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L'instruction

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Instruction pour l'utilisation : Pimecrolimus (Pimecrolimusum)

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Groupe pharmacologique

moyens de dermotropic

La classification (ICD-10) de Nosological

Dermatite L20 Atopic

Eczéma atopic démangeant, neurodermatitis Commun, maladies de peau Allergiques, maladies de peau Allergiques d'étiologie non-infectieuse, maladies de peau Allergiques d'étiologie non-microbienne, maladies de peau Allergiques, lésions de peau Allergiques, manifestations Allergiques sur la peau, dermatite Allergique, diathèse Allergique, démangeaison Allergique dermatosis, Maladie de Peau Allergique, irritation de peau Allergique, Dermatite allergique, dermatite d'Atopic, Dermatosis allergique, Diathèse exudative, Peau Maladie Allergique, Peau réaction allergique aux préparations médicinales et chimiques, réaction de Peau à la médication, la Peau et la maladie allergique, l'eczéma Aigu, la dermatite atopic Chronique, le diathèse d'Exudative, dermatosis allergique Prurigineux

CAS 137071-32-0

Caractéristiques de Pimecrolimus

Dérivé de macromolactam ascomycin. Poudre cristalline blanche ou presque blanche. Soluble dans le méthanol et l'éthanol, insoluble dans l'eau.

Pharmacologie

Action pharmacologique - immunosuppressive, habitant d'origine antiinflammatoire, dermatotropic.

Pimecrolimus se lie spécifiquement au récepteur cytosolic avec les T-lymphocytes macrophylline-12 et inhibe phosphatase-calcineurin dépendant du calcium. Par conséquent, il réprime l'activation de T-lymphocytes, en bloquant la transcription de premier cytokines. En particulier, dans les concentrations nanomolar inhibe la synthèse de cytokines-interleukin-2 pro-inflammatoire et de gamma de l'interféron (le Th1-type), aussi bien qu'interleukin-4 et interleukin-10 (le Th2-type) dans les cellules T humaines. Pimecrolimus prévient la libération de proinflammatory cytokines, aussi bien que les médiateurs d'inflammation des cellules de mât in vitro en réponse à l'antigène / la stimulation d'IgE. Pimecrolimus n'affecte pas keratinocytes, fibroblasts et cellules endothelial.

Pharmacokinetics

Dans le traitement de patients adultes avec la dermatite atopic (avec une lésion de 13-62 % de la surface de corps) pour une période de jusqu'à 1 an, les concentrations enregistrées de pimecrolimus dans le sang étaient à ou au-dessous de la sensibilité de la méthode pour quantitation (moins de 0.5 ng / le millilitre). Dans les patients avec un niveau détectable de substance dans le sang, c'était au-dessous de 2 ng / le millilitre, sans accumulation de la substance au fil des années. En raison de l'absorption systémique basse de pimecrolimus dans son application locale, aucun paramètre pharmacokinetic tel qu'AUC, Cmax, T1 / 2, ont été déterminés etc. Les études in vitro ont montré que la reliure aux protéines de plasma est 74-87 %.

Après une dose simple de marquage radioactif, de nombreux métabolites O-demethylated circulants ont été découverts, avec environ 81 % de radioactivité étant trouvée principalement dans les fèces (78.4 %) comme les métabolites, moins de 1 % de radioactivité a été déterminé dans le feces inchangé. Les études in vitro en utilisant le foie humain microsomes ont montré que pimecrolimus est transformé par métabolisme avec la participation de la sous-famille d'enzyme CYP3A. Dans les expériences de vivo sur la peau de mini-cochons (le minicochon - une race de cochons pour les études de laboratoire) ou in vitro sur la peau des gens biotransformation de la substance dans la peau n'a pas été découvert.

L'exposition systémique à pimecrolimus dans la forme de crème de 1 % a été étudiée chez 26 enfants âgés de 2-14 ans avec la dermatite atopic (avec une lésion de 20-69 % de la surface de corps). Après l'application de la crème deux fois par jour depuis 3 semaines, la concentration pimecrolimus dans le sang était basse (moins de 3 ng / le millilitre) et dans la plupart des échantillons il n'a pas atteint la limite de détection (0.5 ng / le millilitre). Chez 20 enfants de 23 observés et de seulement 13 des 25 adultes observés pendant la période de 3 semaines avait au moins un échantillon de sang avec une concentration détectable. En raison du niveau bas et variable de pimecrolimus dans le sang, il n'était pas possible d'établir une corrélation entre la mesure de la lésion, la quantité de crème appliquée et la concentration de la substance dans le sang. En général, les concentrations de plasma mesurées dans les adultes et les enfants avec la dermatite atopic étaient comparables.

