45 heures.

Pharmacokinetics dans les patients assez âgés. Les études cliniques ont montré qu'en dépit des effets d'âge, sexe et masse de corps olodaterola sur l'exposition systémique, l'adaptation de dose est exigée.

Dans la vieillesse il y a une diminution d'autorisation rénale tiotropium (347 millilitres / la minute dans les patients COPD âgés de 65 ans et 275 millilitres / la minute dans les patients COPD plus de 65 ans). Cependant l'ego n'a pas augmenté la valeur d'AUC0-6, ss et de Cmax, ss.

Course. La comparaison des données pharmacokinetic obtenues dans les études cliniques olodaterola, montre une tendance vers une plus haute exposition systémique dans les patients olodaterola du Japon et d'autres patients de course asiatiques comparés aux patients caucasiens. Dans les études cliniques olodaterola qui a été utilisé aux doses qui excèdent les 2 fois recommandées thérapeutiques dans le Caucasien de patients et les courses asiatiques toutes peurs n'ont pas été établies pour la sécurité.

Patients avec la fonction rénale diminuée. Dans les patients avec la sévérité d'échec rénale sévère (Cl creatinine <30 millilitres / la minute) a augmenté l'exposition systémique olodaterola 1.4 fois moyennes. Cette augmentation de l'exposition ne provoque pas des inquiétudes de sécurité, en tenant compte de l'expérience gagnée dans l'application d'olodaterola dans les études cliniques.

Après l'utilisation d'inhalation tiotropium la bromure 1 fois par jour pendant l'état ferme pharmacokinetics dans les patients avec COPD, l'insuffisance rénale et légère (Cl creatinine 50-80 millilitres / la minute) a indiqué une légère augmentation AUC0-6, ss sur et Cmax de 1,8-30 %, ss comparé avec les patients avec la fonction rénale normale (Cl creatinine> 80 millilitres / la minute). Les patients avec COPD et échec rénal secondaire au sévère (Cl creatinine <50 millilitres / la minute) / dans l'utilisation de bromure tiotropium avaient pour résultat le redoublement de l'impact total de bromure tiotropium (la valeur d'AUC0-4 augmentée de 82 % et la valeur de Cmax du - sur 52 %) comparé avec les patients avec la fonction rénale normale. Augmentations semblables des concentrations de plasma observées après l'inhalation en poudre sèche.

Patients avec la fonction hépatique diminuée. Dans les patients avec l'affaiblissement hépatique léger et l'exposition systémique modérée olodaterola non changé. L'exposition systémique olodaterola dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère n'a pas été la sévérité étudiée.

Il est attendu à ce que l'affaiblissement hépatique n'avait pas d'effet significatif sur le pharmacokinetics de bromure tiotropium, parce que la bromure tiotropium principalement excrétée par les reins et par le décolleté enzymatic de l'obligation ester pour former des dérivés qui ne possèdent pas l'activité pharmacologique.

L'utilisation de substances Olodaterol + tiotropium bromure

La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, utilisée 1 fois par jour, est indiquée pour la thérapie d'entretien à long terme dans les patients avec la maladie pulmonaire obstructionniste chronique, la bronchite chronique et l'emphysème pour réduire l'obstruction de compagnie aérienne et la dyspnée rattachée, réduire la fréquence d'exacerbations, améliorer la tolérance d'exercice et la qualité de la vie.

Contre-indications

Hypersensibilité à olodaterolu et à bromure tiotropium, hypersensibilité préalable à atropine ou à ses dérivés (tels que la bromure d'ipratropium et la bromure oxitropium), enfants jusqu'à 18 ans (en raison du manque de données de sécurité et d'efficacité).

Les restrictions s'appliquent

Glaucome pointument orienté, prostatic hyperplasia et obstruction de cou de vessie ; maladies cardiovasculaires, en incluant l'insuffisance coronaire, arrhythmias cardiaque, le prolongement de l'intervalle QT, hypertrophic cardiomyopathy obstructionniste, hypertension, hyperthyroidism, spasmes ; une histoire de maladies telles que l'infarctus de myocardial ou hospitalisation pour l'arrêt du cœur (dans l'année précédente), arrhythmia très grave, paroxysmal tachycardia avec une fréquence cardiaque> 100 ; réactions inhabituelles aux amines sympathomimetic.

