Instruction pour l'utilisation : Pasireotide (Pasireotidum)

Nom chimique

[(3S, 6S, 9S, 12R, les 15, LES 18, 20R)-9-3-benzyl-12-(4-Aminobutyl) (1H indol 3 ylmethyl)-2,5,8,11,14, 17 hexaoxo 15 phenyl 6 - [méthyle (4-phenylmethoxyphenyl)] - 1,4,7,10,13,16-hexaazabicyclo [16.3.0] genicosan-20-yl]-N-(2-Aminoethyl) carbamate

Groupe pharmacologique

Hormones du hypothalamus, la glande pituitaire, gonadotropins et leurs antagonistes

La classification (ICD-10) de Nosological

Syndrome d'Iscenko-Cushing d'E24

Maladie d'Itenko-Cushing, le syndrome de Cushing

Code CAS396091-73-9

Caractéristiques de Pasireotide

L'analogue synthétique de somatostatin pour l'injection, qui est un cyclohexapeptide..

Pharmacologie

L'action pharmacologique est pareille à somatostatin.

Pharmacodynamics

Comme les hormones peptide naturelles somatostatin-14 et somatostatin-28 (répriment la sécrétion d'hormone de croissance), pasireotide a un effet pharmacologique, en se liant aux récepteurs somatostatin. Cinq différents sous-types du récepteur somatostatin humain (SSTR) sont connus : SSTR 1, 2, 3, 4 et 5. La haute affinité pasiretide se lie à quatre des cinq récepteurs SSTR.

Les récepteurs à somatostatin sont exprimés dans beaucoup de tissus, surtout dans les tumeurs neuroendocrine qui sécrètent des hormones d'excès, incl. ACTH, avec la maladie Itenko-Cushing. En raison de sa capacité de se lier fermement aux récepteurs somatostatin, pasireotide peut être utilisé pour traiter des maladies qui sont caractérisées par l'expression de ces récepteurs dans les tissus prévus.

Les études in vitro ont montré que les cellules de la tumeur d'ACTH-production de la glande pituitaire enlevée des patients avec la maladie d'Iscenko-Cushing expriment une grande quantité de SSTR 5, pendant que d'autres sous-types de récepteur ne sont pas ou exprimés du tout ou sont moins exprimés. Pasireotide se lie aux récepteurs SSTR d'ACTH-produire des cellules de pituitaire d'adénome, qui mène à l'inhibition de sécrétion ACTH. La haute affinité pour 4 des 5 sous-types de récepteur somatostatin, dans SSTR 5 particulier, rend possible d'utiliser pasireotide pour le traitement efficace de patients avec la maladie d'Isenko-Cushing.

Dans les études cliniques, pasireotid après que 1 mois a montré une diminution dans la concentration quotidienne moyenne de cortisol dans l'urine et cet effet s'est conservé avec le temps. Il y avait une diminution dans le TRISTE et le PAPA, BMI et la concentration de XC total. En plus, sur un fond du traitement il y avait une diminution dans les symptômes cliniques : faites face à hyperemia, la quantité de graisse subclavian et de graisse dans le dos.

Métabolisme de glucose

Quand paseriotide a été utilisé à une dose de 0.6 et 0.9 mgs deux fois par jour, hyperlikemia en bonne santé avec une diminution significative dans la sécrétion d'insuline et d'hormones incretin (eg, GLP-1 et HANCHE) a été noté dans les volontaires en bonne santé. Pasireotype n'a pas affecté la sensibilité de tissus à l'insuline. Dans une autre étude dans les volontaires en bonne santé, l'effet de pasireotide sur la concentration de glucose de sang a été étudié en comparant les participants d'étude qui ont reçu pasireotide dans la monothérapie ou dans la combinaison avec les médicaments hypoglycemic (metformin, nateglinide, vildagliptin, ou liraglutide, respectivement, les préparations d'insuline n'ont pas été incluses dans l'étude) 7 jours. Les médicaments de Hypoglycemic du groupe de récepteur GLP-1 agonists et d'inhibiteurs DPP-4 étaient les plus efficaces pour le traitement d'hyperglycémie associée à l'utilisation de pasireotide.

Influence sur l'electrophysiology du cœur

L'effet de pasireotide sur l'intervalle QT a été évalué dans deux études croisées contrôlées ouvertes. On a montré que pasireotide affecte l'intervalle QTc, avec le changement maximum dans la longueur moyenne de cet intervalle par rapport à la valeur initiale (après la soustraction de l'effet de placebo) a été observé 2 heures après l'administration du pasireotide. Sur un fond de l'utilisation de pasireotid, une diminution dans la fréquence cardiaque a été observée ; En cas de pasireotide à une dose de 0.6 mgs 2 fois par jour, la différence maximum en comparaison avec le placebo a été observée après 1 heure (-10.39 minutes 1) et en cas de pasireotide à une dose de 1.95 mgs 2 fois par jour - Après 0.5 heures (-14.91 minutes 1). Il n'y avait aucun épisode transitoire ou prolongé de pirouette tachycardia.

Le prolongement de l'intervalle QT avec l'utilisation de paserotide n'est pas négocié par l'effet du médicament sur les canaux de potassium du cœur humain, encodé par l'éther humain le fait d'aller va le gène lié. L'effet de pasireotide sur la reconstruction cardiaque a été évalué avec ECG de 24 heures la surveillance pour déterminer sa capacité d'augmenter le risque d'arrhythmia.

Il y avait une amélioration significative des paramètres de reconstruction cardiaque avec l'utilisation de pasireotide sur un fond de l'élongation existante de l'intervalle QT, qui indique que le prolongement de l'intervalle QT provoqué par l'utilisation de pasireotide n'est pas associé au risque d'arrhythmia. L'analyse quantitative des paramètres morphologiques de la T-vague n'a révélé aucun changement indiquant une violation de l'homogénéité spatiale du processus de repolarisation cardiaque.

