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Instruction pour l'utilisation : Pomalidomide

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Nom de marque du médicament Imnovid

Le nom latin de la substance Pomalidomide

Pomalidomidum (genre. Pomalidomidi)

Nom chimique

(RS)-4-Amino-2-(2,6 dioxopiperidin 3 yl) isoindoline-1,3-dione

Formule brute

C13H11N3O4

Groupes pharmacologiques :

D'autres agents antineoplastic

Médicaments d'Immunosuppressive

La classification (ICD-10) nosological

C90.0 myeloma Multiple : myeloma multiple ; Myeloma

Code de CAS

19171-19-8

Caractéristiques de la substance Pomalidomide

Agent d'antitumeur d'Immunomodulating.

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La masse moléculaire de pologmidomide est 273.24. Pomalidomide est une poudre jaune, il a limité ou la solubilité basse dans les solvants organiques et la solubilité basse dans les solutions aqueuses à toutes les valeurs de ph (environ 0.01 mgs / le millilitre). En raison de la présence d'un atome de carbone chiral, pomalidomide existe comme un mélange racemic de l'enantiomers de R (+) et S (-).

Pharmacologie

Action de mode - Immunomodulating.

Pharmacodynamics

Mécanisme d'action. Pomalidomide a anti-myeloma direct tumorocidal l'activité, démontre l'action immunomodulatory et inhibe des cellules stromal qui soutiennent la croissance de cellules de tumeur myeloma. Pomalidomide inhibe sélectivement la prolifération et provoque apoptosis de cellules de tumeur hematopoietic. En plus, pologidomide inhibe la prolifération de lignes de cellule myeloma multiples résistantes à lenalidomide et a synergism avec dexamethasone pour apoptosis tant des lignes de cellule de tumeur sensibles que de lenalidomide-résistantes. Pomalidomide améliore l'immunité cellulaire avec la participation de cellules T et de tueurs naturels et inhibe la formation de cytokines pro-inflammatoire (eg TNF-α et IL-6) par monocytes. Pomalidomide inhibe aussi angiogenesis, en bloquant la migration et l'adhésion de cellules endothelial.

Pharmacokinetics

Absorption. Après une consommation orale simple, l'absorption de pamildomide est au moins 73 % et Cmax est atteint après 2-3 heures. L'exposition systémique à pamildomide (du point de vue d'AUC) augmente presque linéairement et dans la proportion à la dose. Avec le dosage multiple, le niveau d'accumulation de pamildomide est 27-31 % pour AUC.

Quand combiné avec une nourriture de haute calorie avec un gros contenu significatif, le taux de succion de pologidomide ralentit, la valeur de diminutions de Cmax d'environ 25 %, mais la consommation totale ne change pas pratiquement, les diminutions d'AUC de seulement 8 %. Donc, pomalidomide peut être pris sans tenir compte de la consommation de nourriture.

Distribution. VSS apparent moyen de pologidomide est dans la gamme de 62-138 litres. Après s'être appliqué pamildomide depuis 4 jours à 2 mgs par jour, il est trouvé dans le liquide séminal de volontaires en bonne santé lors d'une concentration d'environ 67 % du niveau de plasma, qui est accompli après 4 heures (se rapprochent de Tmax) après avoir pris le médicament. In vitro la reliure d'enantiomers de pologmidomide avec les protéines de plasma humaines est dans la gamme de 12 à 44 % et ne dépend pas de la concentration.

Biotransformation. Dans les volontaires en bonne santé, après l'ingestion simple de 14C-pologidomide (2 mgs), la composante principale dans le sang était pologidomide (environ 70 % de radioactivité de plasma). La quantité de métabolites n'a pas excédé 10 % par rapport au composé parental ou au niveau de radioactivité de plasma total.