Grossesse et allaitement maternel

Données cliniques sur l'effet de la combinaison de tiotropium + olodaterol grossesse là. Dans les études précliniques avec de hautes doses olodaterola, plusieurs fois plus haut que l'influence thérapeutique, établie, typique de beta2-agonists. Tenez l'effet inhibiteur olodaterola dans la tête sur la capacité utérine. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure ne devrait pas être utilisée dans les femmes enceintes à moins que l'avantage potentiel à la mère n'emporte sur le risque potentiel pas au fœtus.

Les données cliniques sur l'utilisation de la combinaison de tiotropium + olodaterol dans les femmes qui sont l'allaitement maternel, non. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure ne devrait pas être utilisée dans les femmes d'allaitement maternel à moins que l'avantage potentiel à la mère n'emporte sur le risque potentiel n'est pas un enfant.

Pour la période d'application d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure devrait arrêter l'allaitement maternel.

Effets secondaires de substances Olodaterol + tiotropium bromure

Les réactions défavorables ont été identifiées basées sur les données obtenues dans la combinaison d'essais cliniques d'olodaterol + tiotropium la bromure.

Infections et infestations : nasopharyngitis.

De la part du métabolisme et de la nutrition : déshydratation.

Du système nerveux : vertige, insomnie.

D'un organe de vue : IOP augmenté, le glaucome, a brouillé la vision.

Du CCC : atrial fibrillation, les palpitations, tachycardia, supraventricular tachycardia, a augmenté la tension.

Du côté de désordres respiratoires, thoraciques et mediastinal : toux, epistaxis, pharyngite, dysphonia, bronchospasm, laryngite, sinusite.

De la part de l'étendue digestive : petite bouche sèche, constipation, candidiasis oral, dysphagia, gastroesophageal maladie de reflux, gingivitis, glossitis, stomatitis, obstruction intestinale en incluant des lieux paralytiques.

Pour la peau : les infections de peau et les plaies sur la peau, séchez la peau.

Réactions allergiques : rougeurs, pruritus, angioedema, urticaria, hypersensibilité, en incluant des réactions de type immédiates.

De la part du système musculoskeletal et des désordres de tissu conjonctif : arthralgia, se gonflant dans les assemblages, la douleur dans le dos (cet effet secondaire est rattaché à la forme de dosage, plutôt que la combinaison des composantes).

De la part du système du rein et urinaire : dysuria, la rétention urinaire (d'habitude dans les hommes avec la présence de prédisposer des facteurs), l'infection d'étendue urinaire.

Beaucoup d'effets néfastes provoqués par anticholinergic tiotropium bromure et action beta2-adrenomimeticheskim olodaterola. Donc, vous devriez prendre la possibilité en considération de caractéristique d'effets néfastes de la classe entière de béta-agonists, tel qu'arrhythmia, myocardial ischemia, angine, hypotension, tremblement, mal de tête, nervosité, nausée, crampes du muscle, fatigue et malaise, hypokalemia, hyperglycémie et acidose du métabolisme.

Le long jeu d'Agonists beta2-adrenoceptor, tel qu'olodaterol, - une des composantes actives de la combinaison de bromure tiotropium + olodaterol - augmente le risque d'accidents avec les fatalités associées à l'asthme. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure n'est pas indiquée pour le traitement d'asthme (voir. "Précautions").

Les réactions défavorables suivantes sont discutées dans le plus grand détail ailleurs dans cette description :

- Les réactions d'hypersensibilité immédiates (voir "des Précautions".) ;

- bronchospasm paradoxal (voir "des Précautions".) ;

- La détérioration de fonction visuelle avec le glaucome de fermeture de montage (voir "des Précautions".) ;

- Le renforcement de rétention urinaire (voir "Des précautions de sécurité.").

Essais cliniques dans COPD

Puisque les essais cliniques sont conduits avec un différent ensemble des conditions, l'incidence de réactions défavorables observées dans ces études peut ne pas coïncider avec cela obtenu dans d'autres études et observé dans la pratique clinique.

Le programme clinique pour la combinaison olodaterol + tiotropium la bromure a inclus 7151 patients avec COPD, la deux épreuve de 52 semaines avec le contrôle actif, un procès de 12 semaines, contrôlé du placebo de trois procès croisé de 6 semaines, contrôlé du placebo et de quatre épreuves supplémentaires avec une durée plus courte. Un total de 1988 patients a reçu au moins une dose de la combinaison de bromure tiotropium olodaterol +. Les réactions défavorables observées dans les études de moins qu'ou égal à 12 semaines, étaient en harmonie avec les observés dans le procès de 52 semaines, qui a formé la base de données de sécurité primaire.