Pharmacokineticss

Succion

Dans les volontaires en bonne santé, le pacyreotide est rapidement absorbé après l'administration sous-cutanée et Tmax dans le plasma sanguin est 0.25-0.5 h. Cmax et AUC correspondent environ à la dose après une injection simple et multiple. Les études pour évaluer le bioavailability de pasire-otide dans les humains n'ont pas été conduites.

Distribution

Dans les volontaires en bonne santé, le pacyreotide montre un grand volume apparent de distribution (Vz / F> 100 L). La distribution entre le sang et le plasma ne dépend pas de la concentration, pasireotide est principalement distribué dans le plasma (91 %). Pasireotide se lie modérément aux protéines de plasma (88 %), avec la reliure indépendant de concentration.

Pasirethotide a une capacité de pénétration passive basse et est le fort probablement un substrate de P-gp. Il est attendu à ce que l'effet de P-gp sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion de pasireotide est petit. Pasireotype n'est pas un substrate de BCRP, OCT1 (un transporteur organique cation 1) ou OATP (polypeptides organique - les transporteurs d'anion) 1B1, 1B3, 2B1.

Métabolisme

Pasireotide n'est pas pratiquement transformé par métabolisme dans le foie et les reins. Dans les volontaires en bonne santé, pasireotide est trouvé dans le plasma, l'urine et feces principalement inchangé.

Excrétion

Pasirethotide est excrété principalement par l'intestin et en petites quantités par les reins. On a montré que (55.9 ± 6.63) le % de la dose radioactive est excrété dans les 10 premiers jours après l'administration, incl. (48.3 ± 8.16) % - par l'intestin et (7.63 ± 2.03) % - par les reins. L'autorisation (CL / F) de pasireotide dans les volontaires en bonne santé et les patients avec la maladie d'Isenko-Cushing est environ 7.6 et 3.8 l / h, respectivement.

Avec l'administration SC multiple, le pAC expose la personne à charge de la dose linéaire Pharmacokineticss dans la gamme de dose de 0.05 à 0.6 mgs une fois tous les jours dans les volontaires en bonne santé et à 0.3-1.2 mgs deux fois par jour dans les patients avec la maladie d'Isenko-Cushing. T1 efficace calculé / 2 dans les volontaires en bonne santé est environ 12 heures (une moyenne de 10 à 13 heures pour les doses de 0.05, 0.2 et 0.6 mgs par jour).

L'analyse démographique a montré que l'affiliation sexuelle et de race n'affecte pas les paramètres de Pharmacokinetics de pasireotide.

Catégories spéciales de patients

Patients âgés <18 ans. L'efficacité et la sécurité de pasireotide dans les patients <18 ans d'âge ne sont pas établies.

Patients> 65 ans d'âge. Les données de l'analyse de l'utilisation de pasireotide dans les patients avec la maladie d'Isenko-Cushing> 65 ans suggèrent que la sécurité et l'efficacité de son utilisation dans cette population ne sont pas de façon significative différentes de ceux dans les patients plus jeunes.

Fonction rénale diminuée. Dans ce groupe de patients, aucun essai clinique séparé n'a été exécuté. Cependant, depuis Dans l'excrétion de pasireotide dans les humains, l'autorisation rénale ne joue pas un rôle significatif, un effet significatif de fonction du rein sur la concentration de pasire-otide dans le sang semble improbable.

Violation de la fonction du foie. Selon l'étude clinique, les paramètres de Pharmacokinetics étaient de façon significative plus hauts dans les patients avec la fonction hépatique diminuée (les classes A, B et C selon la classification D'enfant-Pugh) en utilisant pacyreotide que dans les patients avec la fonction de foie normale : le score d'AUCinf a été augmenté de 60 et Cmax de 79 % - de 67 et 69 % et CL / F diminué de 37 et 44 % respectivement.

Indications

Le traitement de patients avec la maladie d'Isenko-Cushing si le traitement chirurgical est impossible ou inefficace.

Contre-indications

Hypersensibilité à pasireotide ; dysfonctionnement de foie sévère (La classe C D'enfant-Pugh) ; Âge à 18 ans ; La période d'allaitement maternel.

Restrictions pour l'utilisation

Affaiblissement de tolérance de glucose ou de diabète mellitus ; maladie du cœur et / ou facteurs de risque pour bradycardia (bradycardia cliniquement significatif ou infarctus myocardial aigu dans l'histoire, haute teneur bloc d'AV, CHHA (qualité III ou IV selon la classification NYHA), angine instable, ventricular persistant tachycardia, ventricular fibrillation, Intervalle de syndrome s'allongeant congénital QT) ; utilisation simultanée d'antiarrhythmic ou d'autres médicaments menant à l'allongement de l'intervalle QT ; Hypokalemia et / ou hypomagnesemia ; fonction de foie diminuée ; grossesse.

grossesse et lactation

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

L'utilisation de pasireotide dans la grossesse n'a pas été étudiée. Dans les études d'animal, on a montré que pasireotide peut avoir un effet toxique sur la fonction reproductrice. Le risque potentiel aux humains est inconnu. Pasireotide devrait être utilisé pendant la grossesse seulement dans les cas extrêmes, si l'avantage potentiel excède le risque possible.

Dans les études de pasireotide dans les animaux avec son p / c l'introduction, on montre qu'il pénètre dans le lait d'animaux produisant du lait.

Il n'est pas connu si pasireotide pénètre du lait de poitrine humain. Comme le risque pour un enfant recevant pasireotid avec le lait de poitrine ne peut pas être exclu, pendant la période d'allaitement maternel, l'utilisation de pasireotide est contre-indiquée.

Effets secondaires

Dans les études cliniques de la Phase II et III, pacreotide a été donné à 201 patients avec la maladie d'Isenko-Cushing. À l'exception des cas de hypocorticism et d'un niveau plus sévère d'hyperglycémie, le profil de sécurité de pasireotide n'est pas de façon significative différent d'autres analogues somatostatin.