Hydroxylation suivi par glucuronization ou hydrolyse est le sentier du métabolisme principal. isoenzymes in vitro du système cytochrome P450 CYP1A2 et CYP3A4 étaient les enzymes principales impliquées dans le hydroxylation de pologidomide. Isoenzymes CYP2C19 et CYP2D6 étaient de moins d'importance. Pamildomide est aussi un substrate de P-glycoprotein (P-gp) in vitro. L'utilisation combinée de pamildomide avec un inhibiteur actif de CYP3A4 / 5 et P-gp ketoconazole ou avec CYP3A4 puissant / 5 inducer carbamazepine n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition de pologidomide. L'utilisation combinée de l'inhibiteur actif de CYP1A2 fluvoxamine en présence de ketoconazole a augmenté l'effet de pamildomide de 104 % à un intervalle de confiance de 90 % (88-122 %) comparés avec la combinaison de pologidomide + ketoconazole. Si un inhibiteur actif de CYP1A2 (eg ciprofloxacin, enoxacin et fluvoxamine) est utilisé dans la conjonction avec pamalidomide, les patients devraient être soigneusement contrôlés pour rapidement identifier des réactions de médicament superflues.

Basé sur les données in vitro, pamidomide n'incite pas ou inhibe cytochrome P450 isoenzymes, n'inhibe pas d'autres transporteurs de médicament étudiés. En se combinant pologmidomide avec substrates de tels sentiers, les actions réciproques de médicament cliniquement significatives sont improbables.

Excrétion. T1 moyen / 2 de pologmidomide du plasma était 9.5 heures dans les volontaires en bonne santé et 7.5 heures dans les patients avec myeloma multiple. L'autorisation totale moyenne (CL / F) de pologidomide est environ 7-10 l / h.

Dans les volontaires en bonne santé, après une ingestion simple de 14C-pologidomide (2 mgs), environ 73 et 15 % de la dose radioactive ont été excrétés par les reins et les intestins. En même temps, environ 2 % et 8 % de la dose de pogalidomide avec une étiquette de carbone ont été excrétés par les reins et les intestins dans la forme inchangée.

Pomalidomide est en grande partie biotransformation et les métabolites formés sont principalement excrétés par les reins. Les trois métabolites principaux formés à la suite de l'hydrolyse ou de hydroxylation suivi par glucuronization représentent 23, 17 et 12 % des métabolites totaux dans l'urine, respectivement.

La quantité de métabolites formés avec la participation de cytochrome P450 était environ 43 % de la radioactivité totale et not-CYP-dependent hydrolytic les métabolites - 25 %. Dans la forme non modifiée, 10 % de pologidomide (2 % par les reins et 8 % par l'intestin) sont excrétés.

Groupes patients spéciaux

Enfants et adolescents. Les données sur l'utilisation de pamildomide chez les enfants et les adolescents (<18 ans) ne font pas.

Les personnes âgées. Il n'y a aucune donnée sur le pharmacokinetics de pamildomide dans les patients assez âgés. Les études cliniques n'ont pas exigé des changements de dose dans les patients plus de 65 ans d'âge qui a reçu pologiideomide.

Insuffisance rénale. Les études de pamildomide dans les patients avec l'insuffisance rénale n'ont pas été conduites.

Échec de foie. Les études de pamildomide dans les patients avec l'insuffisance hépatique n'ont pas été conduites.

Résultats d'étude de sécurité précliniques

Dans une étude toxicologique dans les rats, pologidomide a été bien toléré aux doses de 50, 250 et 1000 mgs / le kg / le jour avec le dosage répété depuis 6 mois. Il n'y avait aucune réaction indésirable au médicament avec le dosage de jusqu'à 1000 mgs pamildomide / le kg / le jour (175 fois plus haut que la dose thérapeutique de 4 mgs). Pomalidomide n'a pas montré un effet mutagenic et n'a pas provoqué des égarements chromosomal dans les lymphocytes de sang périphériques humains ou la formation de micronoyaux dans erythrocytes polychromatique de moelle osseuse de rats aux doses jusqu'à 2000 mgs / le kg / le jour. Pomalidomide avait un effet teratogenic tant dans les rats que dans les lapins quand appliqué pendant organogenesis principal.