Dans un autre groupe, 22 enfants âgés 3-23 mois avec la dermatite atopic (avec une lésion de 10-92 % de la surface de corps) avaient une haute proportion d'échantillons de sang avec les concentrations détectables variant de 0.1 ng / le millilitre (la limite de détection) à 2.6 ng / le millilitre, qui peut être un résultat de la plus grande surface de corps / le rapport de poids de corps dans cette tranche d'âge.

Recherches cliniques

L'évaluation de l'efficacité de pimecrolimus (dans la forme de crème de 1 %) dans le traitement de dermatite atopic a été réalisée dans un certain nombre d'études.

Trois Phase 3 les études de pédiatrie (1114 patients âgés de 2-17 ans) ont inclus deux de 6 semaines, a randomisé des procès contrôlés (la phase aveugle) avec une phase ouverte de 20 semaines et une étude à long terme contrôlée (jusqu'à 1 an) avec l'utilisation alternative de corticosteroids externe. De ces patients, 542 (49 %) étaient âgés de 2-6 ans. Dans les études à court terme, 11 % de patients qui ont appliqué de la crème n'ont pas accompli l'étude, duquel 1.5 % - en raison du développement de réactions défavorables ; dans une étude d'une année - 32 % et 3 %, respectivement. La plupart des patients des études inachevées ont été exclus en raison de la thérapie inefficace.

La complication locale la plus fréquente, notée pendant les études à court terme chez les enfants 2-17 ans d'âge, brûlait sur le site d'application de crème - dans 10 % de patients qui ont utilisé de la crème (dans le groupe de contrôle 13 %) ; dans une étude à long terme - 9 % et 7 %, respectivement. L'effet secondaire le plus commun observé dans les études à court terme était le mal de tête - 14 % (dans le groupe de contrôle - 9 %), dans une étude d'une année - nasopharyngitis 26 % (21 %), la grippe 13 % (4 %), la pharyngite 8 % (3 %), l'infection virale 7 % (1 %), la fièvre 13 % (5 %), la toux 16 % (11 %), le mal de tête 25 % (16 %). Des 843 patients âgés 2-17 ans qui a appliqué de la crème, 9 patients (0.8 %) ont développé l'eczéma herpetic (dans 5 qui a utilisé seulement de la crème et 4 patients avaient de la crème et corticosteroids). Chez 211 enfants du groupe de contrôle, il n'y avait aucun cas d'eczéma herpetic. La plupart des événements défavorables étaient légers ou modérés.

Deux procès de la Phase 3 de multicentre de 6 semaines, randomisés, contrôlés identiques ont inclus 403 patients âgés de 2-17 ans avec le léger pour modérer la dermatite atopic. Le mâle / le rapport de sexe femelle était environ 50 %, 29 % de patients étaient afro-américains. Au début de l'étude, 59 % de patients avaient la maladie modérée avec un score de lésion de surface de corps moyen de 26 %. Environ 75 % avaient la dermatite atopic avec une lésion du visage et / ou la région de cou. Les patients du groupe principal (267 enfants) ont utilisé de la crème de 1 % contenant pimecrolimus, les patients de groupe de contrôle (136 enfants) - la base de la crème, les deux agents externes ont été appliqués à la région affectée entière (5 % à 96 %) deux fois par jour depuis 6 semaines.

À la fin de l'étude (6 semaines plus tard), selon l'IGI (les Investigateurs l'Évaluation Globale), n'étaient là aucun signe de maladie ou étaient pratiquement absents dans 35 % des patients qui ont appliqué de la crème, comparée à 18 % du groupe de contrôle. Plus de patients du groupe principal (57 %) avaient complet ou accomplissez presque la disparition de la démangeaison comparée avec le groupe de contrôle (34 %). La disparition de démangeaison a été accompagnée par une amélioration de la condition de patients avec la dermatite atopic.

Dans 2 études indépendantes chez les enfants avec l'utilisation d'une crème pour le traitement de dermatite atopic de sévérité légère et modérée, un effet significatif dans le traitement a été observé par le 15ème jour de thérapie. Des symptômes principaux de dermatite atopic (erythema, l'infiltration / papule la formation, lichenification, la blessure) avant le 8ème jour de thérapie, de telles manifestations qu'erythema, l'infiltration / la formation de papules a diminué (en comparaison avec le contrôle).