La plupart des événements défavorables de sévérité 3 et 4 ont été associés à l'hyperglycémie. Les plus fréquents (la fréquence> 10 %) étaient la diarrhée, la nausée, la douleur abdominale, cholelithiasis, l'hyperglycémie, le diabète mellitus, la fatigue et ont augmenté des concentrations d'hémoglobine glycosylated (HbA1c). Il n'y avait aucun résultat mortel pendant l'étude.

L'incidence d'événements défavorables a été estimée comme suit : très souvent (≥1 / 10) ; Souvent (≥1 / 100, <1/10) ; Rarement (≥1 / 1000, <1/100) ; Rarement (≥1 / 10000, <1/1000) ; Très rarement (<1/10000).

De la part du sang et du système lymphatique : rarement - anémie.

Du système endocrine : souvent - insuffisance surrénale.

Du côté de métabolisme et de troubles de l'alimentation : très souvent - hyperglycémie, diabète mellitus ; Souvent - diabète mellitus le type 2, appétit diminué.

Du cœur : souvent - sinus bradycardia, prolongement de l'intervalle QT.

Du côté des vaisseaux : souvent - hypotension artériel.

Du système nerveux : souvent - un mal de tête.

Du système digestif : très souvent - diarrhée, douleur abdominale, nausée ; Souvent - vomissement, douleur dans l'abdomen supérieur.

Du foie et de l'étendue biliary : très souvent - cholelithiasis.

De la peau et des tissus sous-cutanés : souvent - alopécie, en ayant des démangeaisons.

Du musculoskeletal et du tissu conjonctif : souvent - myalgia, arthralgia.

Désordres généraux et désordres sur le site d'injection : très souvent - réaction sur le site d'injection, fatigue augmentée.

Données de laboratoire et instrumentales : très souvent - une augmentation de HbA1c ; Souvent - une augmentation de la concentration de glucose dans le sang, l'activité augmentée de lipase, amylase, gamma-glutamyltransferase, ALT.

Description de phénomènes indésirables individuels

Dérangement de métabolisme de glucose. Dans l'étude de la Phase III dans les patients avec la maladie d'Isenko-Cushing, une augmentation de la concentration de glucose de plasma était le désordre de laboratoire le plus fréquent de sévérité 3 (23.2 % de patients). Dans les patients avec normoglycemia au moment de l'enrôlement, HbA1c moyen a augmenté vers une mesure moindre que dans les patients avec la tolérance de glucose diminuée ou le diabète mellitus.

Pendant le premier mois de traitement, la concentration de glucose de plasma jeûnant moyenne était d'habitude augmentée et dans les mois suivants il a diminué et s'est stabilisé. Dans les 28 jours après l'abolition de pasireotide, le glucose de plasma de jeûne et les concentrations HbA1c étaient d'habitude réduits, mais sont restés au-dessus des valeurs de ligne de base. Aucune donnée consécutive à long terme. Dans les essais cliniques en raison du développement d'hyperglycémie, le médicament a été retiré dans 3.1 % de patients, en raison du développement de diabète mellitus - à 2.5 %.

Désordres de l'étendue digestive. Comme en cas d'autres analogues somatostatin, gastrointestinal les désordres étaient souvent observés avec l'utilisation de pacyreotide. D'habitude, de tels phénomènes ont été caractérisés par un niveau bas de sévérité, n'ont pas exigé l'intervention et ont été résolus contre la toile de fond de traitement en cours.

Réactions sur le site d'administration. Dans les études cliniques, 13.6 % de patients avaient des réactions à l'endroit d'administration de pasireiform, parmi eux : douleur sur le site d'injection, erythema, hématome, hémorragie et démangeaison. Ces phénomènes ont été résolus spontanément et n'ont pas exigé l'intervention.

Activité d'enzymes de foie. Sur un fond de l'utilisation de pasireotide, aussi bien que sur un fond de l'utilisation d'autres analogues somatostatin, il y avait une augmentation transitoire de l'activité d'enzymes de foie. Dans la plupart des cas, ces phénomènes n'ont pas été accompagnés par les symptômes cliniques, caractérisés par un niveau bas de sévérité et ont résolu, en dépit de la continuation de traitement. Plusieurs cas d'activité ALT augmentée (3 fois plus haut qu'UGN) et bilirubin (2 fois plus haut qu'UGN), qui s'est produit dans les 10 premiers jours après le commencement d'administration pasireotide, ont été résolus pendant que le traitement a été arrêté. Il n'y avait aucun cas d'hépatite incitée au médicament.

Activité d'enzymes pancréatiques. Dans les études cliniques sur le fond de pasireotide, il y avait une augmentation de lipase et d'activité amylase, non accompagnée par les symptômes cliniques. Ces phénomènes ont été caractérisés par un niveau bas de sévérité et résolus avec la continuation de traitement. Néanmoins, le développement de pancreatitis devrait être considéré une réaction de côté possible d'analogues somatostatin, parce que Cholelithiasis peut être associé au développement de pancreatitis aigu.

Les réactions défavorables suivantes cliniquement pertinentes sont mentionnées dans d'autres sections de la description :

- hypokorticism (voir "des Précautions") ;

- L'hyperglycémie et le diabète (voir "des Précautions") ;

- bradycardia et allongement de l'intervalle QT (voir "des Précautions") ;

- une augmentation des épreuves de fonction de foie (voir "des Précautions") ;

- cholelithiasis (voir "des Précautions") ;

- L'insuffisance d'hormones pituitaires (voir "des Précautions").

Expérience dans les essais cliniques

Depuis que les essais cliniques ont été conduits avec un différent ensemble des conditions, la fréquence d'occurrence de réactions défavorables observées dans ces études peut ne pas coïncider avec les obtenus dans d'autres études et observé dans la pratique clinique.