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Pharmacodynamics

La capacité de pologidomide de prolonger l'intervalle QTc a été évaluée dans un centre simple, l'étude double aveugle, croisée (N = 72) l'utilisation de 4 mgs de pologidomide, 20 mgs de pologidomide, placebo et 400 mgs de moxifloxacin (le contrôle confirmatif). Après s'être appliqué pamildomide dans les doses de 4 et 20 mgs, aucun effet de prolongation significatif de pologidomide sur QTc n'a été observé.

Pharmacokinetics

Absorption. Après avoir pris une dose orale simple de Cmax, pologmidomide dans le plasma sanguin est atteint dans les 2-3 heures. L'exposition systémique (AUC) de pologidomide augmente environ dans la proportion à la dose.

Dans les patients avec myeloma multiple qui ont reçu pragmadomide à une dose de 4 mgs dans la monothérapie ou dans la combinaison avec dexamethasone, l'exposition à pamildomide dans l'état d'équilibre était AUC 400 ng h / millilitre et Cmax 75 ng / millilitre. Après l'administration répétée, le niveau d'accumulation de pamildomide varie de 27 à 31 %.

Distribution. VSS apparent moyen de pologidomide est dans la gamme de 62-138 litres. Pomalidomide est distribué dans le liquide séminal de volontaires en bonne santé lors d'une concentration d'environ 67 % du niveau 4 de plasma les heures après l'administration (rapprochez-vous de Tmax) à une dose de 2 mgs 1 fois par jour. La reliure aux protéines de plasma humaines est 12-44 % et ne dépend pas de la concentration. Pomalidomide est un substrate de P-gp.

Métabolisme. Pomalidomide est transformé par métabolisme principalement dans le foie via CYP1A2 et CYP3A4. Dans les expériences in vitro, CYP1A2 et CYP3A4 ont été identifiés comme les enzymes principales impliquées dans hydroxylation CYP-négocié de pologidomide ; Une contribution supplémentaire à ce processus a été faite par CYP2C19 et CYP2D6.

Excrétion. T1 moyen / 2 de pologmidomide du plasma est environ 9.5 heures dans les volontaires en bonne santé et environ 7.5 heures dans les patients avec myeloma multiple. CL / F de pologmidomide est 7-10 l / h.

Après une consommation orale simple de 14C-pomildomide (2 mgs) par les volontaires en bonne santé, environ 73 et 15 % de la dose radioactive ont été découverts dans l'urine et feces, respectivement, y compris. Environ 2 % et 8 % étaient inchangés.

Actions réciproques de médicament

Les médicaments qui inhibent le métabolisme de pologidomide

Inhibiteurs de CYP1A2. L'effet d'inhibiteurs CYP1A2 sans utilisation d'élément d'inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp est inconnu. Cependant, l'utilisation d'élément de fluvoxamine (un inhibiteur puissant de CYP1A2) et ketoconazole (un inhibiteur puissant de CYP3A4 et de Pgp) dans 12 volontaires masculins en bonne santé avait pour résultat une augmentation de l'exposition à pamildomide (la valeur géométrique moyenne d'AUCinf) de 146 % comparés à la monothérapie avec pologidomide (voir p. "Action réciproque").

Forts inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp. L'utilisation d'élément de ketoconazole (un fort inhibiteur de CYP3A4 et de P-gp) dans 16 volontaires en bonne santé (les hommes) avait pour résultat une augmentation de l'exposition de pamildomide (géométrique moyen d'AUCinf) de 19 % comparés à la monothérapie avec pomidomide.

Les médicaments qui incitent le métabolisme de pologidomide

Forts inducteurs CYP1A2. L'utilisation d'élément de pologmidomide avec les médicaments qui sont inducers de CYP1A2 n'a pas été étudiée, mais il peut réduire l'exposition de pologidomide.

Forts inducteurs CYP3A4. L'utilisation d'élément de carbamazepine dans 16 volontaires masculins en bonne santé a mené à une diminution dans l'exposition de pologidomide (voulez dire la valeur géométrique d'AUCinf) de 21 % comparés à la monothérapie avec pologidomide.

Dexamethasone. L'utilisation d'élément répétée de 4 mgs amidomide à 4 mgs et dexamethasone aux doses de 20 à 40 mgs (doucement inducible CYP3A4 inducer) dans les patients avec myeloma multiple n'ont pas affecté les paramètres pharmacokinetic de pologidomide comparé à la monothérapie avec pomadidomide.