La base de données de sécurité primaire s'est composée d'une piscine de données obtenues pendant deux procès de 52 semaines, doubles aveugles pour confirmer les groupes actifs et les groupes de contrôle dans le parallèle. Dans ces procès a impliqué 4162 patients adultes avec COPD (les hommes de 72.9 % et les femmes de 27.1 %) âgé de 40 ans et plus vieux. De ceux-ci, 1029 patients ont été traités avec une combinaison de tiotropium + olodaterol 1 par jour. Ce groupe s'est composé surtout des Caucasiens (71.1 %) avec un âge moyen de 63.8 ans et d'une ligne de base calculée moyenne dans FEV1 de 43.2 %. Dans ces deux études puisqu'un contrôle actif a utilisé 5 microgrammes tiotropium la bromure et 5 g olodaterola, le placebo n'a pas été utilisé.

Dans les deux susdits essais cliniques, les réactions défavorables ont été observées dans 74 % de patients a traité avec la combinaison de bromure tiotropium olodaterol +, comparé à 76.6 et 73.3 % de patients dans le groupe recevant 5 ug et 5 ug olodaterola tiotropium la bromure respectivement. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison des réactions défavorables était 7.4 % dans le groupe recevant une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, comparée à 9.9 et 9 % pour le groupe de patients ont traité avec 5 mcg olodaterola et 5 microgrammes tiotropium la bromure. La cause la plus commune d'échec de traitement était l'exacerbation de COPD.

Les événements défavorables sérieux les plus communs étaient l'exacerbation COPD et la pneumonie.

Sont ci-dessous les données combinées sur le nombre et la fréquence de réactions défavorables qui se sont produites dans> 3 % de patients COPD âgés de 40 ans ou plus (et plus souvent que n'importe lequel des groupes de comparaison utilisant tiotropium la bromure et / ou olodaterola) dans deux doubles procès de confirmation aveugles de 52 semaines avec les commandes actives et groupes parallèles. Le premier groupe de nombres - les données pour le groupe recevant la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure 1 par jour (N = 1029, entre parenthèses dans le pourcentage), le deuxième - pour le groupe de contrôle, traité la bromure tiotropium à une dose de 5 mgs 1 fois par jour (N = 1033 entre parenthèses dans le pourcentage) et le troisième - contrôle le groupe recevant une dose de 5 1 mg olodaterol une fois par jour (N = 1038, le pourcentage dans les parenthèses).

Infections et infestations : nasopharyngitis, 128 (12.4 %) ; 121 (11.7 %) et 131 (12.6 %).

Du côté de désordres respiratoires, thoraciques et mediastinal : toux, 40 (3.9 %) ; 45 (4.4 %) et 31 (3 %).

De la part du système musculoskeletal et des désordres de tissu conjonctif : douleur dans les arrières 37 (3.6 %) ; 19 (1.8 %) et 35 (3.4 %).

D'autres réactions de médicament défavorables dans les patients ont traité avec la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, qui s'est produite avec une fréquence égale à ou moins de 3 % dans les essais cliniques sont énumérés ci-dessous.

De la part du métabolisme et de la nutrition : déshydratation.

Du système nerveux : vertige, insomnie.

De la part de l'organe de vision : le glaucome, IOP augmenté, a brouillé la vision.

Du CCC : atrial fibrillation, palpitations, supraventricular tachycardia, tachycardia, hypertension.

Du côté de désordres respiratoires, thoraciques et mediastinal : epistaxis, pharyngite, dysphonia, bronchospasm, laryngite, sinusite.

De la part de l'étendue digestive : bouche sèche, constipation, oropharyngeal candidiasis, dysphagia, GERD, gingivitis, glossitis, stomatitis, obstruction intestinale en incluant des lieux paralytiques.

De la part de la peau désordres de tissu sous-cutanés : rougeurs, pruritus, angioedema, urticaria, infection de peau, ulcération de peau, sécheresse de peau, réactions d'hypersensibilité (en incluant des réactions de type immédiates).

De la part de la peau désordres de tissu sous-cutanés : rougeurs, pruritus, angioedema, urticaria, infection de peau, ulcération de peau, sécheresse de peau, réactions d'hypersensibilité (en incluant des réactions de type immédiates).

De la part du système musculoskeletal et des désordres de tissu conjonctif : arthralgia, enflure des assemblages.