Un total de 162 patients avec la maladie d'Isenko-Cushing a reçu pasireotide dans les essais cliniques de la Phase III. Au début de l'étude, les patients ont été randomisés à deux groupes recevant pasireotide deux fois par jour à une dose de 0.6 ou 0.9 mgs. L'âge moyen des patients était environ 40 ans, le nombre de malades a prédominé (78 %). La majorité de patients avait une forme persistante ou périodique de la maladie d'Isenko-Cushing (83 %) ; Certains patients (5 %) dans chacun des groupes d'étude ont reçu une irradiation précédente du système hypothalamic-hypophyseal. L'exposition moyenne de pasireotide était 10.4 mois, 68 % de patients ont reçu pasireotide au moins 6 mois. Dans les essais cliniques de la phase III, les réactions défavorables ont été notées dans 98 % de patients. Le plus souvent (avec une fréquence de 20 % dans chaque groupe), la diarrhée, la nausée, l'hyperglycémie, cholelithiasis, le mal de tête, la douleur abdominale, la fatigue et le diabète mellitus ont été notés. Il n'y avait aucune mort pendant cette étude. Les réactions défavorables sérieuses ont été observées dans 25 % de patients. 17 % de patients ont signalé des réactions défavorables menant à la cessation de l'étude.

La chose suivante est des effets secondaires observés avec une incidence totale de plus de 5 % dans les groupes randomisés et dans l'étude dans l'ensemble. Les réactions défavorables sont classées par la fréquence d'occurrence, les réactions défavorables le plus fréquemment observées sont énumérées d'abord. Les données sont présentées par le point-virgule dans l'ordre suivant (le nombre de cas (le pourcentage du nombre de participants, %) : groupe recevant pasireotide à une dose de 0.6 mgs deux fois par jour (N = 82), un groupe recevant pasireotide à une dose de 0.9 mgs 2 Une fois par jour (N = 80), en général pour les deux groupes (N = 162).

Diarrhée - 48 (59 %) ; 46 (58 pour cent) ; 94 (58 %).

Nausée - 38 (46 %) ; 46 (58 pour cent) ; 84 (52 %).

Hyperglycémie - 31 (38 %) ; 34 (43 %) ; 65 (40 %).

Chololithiasis est 25 (30 %) ; 24 (30 %) ; 49 (30 %).

Mal de tête - 23 (28 %) ; 23 (29 %) ; 46 (28 %).

Douleur abdominale - 19 (23 %) ; 20 (25 %) ; 39 (24 %).

Fatigue augmentée - 12 (15 %) ; 19 (24 %) ; 31 (19 %).

Diabète mellitus - 13 (16 %) ; 16 (20 %) ; 29 (18 %).

Réactions sur le site d'injection - 14 (17 %) ; 14 (18 %) ; 28 (17 %).

Nasopharyngitis - 10 (12 %) ; 11 (14 %) ; 21 (13 %).

Alopécie - 10 (12 %) ; 10 (13 %) ; 20 (12 %).

Asthenia - 13 (16 %) ; 5 (6 %) ; 18 (11 %).

Une augmentation du niveau de HbA1c-10 (12 %) ; 8 (10 %) ; 18 (11 %).

Une augmentation du niveau d'ALT-11 (13 %) ; 6 (8 %) ; 17 (10 %).

Une augmentation du niveau de gamma-glutamyl transferase - 10 (12 %) ; 7 (20 %) ; 17 (10 %).

Œdème périphérique - 9 (11 %) ; 8 (10 %) ; 17 (10 %).

Douleur dans l'abdomen supérieur - 10 (12 %) ; 6 (8 %) ; 16 (10 %).

Appétit diminué - 7 (9 %) ; 9 (11 %) ; 16 (10 %).

Hypercholesterolemia - 7 (9 %) ; 9 (11 %) ; 16 (10 %).

Hypertension - 8 (10 %) ; 8 (10 %) ; 16 (10 %).

Vertige - 8 (10 %) ; 7 (9 %) ; 15 (9 %).

Hypoglycémie - 12 (15 %) ; 3 (4 %) ; 15 (9 %).

Diabète mellitus le type 2 - 10 (12 %) ; 5 (6 %) ; 15 (9 %).

L'inquiétude est 5 (6 %) ; 9 (11 %) ; 14 (9 %).

Grippe - 9 (11 %) ; 5 (6 %) ; 14 (9 %).

Insomnie - 3 (4 %) ; 11 (14 %) ; 14 (9 %).

Myalgia - 10 (12 %) ; 4 (5 %) ; 14 (9 %).

Arthralgia - 5 (6 %) ; 8 (10 %) ; 13 (8 %).

La démangeaison - 6 (7 %) ; 7 (9 %) ; 13 (8 %).

Une augmentation du niveau de lipase - 7 (9 %) ; 5 (6 %) ; 12 (7 %).

Constipation - 7 (9 %) ; 4 (5 %) ; 11 (7 %).

Hypotension - 5 (6 %) ; 6 (8 %) ; 11 (7 %).

Le vomissement - 3 (4 %) ; 8 (10 %) ; 11 (7 %).

Mal de dos - 4 (5 %) ; 6 (8 %) ; 10 (6 %).

Peau sèche - 5 (6 %) ; 5 (6 %) ; 10 (6 %).

Élongation d'intervalle QT sur ECG-5 (6 %) ; 5 (6 %) ; 10 (6 %).

Hypokalemia - 6 (7 %) ; 4 (5 %) ; 10 (6 %).

Douleur dans les extrémités - 6 (7 %) ; 4 (5 %) ; 10 (6 %).

Sinus bradycardia - 8 (10 %) ; 2 (3 %) ; 10 (6 %).

Vertige - 4 (5 %) ; 6 (8 %) ; 10 (6 %).

Bloating - 4 (5 %) ; 5 (6 %) ; 9 (6 %).

Insuffisance surrénale - 4 (5 %) ; 5 (6 %) ; 9 (6 %).

Augmentation du niveau d'AST - 6 (7 %) ; 3 (4 %) ; 9 (6 %).

Une augmentation du glucose de sang - 6 (7 %) ; 3 (4 %) ; 9 (6 %).

D'autres événements défavorables significatifs qui se sont produits avec une fréquence de moins de 5 % étaient l'anémie (4 %), le sang augmenté amylase (2 %) et ont augmenté PV (2 %).