Dans un procès de 6 semaines, randomisé, contrôlé avec une phase ouverte de 20 semaines chez les enfants âgés de 3-23 mois, 11 % d'enfants qui ont utilisé de la crème et 48 % des enfants de groupe de contrôle (qui a utilisé la base crème) n'ont pas accompli cette étude ; La cause d'exclusion n'était pas l'occurrence d'effets secondaires. Dans cette étude de 6 semaines, les enfants qui ont utilisé de la crème ont connu une plus haute incidence de quelques effets secondaires que le groupe de contrôle : fièvre 32 % (dans le groupe de contrôle 13 %), infection d'appareil respiratoire supérieure 24 % (14 %), nasopharyngitis 15 % (8 %), gastro-entérite 7 % (3 %), médias d'otite 4 % (0 %) et diarrhée 8 % (0 %). Dans la phase ouverte de l'étude, l'incidence des effets secondaires énumérés était comparable au-dessus avec le contrôle.

Dans une étude de 6 mois de la sécurité de crème chez les enfants âgés de 3-23 mois, 16 % des enfants qui ont utilisé de la crème et 35 % des enfants dans le groupe de contrôle ont été exclus de l'étude et, dans la connexion avec le développement d'effets secondaires, 1.5 % (dans le groupe de contrôle 0 %). Sur le fond de thérapie crème, l'incidence de tels effets néfastes que la fièvre 30 % (dans le groupe de contrôle 20 %), l'infection d'appareil respiratoire supérieure 21 % (17 %), toussent 15 % (9 %), l'hypersensibilité 8 % (2 %), teething 27 % (22 %), 9 % vomissant (4 %), rhinitis 13 % (9 %), le dommage de peau viral 4 % (0 %), rhinorrhea 4 % (0 %) et 4 % stridor (0 %).

L'effet de pimecrolimus (dans la forme d'une crème) sur le développement du système immunitaire chez les enfants est inconnu.

L'efficacité et la sécurité de pimecrolimus dans les patients 65 ans d'âge ou plus vieux ne sont pas établis en raison du nombre insuffisant d'observations (seulement 9 patients de cette tranche d'âge ont été inclus dans l'étude de la Phase 3).

Carcinogenicity, mutagenicity, effets sur la fertilité

Une étude du carcinogenicity de pimecrolimus dans les souris quand ingéré (mangeant par le biais d'une sonde gastrique insérée par le nez) a révélé une augmentation statistiquement significative de l'incidence de lymphoma dans les mâles et les femelles avec de hautes doses (comparé avec l'administration de la base de la crème seule), avec une dose d'environ 45 mgs / le kg / le jour (258-340 MPDR sur la base de la comparaison AUC). Il n'y avait aucune évidence de tumeur sur le fond de prendre pimecrolimus aux doses d'environ 15 mgs / le kg / le jour (60-133 MPDH basés sur la comparaison AUC).

Dans les rats avec l'administration orale, une augmentation statistiquement significative de l'incidence de thymoma bienveillant dans les mâles et les femelles a été découverte avec les doses de 10 mgs / le kg / le jour (en comparaison avec l'administration de la base de la crème seule). Dans une autre étude semblable, les données ont été obtenues sur l'occurrence de thymoma dans les rats masculins avec les doses de 5 mgs / le kg / le jour (comparé au contrôle - l'introduction d'une base crème). Il n'y avait aucune évidence de l'apparence de tumeurs avec pimecrolimus dans les rats masculins a traité avec 1 mg / le kg / le jour (1.1 MPDC sur la base de la comparaison AUC) et dans les femelles a traité avec 5 mgs / le kg / le jour (21 MPDC basés sur la comparaison AUC).

Dans une étude de 52 semaines de photocarcinogenicity, le temps moyen pour commencer la formation de tumeur de peau dans les souris chauves après qu'une exposition locale permanente à l'irradiation UV (40 semaines de traitement et 12 semaines de suite) était moins avec l'utilisation d'une base crème. Les effets supplémentaires sur la formation de tumeur avec l'adjonction de l'ingrédient actif, pimecrolimus, à la base crème, n'ont pas été notés.

Aucun mutagenic ou activité clastogenic de pimecrolimus n'ont été découverts dans les épreuves in vitro, en incluant l'épreuve d'Ames, la souris lymphoma l'épreuve de cellule (L5178Y), épreuve d'égarement de chromosome sur les cellules de hamster chinoises (V79) et dans vivo dans l'épreuve de micronoyau dans les souris.