De la part du système du rein et urinaire : rétention urinaire, dysuria, infection d'étendue urinaire.

Intéraction

Bien que les études d'actions réciproques de médicament spécifiques n'aient pas été conduites, tiotropium la bromure est utilisé dans la conjonction avec d'autres médicaments pour le traitement de COPD, en incluant methylxanthines, les stéroïdes pour l'oral et l'application d'inhalation, avec les signes cliniques d'actions réciproques de médicament du médicament ont été observés.

L'utilisation d'élément à long terme de bromure tiotropium avec d'autre m-holinoblokatorami n'a pas été étudiée. Donc, l'utilisation collective à long terme d'une combinaison de bromure tiotropium + olodaterol d'autres médicaments m-anticholinergic n'est pas recommandée.

L'utilisation d'élément d'autres médicaments adrénergiques peut améliorer les effets néfastes de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure.

L'utilisation d'élément de dérivés xanthine, stéroïdes ou diurétiques (le groupe "non l'économie de potassium") peut améliorer l'effet de gipokaliemichesky agonists.

Les bêta-bloquants peuvent affaiblir l'effet d'olodaterola ou contrer cet effet. Dans ce cas-là, utilisez de préférence des antagonistes beta1-adrenoceptor, bien qu'ils doivent être utilisés avec la prudence.

Les inhibiteurs de MAO, tricyclic les antidépresseurs ou d'autres médicaments qui peuvent rallonger l'intervalle QTc, peuvent améliorer l'effet de la combinaison de bromure tiotropium olodaterol + à CCC.

L'utilisation combinée d'olodaterola avec ketoconazole avait pour résultat une augmentation aux temps d'exposition systémiques olodaterola 1.7 qui n'avaient aucun effet sur la sécurité. Le changement de la dose n'est pas exigé.

Médicaments adrénergiques. Utilisez la prudence en assignant des médicaments adrénergiques supplémentaires avec toute route d'administration, comme peut augmenter l'action sympathomimetic olodaterola - une des composantes de la combinaison de bromure tiotropium + olodaterol (voir "Des précautions de sécurité.").

Sympathomimetics, xanthine dérivés, stéroïdes ou diurétiques. La bromure de Tiotropium a été utilisée dans la conjonction avec sympathomimetic (le béta agonist) bronchodilators Court et agissant longtemps, methylxanthines et stéroïdes oraux ou inhalés sans événements défavorables augmentés. L'utilisation combinée de dérivés xanthine, stéroïdes ou diurétiques peut améliorer l'effet de tout gipokaliemicheskoe olodaterola (voir. "Précautions").

Diurétiques de Nekaliysberegayuschie. Le béta-agonists peut beaucoup dégrader les changements d'ECG et / ou hypokalemia, en provenant de la réception nekaliysberegayuschih les diurétiques (tels que la boucle ou les diurétiques thiazide), surtout quand la dose recommandée est le béta-agonist excédé. La signification clinique de ces effets est inconnue, avertissez cependant devrait être exercé quand utilisé ensemble la combinaison de tiotropium + olodaterol nekaliysberegayuschimi avec les diurétiques.

Inhibiteurs de MAO, tricyclic antidépresseurs, médicaments prolongeant l'intervalle QTc. Avec la prudence extrême devrait être utilisé une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, aussi bien que d'autres médicaments contenant beta2-agonists dans les patients recevant des inhibiteurs de MAO ou d'antidépresseurs tricyclic ou d'autres médicaments avec la capacité connue de rallonger l'intervalle QTc, parce que Ces médicaments peuvent améliorer l'action d'agonists sur le système cardiovasculaire. Les médicaments avec une capacité connue de prolonger l'intervalle QTc peuvent être associés à un risque accru de ventricular arrhythmias.

Bêta-bloquants. Les antagonistes de récepteurs adrénergiques du béta (les bêta-bloquants) et olodaterol - les combinaisons des composantes olodaterol + tiotropium la bromure - quand utilisé peuvent affecter mutuellement défavorablement ensemble la validité de chacun de ces médicaments. Les bêta-bloquants pas bloquent seulement les effets de béta-agonists, mais peuvent aussi provoquer bronchospasm sévère dans les patients avec COPD. Donc les patients avec COPD sont généralement ne devrait pas recevoir le traitement pour les bêta-bloquants. Néanmoins, sous de certaines conditions (eg la prévention après myocardial l'infarctus) aux bêta-bloquants ne sont aucune alternative acceptable pour l'utilisation dans les patients avec COPD. Dans de tels cas il est nécessaire d'appliquer des bêta-bloquants cardioselective, bien qu'ils doivent être utilisés avec la prudence.