Désordres de l'étendue digestive

Dans l'étude de la Phase III, les désordres de GI ont été annoncés, principalement dans la forme de diarrhée, nausée, douleur abdominale et vomissement. De telles réactions défavorables ont commencé à se développer principalement dans le premier mois de traitement avec pasireotide et n'ont pas exigé l'intervention.

Hyperglycémie et diabète

Dans l'étude de la phase III, les réactions défavorables associées à l'hyperglycémie étaient souvent annoncées. Pour tous les patients, de telles réactions ont inclus hyperglycaemia (40 %), le diabète mellitus (18 %), une augmentation de HbA1c (11 %) et de diabète du type 2 (9 %). En général, une augmentation du glucose de plasma sanguin de jeûne et de HbA1c a été observée peu après le commencement de traitement pasireotide et s'est conservée pendant le traitement. Dans le groupe de patients recevant pasiretotide 0.6 mgs, le niveau de glucose de plasma jeûnant moyen a augmenté de 98.6 mgs / dl (la ligne de base) à 125.1 mgs / dl pour le 6ème mois de traitement. Dans le groupe recevant pasiretotide à une dose de 0.9 mgs, l'augmentation de la ligne de base à 97 mgs / dL était à la hauteur de 128 mgs / dl pour le 6ème mois. Une augmentation semblable du niveau de HbA1c dans ces groupes était de 5.8 à 7.2 % et de 5.8 à 7.3 %, respectivement (voir "des Précautions").

Un mois après le retrait de pasireotide, le glucose de plasma jeûnant moyen et les niveaux HbA1c ont diminué, mais sont restés au-dessus du niveau de ligne de base. Les données pour la plus longue suite ne sont pas disponibles.

L'augmentation du foie fonctionne des épreuves

Dans l'étude de la Phase III, les patients qui ont reçu pasireotype ont reçu une augmentation transitoire des niveaux moyens d'aminotransferase. Les valeurs moyennes sont revenues à la ligne de base avant le 4ème mois de traitement. Ces augmentations n'ont pas été associées aux symptômes cliniques de maladie de foie.

Une augmentation parallèle du niveau d'ALT> 3 × VGN et bilirubin> 2 × UGN, 1 patient avec la maladie d'Isenko-Cushing et 3 - les volontaires en bonne santé ont été observés dans le programme d'études cliniques de pacyreotide dans 4 patients (voir "des Précautions"). Dans tous les quatre cas, ces augmentations n'ont pas été vues dans les 10 premiers jours de traitement. Dans tous ces cas, les augmentations du niveau de total bilirubin ont été accompagnées ou précédées par une augmentation du niveau de transaminase. Un patient avec la maladie d'Isenko-Cushing a développé la jaunisse. Avec l'abolition de pasireotide, les anomalies de laboratoire ont été résolues dans tous les quatre cas.

Hypocorticism

Dans les études de la Phase III, les cas de hypocorticism ont été notés dans les patients avec la maladie d'Isenko-Cushing (voir "des Effets secondaires"). La plupart de ces cas ont été résolus par une diminution dans la dose de pasireotide et / ou par l'adjonction de thérapie à court terme de SCS dans les doses basses (voir "des Précautions").

Réactions sur le site d'administration

Les réactions sur le site d'administration ont été observées dans 17 % de patients qui ont participé à l'étude de la Phase III sur l'utilisation de pasireotide dans la maladie d'Isenko-Cushing. De tels cas ont été le plus souvent notés comme la douleur sur le site d'injection, erythema, l'hématome, l'hémorragie et la démangeaison. Ces cas ont été résolus spontanément et n'ont pas exigé l'intervention.

Fonction de thyroïde

Dans 7 patients qui ont participé à l'étude de la Phase III de l'utilisation de pasireotide dans la maladie d'Isenko-Cushing, les cas de hypothyroidism ont été notés. Tous les 7 patients avaient un niveau TSH près de NGN ou moins au début de l'étude, qui exclut la possibilité d'établir un rapport convaincant entre cet effet secondaire et l'utilisation de pasireotide.

D'autres anomalies de laboratoire

Dans les patients qui ont reçu pasireotype dans les études cliniques, il y avait un asymptomatic et une augmentation réversible du niveau de lipase et d'amylase. Pancreatitis est une réaction défavorable potentielle associée à l'utilisation d'analogues somatostatin, en raison de l'association entre cholelithiasis et pancreatitis aigu.

Il y avait une légère augmentation dans le niveau de Hb, qui est resté dans la gamme normale. Il y avait aussi une augmentation du niveau de PV et le temps thromboplastin partiel en comparaison avec la ligne de base dans 33 et 47 % de patients, respectivement. Ces augmentations étaient minimales.

Ces anomalies de laboratoire n'ont pas de la signification clinique.

Action réciproque

Pasireotide se lie modérément aux protéines de plasma, seulement vers une petite mesure est transformé par métabolisme. Pacyreotide est un substrate de P-gp, mais pas un inhibiteur ou inducer de P-gp. Il n'y a aucune évidence pour suggérer que dans les concentrations thérapeutiques, pacyreotide est :

- substrate, inhibiteur ou inducer de cytochrome P450 ;

- substrate BCRP, OST1 ou OATP1B1, 1B3, 2B1 ;

- un inhibiteur d'UDF-GT1A1, OAT1 ou protéines de transporteur OAT3, OATP1B1 ou 1B3, OST1 ou OST2, P-gp, BCRP, la protéine de transporteur MRP2 ou BSEP (exportant la pompe d'acide de bile).

Dans une étude de l'effet de l'inhibiteur P-gp sur Pharmacokineticss de pasireotide, quand il a été administré concomitantly avec verapamil, il n'y avait aucun changement dans le bioavailability de pasireotide dans les volontaires en bonne santé.

Les actions réciproques de Pharmacokinetics qui affectent l'effet de pasireotide. Il y a un risque d'une augmentation de Cmax de pasireotide avec l'utilisation simultanée avec les inhibiteurs P-gp (ketoconazole, cyclosporine, verapamil, clarithromycin), il n'y a aucune confirmation clinique de cet effet.