Dans l'étude de l'effet de pimecrolimus (l'ingestion) sur la fertilité et le développement fœtal de l'embryon dans les rats, il y avait des violations de périodicité d'œstrus, mort de post-implantation de fœtus, diminution quantitative dans les détritus aux doses de 45 mgs / le kg / le jour (38 MPHC basés sur la comparaison AUC). Les influences sur la fertilité dans les rats aux doses de 10 mgs / le kg / le jour (12 MPDC sur la base de la comparaison AUC) n'ont pas été observées. Les influences sur la fertilité dans les rats masculins aux doses de 45 mgs / le kg / le jour (23 MPDC sur la base de la comparaison AUC) n'ont pas été aussi observées.

Application de Pimecrolimus

Selon la Référence de Bureau de Médecins (2005), pimecrolimus dans la forme de crème de 1 % est indiqué pour le traitement à long terme à court terme et intermittent de légers pour modérer la dermatite atopic dans les patients avec le statut immunisé normal à l'âge de 2 années et plus vieux, dans qui l'utilisation de thérapie conventionnelle alternative est considérée indésirable pour le risque potentiel, ou dans le traitement de patients résistants à la thérapie conventionnelle.

Contre-indications

Hypersensibilité.

grossesse et lactation

Dans les études de développement fœtal de l'embryon dans les animaux avec l'application cutanée de pimecrolimus dans la forme de crème de 1 %, aucun effet toxique sur la femelle et l'organisme de fœtus n'a été observé quand appliqué aux doses de 10 mgs / le kg / le jour dans les rats (0.14 MPDT, calculés comme la région de surface du corps), 10 mgs / le kg / le jour dans les lapins (0.65 MPHP basés sur la comparaison AUC). La crème a été appliquée depuis 6 heures par jour pendant organogenesis (le 621ème jour de grossesse dans les rats et le 620ème jour de grossesse dans les lapins).

Quand pimecrolimus est administré oralement (2 semaines avant de s'accoupler et pendant 16 jours de gestation dans les rats ou 6-18 jours dans les lapins) aux doses jusqu'à 45 mgs / le kg / le jour (38 MPDC sur la base de la comparaison AUC) aux rats et 20 mgs / le kg / le jour (3.9 MPHC basés sur la comparaison AUC) les lapins n'ont pas montré de toxicité aux rats, mais la toxicité fœtale de l'embryon a été notée (la mort de post-implantation de fœtus et de diminution quantitative dans les détritus de rat, sans défauts du développement dans les fœtus.) Les lapins n'ont pas montré des substances d'effets toxiques sur le corps de femelles, les embryons ksichnosti et teratogenicity.

L'étude de peri-et le développement post-natal dans les rats avec pimecrolimus administré à partir du 6ème jour de grossesse à 21 jours de lactation ont montré que seulement 2 de 22 femelles ont donné naissance à la progéniture vivante en prenant les plus hautes doses de 40 mgs / le kg / le jour. Aux doses de 10 mgs / le kg / le jour (12 MPDC sur la base de la comparaison AUC), il n'y avait aucun effet sur la survie post-natale et le développement de génération F1, maturation ultérieure et fertilité.

Dans les études de développement fœtal de l'embryon dans les rats et les lapins, on montre que quand pimecrolimus est administré vers l'intérieur, il traverse le délivre.

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

Quand la grossesse est possible seulement si nécessaire (les études adéquates et sévèrement contrôlées de sécurité d'utilisation dans les femmes enceintes n'ont pas été conduites, l'expérience d'utilisation pendant la grossesse est limitée et ne permet pas d'évaluer la sécurité d'utilisation).

Les femmes d'allaitement maternel devraient arrêter l'allaitement maternel ou l'utilisation d'une crème (les études sur l'isolement du médicament avec le lait de poitrine après que l'application actuelle n'a pas été conduite, il n'est pas connu si pimecrolimus entre dans du lait de poitrine).

Effets secondaires

Dans les études sur la sécurité de pimecrolimus dans la forme de crème de 1 %, aucun cas de contact sensitization, phototoxicité, photoallergie ou réaction inflammatoire cumulative n'a été annoncé.