Médicaments d'Anticholinergic. Il y a la possibilité d'une action réciproque additive avec les médicaments co-anticholinergic. À cet égard, devrait éviter l'utilisation collective d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure avec d'autres médicaments contenant une composante anticholinergic, puisque cela peut mener aux effets secondaires anticholinergic augmentés (voir., "Précautions").

Inhibiteurs de cytochrome P450 et de la protéine de transport P-gp. L'étude d'action réciproque de médicament avec ketoconazole, un inhibiteur puissant de CYP et de P-gp, il y avait une augmentation de 1.7 fois de Cmax et d'AUC olodaterola. Olodaterol a évalué dans les essais cliniques durant jusqu'à 1 an, aux doses plus haut que les 2 fois thérapeutiques recommandées. Combinaison de dose de correction de tiotropium + olodaterol non exigé.

Overdose

Symptômes : une overdose olodaterola peut mener aux effets sévères typiques de beta2-agonists, tels que myocardial ischemia, une augmentation ou diminution dans la tension, tachycardia, arrhythmia, les palpitations, le vertige, la nervosité, l'insomnie, l'inquiétude, le mal de tête, le tremblement, la bouche sèche, les muscles de spasme, la nausée, la fatigue, le malaise, hypokalemia, l'hyperglycémie et l'acidose du métabolisme.

Quand l'utilisation de hautes doses de bromure tiotropium peut être des manifestations d'action m-anticholinergic. Après l'administration de 14 jours par l'inhalation dans les doses de bromure tiotropium, jusqu'à 40 mgs dans les individus en bonne santé n'étaient aucun événement défavorable significatif, en plus d'un sens de sécheresse et des membranes muqueuses nasales de l'oropharynx, dont la fréquence a dépendu des quantités de dose (10-40 mgs par jour). L'exception était une diminution distincte dans la salivation, commençant à partir du 7ème jour d'application.

Traitement : + olodaterol la combinaison de réception de bromure tiotropium devrait être arrêté. La démonstration du traitement d'un grand secours et symptomatique. Dans les cas graves, l'hospitalisation est nécessaire. Il peut recommander l'utilisation de blockers beta1-adrénergique, mais seulement sous le soin spécial, parce que l'utilisation de ces médicaments peut provoquer bronchospasm.

La chose suivante est les risques associés à une overdose de chaque composante de la combinaison de bromure tiotropium + olodaterol.

Bromure de Tiotropium. L'utilisation de hautes doses de bromure tiotropium peut provoquer des signes d'anticholinergic et des symptômes. Cependant, il n'y avait aucun effet secondaire anticholinergic systémique après l'administration d'une dose simple à 282 ug de bromure tiotropium dans 6 volontaires en bonne santé. Dans les études impliquant 12 volontaires en bonne santé après une inhalation simple de 141 microgrammes tiotropium la bromure ont été des cas de conjonctivite bilatérale et de bouche sèche. La sécheresse de la bouche / la gorge et la sécheresse des membranes muqueuses nasales a été observée dans les volontaires en bonne santé après l'inhalation de 14 jours d'une solution de bromure tiotropium dans une dose de 40 étude dépendante de la dose mcg (10-40 mgs tous les jours).

Olodaterol. Les signes attendus et les symptômes d'une overdose olodaterola même comme quand la stimulation adrénergique du béta excessive et incluent des cas de myocardial ischaemia, angine de poitrine, hypertension ou hypotension, tachycardia, arrhythmia, palpitations, vertige, nervosité, insomnie, inquiétude, mal de tête, tremblement, sec dans la bouche, les crampes du muscle, la nausée, la fatigue, le malaise, hypokalemia, l'hyperglycémie et l'acidose du métabolisme. Comme avec d'autre overdose de médicaments sympathomimetic olodaterola peut être des cas associés d'arrêt cardiaque et de mort.

Le traitement d'overdose inclut l'abolition de l'utilisation d'une combinaison de bromure tiotropium + olodaterol et le fait d'assigner la thérapie symptomatique et d'un grand secours appropriée. L'utilisation de bêta-bloquants cardioselective peut être considérée seulement sur la base du fait que ces médicaments peuvent provoquer bronchospasm. Il n'y a aucune terre suffisante pour affirmer que la dialyse efficace dans l'overdose + olodaterol la combinaison de bromure tiotropium. En cas de l'overdose, la surveillance de fonction cardiaque est recommandée.