Les actions réciproques de Pharmacokinetics qui affectent l'effet de médicaments d'élément. Quelques données publiées suggèrent que les analogues somatostatin indirectement (par la suppression de sécrétion de STH) peuvent réduire l'autorisation de substances transformées par métabolisme avec la participation de cytochrome P450 isoenzymes. Les données disponibles ne permettent pas d'exclure un effet semblable dans pasireotide. La prudence de Pasireotid devrait être utilisée dans la conjonction avec les médicaments ayant un index thérapeutique étroit et a transformé isoenzyme CYP3A4 principalement impliquant par métabolisme (quinidine, terfenadine).

Dans une étude sur les chiens, on a montré que pasireotide réduit la concentration de cyclosporine dans le sang en diminuant l'absorption du dernier dans l'intestin. Si cette action réciproque survient dans les humains n'est pas connu. Dans cette connexion, en cas de l'utilisation pasirethotide simultanément avec cyclosporine, il peut y avoir un besoin pour la correction de la dose de cyclosporin.

Quelques données pour d'autres analogues somatostatin le suggèrent en cas de l'utilisation pasirethotide avec bromocriptine, le bioavailability des dernières augmentations.

Médicaments affectant l'intervalle QT. Pasireotide devrait être utilisé avec la prudence en même temps avec antiarrhythmic et d'autres médicaments qui peuvent prolonger l'intervalle QT : médicaments d'antiarrhythmic (quinidine, procainamide, disopyramide, amiodarone, dronedarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), médicaments antibactériens séparés (erythromycin pour IV application, clarithromycin, Moxifloxacin), médicaments antipsychotiques individuels (chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine, haloperidol, tiaprid, amisulpride, sertindole, méthadone), un récepteur H1-histaminique blockers (terfenadine, astemizole, misolastine), ivomalyariynye médicaments (chloroquine, halofantrine, Lumefantrine), quelques médicaments antifongiques (ketoconazole).

On recommande aussi de contrôler la fréquence cardiaque dans les patients prenant pasireotid et les médicaments simultanément, en provoquant bradycardia : béta-adrenoblockers (metoprolol, propranolol, sotalol), m-cholinergic blockers (ipratropium bromure, oxybutynin), BCC (verapamil, diltiazem, bepridil) et médicaments antiarrhythmic.

Insuline et médicaments hypoglycemic oraux. Les patients recevant l'insuline ou les médicaments hypoglycemic oraux peuvent exiger l'adaptation de dosage (l'augmentation ou la diminution) de l'après-midi les données après le traitement pasireotidom.

Influence d'autres médicaments sur pasireotide

LS prolongation de l'intervalle QT. L'utilisation combinée de médicaments prolongeant l'intervalle QT et pasireotide peut avoir un effet additif sur le prolongement de l'intervalle QT. La prudence devrait être exercée quand l'utilisation combinée de pasireotide et de médicaments prolongeant l'intervalle QT (voir "des Précautions").

Influence de pasireotide sur d'autres médicaments

Cyclosporine. L'utilisation combinée de cyclosporin et peut réduire bioavailability relatif pasireotida de cyclosporin et peut exiger donc que l'adaptation de la dose de cyclosporine maintienne son niveau thérapeutique.

Bromocriptine. L'utilisation collective d'analogues de somatostatin et de bromocriptine peut augmenter le niveau de bromocrithin dans le sang. Une réduction de dose de bromocriptine peut être exigée.

Overdose

Les patients ont traité avec la pasire-otite c / c n'avait aucun cas d'overdose. Dans les volontaires en bonne santé qui ont reçu pasiretotide aux doses jusqu'à 2.1 mgs deux fois par jour, la diarrhée était souvent notée comme un événement défavorable.

En cas d'une overdose de pasireotide, basé sur la condition du patient, commencent le traitement symptomatique approprié et le réalisent jusqu'à la détermination de symptômes.

Routes d'administration

PC.

Précautions pour la substance Pacireotide

Hypocorticism

Le traitement avec pasireotide mène à une diminution rapide dans la sécrétion d'ACTH dans les patients avec la maladie d'Isenko-Cushing. La suppression rapide et complète ou presque complète de sécrétion ACTH peut mener à une diminution dans les concentrations de cortisol de plasma et le développement de hypocorticoidism transitoire. Les cas de hypocorticism ont été décrits dans les patients avec la maladie d'Isenko-Cushing dans les études de la phase III ; Hypocorticism s'est développé en règle générale dans les 2 premiers mois de traitement. Dans la plupart des cas, cette condition a été arrêtée en diminuant la dose de pasireotide et / ou en ajoutant la thérapie à court terme dans de petites doses de GCS.

Il est nécessaire de contrôler la condition et instruire aux patients de l'occurrence possible de symptômes de hypokorticism (eg, la faiblesse, la fatigue, la nausée, le vomissement, hypotension, hyponatremia ou l'hypoglycémie). Si confirmé hypocorticoidism peut avoir besoin d'une thérapie de remplacement temporaire de corticosteroids et / ou la réduction de dose pasireotida ou une interruption du traitement.

Hypocorticism

Le traitement avec pasireotide mène à la suppression de sécrétion ACTH dans la maladie d'Itenko-Cushing. La suppression de la sécrétion d'ACTH peut mener à une diminution dans le niveau de cortisol circulant et potentiellement à hypocorticism.

Le patient devrait être contrôlé et instruit des signes et des symptômes associés à hypocorticism (eg, la faiblesse, la fatigue, l'anorexie, la nausée, le vomissement, hypotension, hyponatremia, ou hypoglycaemia). En manifestant hypokorticism, une réduction de dose temporaire ou une interruption du traitement avec pasireotide devraient être considérées, aussi bien que la thérapie de remplacement temporaire pour GCS.

Métabolisme de glucose

Les patients recevant pasireotide peuvent développer l'hyperglycémie (moins souvent l'hypoglycémie).

Le développement d'hyperglycémie a l'air d'être associé à une diminution dans la sécrétion d'insuline (surtout dans l'intervalle de temps après l'administration de pacyreotide) et les hormones incretin (eg, GLP-1 et HANCHE).