Dans un long (1 an) l'étude d'une crème avec l'utilisation alternative de corticosteroids externe dans les patients âgés de 2-17 ans, 43 % de patients qui ont utilisé de la crème avaient besoin de corticosteroids (comparé avec 68 % dans le groupe de contrôle). Corticosteroids ont été utilisés depuis plus de 7 jours dans 34 % des patients dans le groupe principal et dans 54 % du groupe de contrôle. Dans les patients qui ont utilisé de la crème et corticosteroids externe dans l'étude, les effets secondaires tels que l'impétigo, les infections de peau, la superinfection (la dermatite atopic infectieuse), rhinitis, urticaria a apparu plus souvent (en comparaison avec les patients utilisant seulement de la crème).

Dans 3 études de pédiatrie randomisées, doubles aveugles, contrôlées (843 patients dans le groupe principal) et une étude contrôlée dans les adultes (328 patients dans le groupe principal), la thérapie crème a été arrêtée en raison des effets secondaires de 48 patients (4 %) d'un total de patient de 1171 comparé avec 13 patients (3 %) de 408 patients dans le groupe de contrôle. Les raisons d'arrêter la thérapie étaient principalement des réactions sur le site d'infections de peau et d'application. La réaction locale la plus fréquente observée pendant l'étude brûlait sur le site d'application de la crème (dans 8-26 % de patients).

Intéraction

Les actions réciproques possibles avec d'autres médicaments (en incluant l'immunisation) n'ont pas été systématiquement étudiées. En raison du très faible niveau de pimecrolimus dans le sang avec son application actuelle, les effets systémiques d'action réciproque sont improbables, mais non exclus. L'utilisation d'élément d'inhibiteurs de la sous-famille d'enzyme CYP3A, tels qu'erythromycin, itraconazole, ketoconazole, fluconazole, le canal de calcium blockers, cimetidine, etc., devrait être réalisée avec la prudence.

Overdose

Les cas d'overdose avec l'utilisation de crème, aussi bien que l'ingestion accidentelle n'a pas été noté.

Routes d'administration

En apparence.

Précautions pour Pimecrolimus

On ne recommande pas d'utiliser de la crème chez les enfants moins de 2 ans.

N'appliquez pas la crème aux régions affectées par l'infection virale aiguë. Depuis que l'évaluation de l'efficacité et la sécurité de la crème dans le traitement de dermatite atopic infectieuse n'ont pas été réalisées, il est nécessaire de traiter une infection de peau ou évaluer le risque et l'avantage projeté de son utilisation avant son utilisation.

Les patients avec la dermatite atopic ont une prédisposition d'écorcher des infections et le traitement en cours peut augmenter le risque d'infection avec varicella zoster les virus (varicella zoster ou le simplex d'herpès) et le simplex d'herpès ou l'apparition de l'eczéma de herpetiform de Keposi.

Les réactions locales (brûlant sur le site d'application) qui se produisent dans les premiers jours d'application crème (disparaissent d'habitude depuis pas plus que 5 jours) ont un niveau facile ou modéré de sévérité et de diminution quand la condition s'améliore.

Dans les essais cliniques en utilisant de la crème, 14 cas de lymphadenopathy (0.9 %), surtout associés aux infections et antibiotiques et susceptibles, ont été annoncés, dont la plupart avaient une étiologie claire ou une tendance vers la normalisation. Avec le développement de lymphadenopathy pendant la période d'application de la crème, il est nécessaire d'établir la cause ; faute d'une étiologie claire de lymphadenopathy ou en présence de mononucleosis infectieux aigu, l'utilisation de la crème devrait être arrêtée et les patients devraient être contrôlés avant la normalisation de la condition.

Dans les essais cliniques, 15 cas (1 %) de peau papilloma le développement ont été notés dans les patients utilisant de la crème (le plus jeune des patients avait 2 ans, le plus vieil avait 12 ans). Dans les cas d'aggravation du processus de formation papilloma de la peau, ou avec la résistance à la thérapie standard, il est nécessaire d'arrêter d'utiliser de la crème jusqu'à ce que les verrues soient complètement éliminées.

En dépit du manque de phototoxicité en appliquant de la crème, les patients devraient éviter l'exposition à la lumière du soleil directe et à l'irradiation UV pendant le traitement. dans les études de carcinogenicity dans les animaux, une diminution dans le temps de commencement de formation de tumeurs de peau sous l'influence d'irradiation UV a été observée sur le fond de l'application de la crème.

Les données sur l'utilisation de crème dans les patients avec le manque immunisé sont absentes.

Il est nécessaire d'éviter de recevoir de la crème dans les yeux.

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