Routes d'administration

Inhalation.

Substances de précautions Olodaterol + tiotropium bromure

La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure ne devrait pas être utilisée dans l'asthme. L'efficacité et la sécurité de la combinaison d'olodaterol + tiotropium dans l'asthme n'ont pas été étudiées.

bronchospasm aigu. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure n'est pas indiquée pour le traitement d'épisodes aigus de bronchospasm, c'est-à-dire comme un moyen d'urgence.

Hypersensibilité. Après que l'application d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure peut développer des réactions d'hypersensibilité de type immédiat.

bronchospasm paradoxal. L'utilisation d'une combinaison olodaterol + tiotropium la bromure, comme d'autres médecines inhalées, peut provoquer bronchospasm paradoxal, quelquefois très grave. En cas de bronchospasm paradoxal + olodaterol la combinaison de bromure tiotropium devrait être arrêté immédiatement et la thérapie alternative est nommée.

Patients avec la fonction rénale diminuée. Depuis tiotropium la bromure est tiré essentiellement par les reins, les patients avec l'échec rénal secondaire au sévère (Cl creatinine <50 millilitres / la minute), en appliquant une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure devraient être sous la surveillance médicale proche.

Violations de l'organe de vision. Les patients devraient être conscients de l'application correcte de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure. Ne permettez pas au produit d'atteindre une solution ou un spray dans les yeux. La douleur ou la gêne dans les yeux, la vision brouillée, halos visuel autour des sources de lumière combinées avec la rougeur des yeux, provoqués en se gonflant de la conjonctive et de la cornée, peuvent être des symptômes de glaucome de fermeture de montage aigu. Avec le développement de toute combinaison de ces symptômes devrait voir immédiatement un spécialiste. Les gouttes d'œil ayant mitotic l'activité, ne sont pas considérées le traitement efficace.

Effets cardiovasculaires. Olodaterol, comme d'autre agonists beta2-adrénergique peut fournir un effet cliniquement significatif sur le système cardiovasculaire dans certains patients (la fréquence cardiaque augmentée, la tension augmentée et / ou l'apparence des symptômes pertinents). En cas de tels symptômes peut exiger la cessation de traitement. En plus, il a été annoncé que le béta 2-agonists mène aux changements d'ECG, comme l'aplatissement de la vague T et la dépression de segment ST., bien que la signification clinique de ces changements soit inconnue.

Hypokalemia. Beta2-agonists dans certains patients peut mener au développement de hypokalemia, qui crée des préalables pour l'apparition d'effets néfastes sur le système cardiovasculaire. La réduction de la concentration de potassium dans le sérum est courte d'habitude et il n'exige pas le remplissage. Dans les patients avec COPD sévère, hypokalaemia peut être aggravé en raison de l'hypoxie et du traitement d'élément et augmenter le risque d'arrhythmias.

Hyperglycémie. L'inhalateur les grandes doses du béta 2 agonists peut mener aux concentrations augmentées de glucose dans le plasma.

La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure ne devrait être utilisée dans la combinaison avec aucun autre médicament contenant beta2-agonists le long jeu.

Les patients utilisent fréquemment le jeu court de beta2-adrenoceptor agonists inhalé (par ex. 4 fois par jour), il est nécessaire d'instruire que ces préparations soient utilisées seulement pour le soulagement aigu de symptômes de bronchospasm.

La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure est utilisée pour le traitement d'entretien de patients avec COPD. En raison du fait qui dans la population générale de patients COPD prédominent de façon significative sur l'âge de 40 ans, dans le rendez-vous de cette combinaison dans les patients plus jeunes que 40 ans ont besoin de la confirmation spirometric du diagnostic de COPD.

Les effets sur la capacité de conduire et utiliser des machines. Les études sur l'effet sur la capacité de conduire et utiliser des machines n'ont pas été conduites. Utilisez la prudence en exécutant ces activités, parce que peut développer le vertige ou la vision brouillée.

Le risque de mort a fréquenté l'asthme. Les données obtenues dans de grandes études contrôlées du placebo dans les patients avec l'asthme ont montré qu'agonists beta2-adrénergique peut augmenter le risque de mort rattachée à l'asthme. Il n'y a aucune donnée pour déterminer si l'effet agissant longtemps beta2-agonists sur l'augmentation de la mortalité dans les patients avec COPD.