L'hyperglycémie est plus prononcée dans les patients qui avaient un désordre de tolérance de glucose ou un diabète mellitus avant la thérapie de départ. Avant l'utilisation de pacyreotide, la concentration de glucose de sang de jeûne et HbA1c devraient être évalués. Pendant les 2-3 premiers mois de traitement, les patients devraient contrôler de façon indépendante la concentration de glucose dans le sang (jeûnant) aux intervalles de 1 semaine, aussi bien que dans les 2-4 premières semaines après avoir augmenté la dose de pasireotide ; Par la suite ces indicateurs ont besoin d'être contrôlés comme la nécessité clinique.

Si le patient développe l'hyperglycémie en utilisant pacyreotide, l'utilisation d'agents hypoglycemic ou la correction du plan de leur utilisation sont recommandées.

Dans le traitement de médicaments hypoglycemic, une diminution dans la concentration de HbA1c <7 % et de glucose de sang de jeûne <130 mgs / dL (7.2 mmol / L) a été observée dans 43 et 72 % de patients avec la maladie d'Isenko-Cushing, respectivement. Avec l'hyperglycémie persistante, pauvrement responsable de la correction avec la thérapie hypoglycemic adéquate, une diminution dans la dose de pasirethotide ou de son retrait est exigée. Dans les patients avec la maladie d'Isenko-Cushing et l'hyperglycémie, qui n'est pas responsable de la correction (HbA1c> 8 % quand traité hypoglycemic les médicaments), le risque de développer l'hyperglycémie sévère et les complications rattachées (eg, ketoacidosis) est augmenté. Dans les patients avec l'hyperglycémie, qui est responsable pauvrement de la correction, avant de commencer l'utilisation de pasireotid, le contrôle de glycemic devrait être renforcé et la thérapie de diabète mellitus devrait être réglé.

Hyperglycémie et diabète

Dans les volontaires en bonne santé et les patients recevant pasireotide, il y avait une augmentation des niveaux de glucose de sang. Dans l'étude de la Phase III, le développement de pré-diabète et de diabète a été noté. Dans cette étude, presque tous les patients, en incluant ceux qui avaient un niveau de glucose de ligne de base normal, un prédiabète et un diabète, une hyperglycémie développée dans les 2 premières semaines de traitement. Les patients avec la maladie d'Iscenko-Cushing et glycemia pauvrement contrôlé (défini par HbA1c> 8 % contre la thérapie antidiabétique) peuvent être à un plus haut risque de développer l'hyperglycémie sévère et les complications rattachées, telles que ketoacidosis.

Dans la connexion avec la prévisibilité de cette réaction défavorable, avant le traitement de départ avec pasireotide, il est nécessaire de déterminer le statut glycemic (jeûnant le niveau de glucose de plasma ou HbA1c). Dans les patients avec le diabète incontrôlé avant le traitement de départ avec pasireotid, la thérapie antidiabétique intensive devrait être lancée. La surveillance de soi de glucose de sang et / ou de glucose de sang de jeûne dans le plasma sanguin devrait être exécutée chaque semaine pendant les 2-3 premiers mois de traitement et par la suite périodiquement, avec la nécessité clinique. Après le retrait, glycemic la surveillance (eg jeûnant du glucose de plasma sanguin ou HbA1c) devrait être exécuté conformément à la pratique clinique établie. Les patients qui sont prescrits la thérapie antidiabétique à la suite de l'utilisation de pacyreotide peuvent avoir besoin de la surveillance plus prudente après la cessation de traitement, surtout si la thérapie antidiabétique est associée à un risque d'hypoglycémie.

Dans les patients avec l'hyperglycémie, développée avec la thérapie pasireotid, on recommande de commencer ou régler la thérapie antidiabétique. Le traitement optimal pour contrôler l'hyperglycémie provoquée par pasireotide est inconnu. Si, en dépit du traitement approprié, l'hyperglycémie reste incontrôlée, vous devriez réduire la dose de pasirethotide ou arrêter de le prendre.

Violations par le CAS

Sur le fond de l'utilisation de pasireotid, il y avait des cas de bradycardia. La surveillance prudente de patients avec la maladie du cœur et / ou les facteurs de risque pour bradycardia est nécessaire (en particulier, dans les patients qui ont une histoire de bradycardia cliniquement significatif ou d'infarctus myocardial aigu, la haute teneur le blocus d'AV, le CHF (la classe III ou IV de NYHA), l'angine Instable, ventricular persistant tachycardia, ventricular fibrillation). Il peut être nécessaire de régler la dose de médicaments, tels que le béta-adrenoblockers, les antagonistes de calcium.

Bradycardia et allongement de l'intervalle QT

Bradycardia. Quand pasireotid a été utilisé, les cas de bradycardia ont été notés (voir "des Effets secondaires"). La surveillance prudente dans les patients avec la maladie du cœur et / ou les facteurs de risque pour bradycardia, tels que bradycardia cliniquement significatif dans une histoire, la haute teneur le blocus d'AV ou l'utilisation d'élément de médicaments associés à bradycardia, devrait être soigneusement contrôlée. Il peut être nécessaire de régler la dose de bêta-bloquants, CCB ou correction de désordres d'électrolyte.

Élongation de l'intervalle QT. L'utilisation de pasireotide est associée au prolongement de l'intervalle QT. Le prolongement de l'intervalle QT a été observé dans deux études en utilisant pasiretotide dans les doses thérapeutiques thérapeutiques et formidables. La prudence devrait être exercée en utilisant pacyreotide dans les patients avec les facteurs de risque pour développer le prolongement d'intervalle QTc, tel que :

- élongation prolongée congénitale de l'intervalle QT ;

- maladie du cœur incontrôlée ou sérieuse, en incluant l'infarctus myocardial récent, le CHF, l'angine instable ou bradycardia cliniquement significatif ;

- la thérapie avec antiarrhythmic ou d'autres médicaments, avec la capacité connue d'étendre l'intervalle QT ;

Hypokalemia et / ou hypomagnesemia.