Dans l'étude contrôlée du placebo de 28 semaines conduite aux États-Unis, quand comparé à la sécurité d'autre long jeu beta2-agonists (salmeterol) avec le placebo, avec l'adjonction de chacun d'entre eux à la thérapie antiasthmatique standard a montré qu'une augmentation de la mortalité dans les patients a traité avec salmeterol. Le risque accru de mort associée à l'asthme, est considéré comme un effet classique de long jeu beta2-agonists, en incluant olodaterol - une des composantes actives de la combinaison de bromure tiotropium + olodaterol. La recherche suffisante pour établir un lien entre l'augmentation de la mortalité associée à l'asthme, les patients recevant la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, n'a pas été réalisée. L'efficacité et la sécurité de la combinaison de tiotropium + olodaterol dans les patients avec l'asthme n'ont pas été établies. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure n'est pas indiquée pour le traitement d'asthme.

L'aggravation de la maladie et les épisodes aigus. La combinaison de traitement d'olodaterol + tiotropium la bromure ne devrait pas être lancée dans les patients avec l'exacerbation aiguë de COPD, qui peut être la condition très grave. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure n'a pas été étudiée dans les patients avec l'exacerbation aiguë de COPD. L'utilisation d'une combinaison de tiotropium + olodaterol dans cette condition est inconvenante.

La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure ne devrait pas être utilisée pour soulager des symptômes aigus, c'est-à-dire, comme la thérapie de sauvetage pour le traitement d'épisodes aigus de bronchospasm. L'utilisation d'une combinaison de tiotropium + olodaterol pour soulager des symptômes aigus n'a pas été étudiée et de plus hautes doses de cette combinaison dans de tels buts ne devraient pas être utilisées. On devrait traiter des symptômes aigus avec l'utilisation de beta2-agonists inhalé d'action courte.

Avant que le traitement de départ avec une combinaison d'olodaterol + tiotropium les patients qui ont utilisé auparavant une action courte beta2-agonists inhalée à une base régulière (par exemple, 4 fois par jour) devrait être alerté du besoin d'abandonner l'utilisation régulière de ces médicaments et les utiliser seulement pour le soulagement symptomatique de symptômes respiratoires aigus. Quand vous assignez une combinaison de tiotropium + olodaterol le docteur devrait aussi prescrire beta2-agonists inhalé d'action courte et instruire au patient comment il devrait utiliser le médicament. L'augmentation de la dose de jeu court beta2-agonists inhalé est un signe de maladie aiguë exigeant l'intervention médicale immédiate.

Une exacerbation de COPD peut être aiguë depuis plusieurs heures ou chronique au cours de plusieurs jours ou plus longue. Les symptômes de maladie aiguë sont le manque de contrôle les symptômes de bronchoconstriction avec la combinaison de bromure tiotropium + olodaterol, en réduisant l'efficacité de jeu court beta2-agonists inhalé ou du besoin pour l'utilisation plus fréquente de jeu court beta2-agonists qu'ordinaire. Dans de tels cas, vous devriez surestimer immédiatement la condition du patient et réviser la tactique de traitement de COPD. L'augmentation de la combinaison de dose quotidienne de tiotropium + olodaterol au-dessus du recommandé dans cette situation est inacceptable.

Utilisation excessive de la combinaison de tiotropium + olodaterol et utilisation dans la conjonction avec d'autre long jeu beta2-agonists. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, comme d'autres médicaments inhalés contenant beta2-agonists, ne devrait pas être appliquée plus fréquemment que l'on recommande à une dose plus grande que le recommandé ou dans la combinaison avec d'autres médicaments contenant beta2-agonists le long jeu, parce que cela peut mener à une overdose. Il y a l'évidence d'effets cardiovasculaires cliniquement significatifs et de morts associées à l'utilisation excessive de médicaments sympathomimetic inhalés.

Réactions d'hypersensibilité de type immédiates. Après que l'application d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure peut développer des réactions d'hypersensibilité immédiate, telles qu'urticaria, angioedema (en incluant l'enflure des lèvres, la langue, la gorge), les rougeurs, bronchospasm, anaphylaxis, ou la démangeaison. En cas de telles réactions, vous devriez arrêter immédiatement la combinaison de thérapie olodaterol + tiotropium la bromure et considérer des traitements alternatifs. Les patients avec une histoire connue d'hypersensibilité à atropine et à dérivés de cela, pour l'administration de bromure tiotropium, atropine ferment structurellement devrait soigneusement être observé avec la combinaison de bromure tiotropium + olodaterol pour une telle occurrence de réactions d'hypersensibilité.

bronchospasm paradoxal. Comme avec d'autres médicaments inhalés, la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure peut provoquer bronchospasm paradoxal, en incluant très grave. Si vous avez la combinaison de bronchospasm paradoxal olodaterol + tiotropium la bromure devrait être arrêtée et nommer une thérapie alternative immédiatement.

Effets cardiovasculaires. Olodaterol, comme d'autre beta2-agonists peut provoquer un effet cardiovasculaire cliniquement significatif dans certains patients manifestant une augmentation du taux de pouls, le Jardin ou le papa et / ou l'apparence des symptômes pertinents. Quand les effets de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure devraient être suspendus. En plus, il est connu que la cause béta-agonists les changements d'ECG, tels que l'aplatissement de la dent T, le prolongement de l'intervalle QTc et de la dépression de segment ST. La signification clinique de ces observations est inconnue. Beta2-adrenoceptor agonists de longue action devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec la maladie cardiovasculaire, surtout l'arrêt du cœur, arrhythmias cardiaque, hypertrophic cardiomyopathy obstructionniste et hypertension.

Maladies assorties. Olodaterol, comme d'autres amines sympathomimetic, devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec les désordres convulsifs ou thyrotoxicosis, le prolongement connu ou soupçonné de l'intervalle QT et la réponse inhabituelle au traitement sympathomimetic les amines. Il y a l'évidence qui, dans / à l'introduction d'albuterol - a rattaché beta2-agonists - mené à une exacerbation de diabète existant mellitus et de ketoacidosis.

La détérioration de fonction visuelle avec le glaucome de fermeture de montage. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure devrait être utilisée avec la prudence dans les patients avec le glaucome d'angle étroit. Le médecin étant présent et le patient devraient tenir compte des signes et des symptômes de glaucome de fermeture de montage aigu (tels que la douleur et la gêne dans l'œil, la vision brouillée, halos visuel ou les images coloriées dans la conjonction avec la rougeur des yeux, provoqués par hyperemia de la conjonctive et de l'œdème cornéen). Les patients devraient être instruits sur le besoin d'immédiatement consulter un docteur dans le développement de n'importe lequel de ces signes ou de symptômes.

La détérioration d'une condition a fréquenté la rétention urinaire. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure devrait être utilisée avec la prudence dans les patients avec la rétention urinaire. Le médecin étant présent et le patient devraient tenir compte des signes et des symptômes de prostatic bienveillant hyperplasia et d'obstruction de sortie de vessie (tels que l'urination de difficulté, les mictions pénibles), surtout dans les patients avec prostatic bienveillant hyperplasia et obstruction de cou de vessie. Les patients devraient être instruits sur le besoin d'immédiatement consulter un docteur dans le développement de n'importe lequel de ces signes ou de symptômes.

Fonction rénale diminuée. Depuis tiotropium la bromure est excrété essentiellement par les reins, devrait organiser une surveillance consciencieuse pour les effets secondaires anticholinergic dans les patients avec l'affaiblissement rénal modéré ou sévère (Cl creatinine moins qu'ou égal à 60 millilitres / la minute) la réception de la combinaison olodaterol + tiotropium la bromure.

Hypokalemia et hyperglycémie. agonist adrénergique du béta peut provoquer hypokalemia significatif dans certains patients, qui peuvent mener aux effets secondaires cardiovasculaires. La réduction du niveau de potassium dans le sérum de sang est transitoire d'habitude et n'a pas exigé son se remplie. L'inhalation de hautes doses de béta 2-agonists peut provoquer une augmentation du niveau de glucose dans le plasma.

Dans les patients avec COPD sévère, hypokalaemia peut être potentiated par l'hypoxie et le traitement d'élément (voir. "L'action réciproque"), qui peut améliorer la sensibilité à arrhythmias cardiaque.

Dans les études cliniques avec l'utilisation à long terme olodaterola la diminution cliniquement significative dans le niveau de potassium dans le sérum de sang ou les changements dans les niveaux de glucose de sang étaient rares et comparables avec les observés dans le groupe de contrôle de placebo. L'application olodaterola n'a pas été étudiée dans les patients avec un niveau insuffisant de contrôle de diabète.