Avant de commencer l'utilisation de pasireotid, on recommande d'exécuter un ECG et pendant le traitement - pour contrôler l'effet de thérapie pasireotide sur l'intervalle QT. Avant le rendez-vous de pasireotide, il est nécessaire de corriger hypokalemia et hypomagnesemia et périodiquement vérifier la présence de ces conditions pendant la thérapie.

Paramètres biochimiques de fonction de foie

On recommande de déterminer les paramètres biochimiques de fonction de foie (bilirubin, l'activité d'enzymes de foie) avant l'initiation de thérapie pasireotid, après 1-2 semaines de thérapie et ensuite mensuellement depuis 3 mois. Les paramètres biochimiques de fonction de foie sont alors examinés selon les indications cliniques. La thérapie avec pasireotide devrait être arrêtée dans les cas suivants :

- le patient a développé la jaunisse ou d'autres signes de fonction hépatique diminuée prononcée sur le fond d'administration pasireotide ;

- l'activité d'ACTE ou d'ALT a augmenté à 5 fois la valeur de VGN ou plus haut

- ALT et activité d'ACTE ont atteint des temps du niveau 3 plus haut qu'UGN et la concentration bilirubin ont atteint des valeurs 2 fois plus haut qu'UGN.

Si la violation d'indicateurs biochimiques de fonction de foie est vraisemblablement associée à l'utilisation de pasireotid, la reprise de plus de thérapie n'est pas recommandée.

L'augmentation du foie fonctionne des épreuves

Dans une étude de la Phase III, 5 % de patients avaient ALT ou niveaux d'AST> 3 × VLN. En général, 4 cas d'augmentation d'élément du niveau ALT> 3 × VGN et bilirubin> 2 × VGN - dans 1 patient avec la maladie d'Isenko-Cushing et 3 dans les volontaires en bonne santé ont été notés au cours du programme clinique de pasireotide (voir "des Effets secondaires"). Dans ces cas, une augmentation du niveau de total bilirubin a l'air d'accompagner ou précéder l'élévation du niveau transaminase.

Il est nécessaire de vérifier que les paramètres de foie évaluent 1-2 semaines après le début de traitement, alors mensuellement depuis 3 mois et par la suite tous les 6 mois. Si la ligne de base le niveau d'ALT est normal et ALT augmente à 3-5 × VGN pendant le traitement, répétez l'analyse dans la semaine ou depuis 48 heures si l'excès est> 5 × VGN. Si la ligne de base la valeur d'ALT dévie de l'élévation normale et ALT pendant le traitement est 3-5 × VGN de la ligne de base, l'analyse devrait être répétée dans la semaine ou plus tôt si l'excès est> 5 × VGN. Analyse devrait être conduit dans un laboratoire qui fournit des résultats le même jour. Si les résultats de réanalyse confirment des résultats primaires ou montrent leur augmentation, il est nécessaire de suspendre l'utilisation de pacyreotide et enquêter sur la cause possible de ce phénomène, qui peut ou ne peut pas être rattaché à l'utilisation de pasireotide. À tout excès du niveau de ligne de base par 5 fois, avec une ligne de base différente du normal et de jusqu'à 5 × VGN à une ligne de base normale, des mesures sérielles d'ALT, AST, APF et total bilirubin devrait être exécuté chaque semaine ou plus souvent. Le traitement avec pasireotide peut être repris avec la prudence en rendant des indicateurs au normal ou près des niveaux normaux avec l'observation prudente et seulement si autre cause possible est trouvée.

Chololithiasis

Chololithiasis est un effet secondaire défavorable établi associé à l'utilisation à long terme d'analogues somatostatin, incl. Pasireotide. On recommande de réaliser des ultrasons de la vésicule biliaire avant d'utiliser pasireotide et tous 6-12 mois de son utilisation. La présence de calculs biliaires dans les patients recevant pasireotide n'est pas accompagnée dans la plupart des cas par les manifestations cliniques. On devrait traiter la maladie biliaire, accompagnée par une symptomatologie clinique caractéristique, conformément à la pratique clinique acceptée.

Chololithiasis

Dans les études cliniques de pasireotide, il y avait des cas fréquents de cholelithiasis (voir "des Effets secondaires"). On recommande d'avoir des ultrasons de la vésicule biliaire avant de commencer l'utilisation de pasireotide et par la suite avec un intervalle de 6-12 mois pendant le traitement.

Hormones pituitaires

Comme l'activité pharmacologique de pasireotid ressemble à somatostatin, il ne peut pas être exclu que, contre son fond, la synthèse de pas seulement ACTH mais aussi d'autres hormones pituitaires seront réprimées. À cet égard, tant avant le début de traitement avec pasireotid, que pendant le traitement (selon les indications cliniques) il est nécessaire de contrôler la fonction de la pituitaire (en incluant la détermination de la concentration de TSH, hormone de croissance), aussi bien que thyroxine libre.

Surveillance d'insuffisance d'hormones pituitaires

Comme l'action pharmacologique de pasireotide est semblable à ce de somatostatin, il est possible d'inhiber autre que les hormones ACTH dans la glande pituitaire. Avant le rendez-vous de pasirethotide et périodiquement pendant le traitement pour le besoin clinique aurait besoin de contrôler la fonction de la pituitaire (eg, TSH / thyroxine libre, l'hormone de croissance / IGF-1). Les patients qui subissent la chirurgie transsphenoidal ou l'irradiation pituitaire sont à un risque accru de développer le manque d'hormone pituitaire.

L'impact sur la capacité de conduire des véhicules et / ou le travail avec les machines. Les études de l'influence de pasireotide sur la capacité de conduire des véhicules et un travail avec les mécanismes n'ont pas été réalisées. Étant donné la possibilité de développer quelques effets secondaires (le mal de tête, la fatigue), les patients devraient faire attention en conduisant des véhicules et en se livrant à d'autres activités potentiellement dangereuses qui exigent la concentration augmentée.