In vitro, pologidomide n'inhibe pas ou incite des enzymes CYP450 impliquées dans le métabolisme de médicament et leurs transporteurs.

Application de la substance Pomalidomide

Pomalidomide dans la combinaison avec dexamethasone est indiqué pour le traitement de patients adultes avec myeloma multiple périodique et réfractaire qui ont reçu au moins deux cours précédents de traitement, en incluant tant lenalidomide que bortezomib et qui avait la progression de la maladie sur le fond du dernier traitement.

Contre-indications

Hypersensibilité à pamelidomide, grossesse et la période d'allaitement maternel, enfants moins de 18 ans (en raison du manque de données sur l'efficacité et la sécurité).

Pour les femmes : le potentiel reproducteur préservé, sauf quand toutes les conditions nécessaires du Programme de Protection de Grossesse sont remplies (voir "Des instructions spéciales").

Pour les hommes : l'impossibilité ou l'incapacité de se conformer aux mesures contraceptives nécessaires ont énuméré dans la section "Des instructions spéciales".

Restrictions

Patients avec le rénal et / ou insuffisance hépatique, aussi bien que patients avec la thrombose de veine profonde (en incluant dans l'anamnèse) ; Patients avec la présence de facteurs de risque pour thromboembolism (cœur ou maladie de poumon, hypertension ou cholestérol élevé dans le sang, les fumeurs) ; l'admission collective avec les médicaments qui augmentent le risque de thrombose, à savoir avec les médicaments qui ont l'activité erythropoietic et dans la combinaison avec la thérapie de remplacement d'hormone (voir aussi "des Effets secondaires" et "une Action réciproque") ; les Patients avec le stade avancé de la maladie et / ou le haut fardeau de tumeur dans la connexion avec le risque potentiel de tumeur se développant lysis le syndrome (voir "des Précautions") ; Patients avec la neuropathie (en incluant dans l'anamnèse).

Grossesse et allaitement maternel

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est X.

Pomalidomide peut avoir des effets teratogenic dans les humains. Le médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et dans les femmes avec le potentiel reproducteur préservé, à part les cas d'acquiescement avec toutes les conditions pour la protection de la grossesse (voir "des Contre-indications", "des Précautions" et "Des instructions spéciales").

Il n'est pas établi si pomildomide est excrété dans le lait de poitrine humain. Pomalidomide a été trouvé dans le lait de rats qui ont été donnés ce médicament. Étant donné le potentiel pour les effets indésirables de pamildomide sur les nouveau-nés, il est nécessaire d'arrêter l'allaitement maternel ou prenant pologidomide, en tenant compte de l'importance de prendre ce médicament pour la mère.

Fertilité

Dans les animaux, poamidomide affecte défavorablement la fertilité et a un effet teratogenic. Pomalidomide pénètre le délivre et est trouvé dans le sang fœtal (selon les données obtenu sur les lapins).

Effets secondaires de Pomalidomide

Résumé de profil de sécurité

Pendant les essais cliniques, les réactions de médicament défavorables les plus fréquentes (NLR) étaient des violations du sang et du système lymphatique : anémie (45.7 %), neutropenia (45.3 %) et thrombocytopenia (27 %) ; Parmi les désordres généraux, la fatigue augmentée (28.3 %), la fièvre (21 %) et l'œdème périphérique (13 %) a prédominé ; Parmi les infections et les maladies parasites - pneumonie (10.7 %). Comme un effet secondaire, la neuropathie périphérique a été enregistrée dans 12.3 % de patients et embolic veineux et désordres thrombotic (VETN) les complications - dans 3.3 % de patients. HLR les plus fréquents du 3ème ou 4ème degré étaient des anomalies du sang et du système lymphatique, en incluant neutropenia (41.7 %), l'anémie (27 %) et thrombocytopenia (20.7 %) ; Parmi les infections et les invasions - pneumonie (9 %) ; Parmi les désordres communs et les désordres sur le site d'administration du médicament - a augmenté la fatigue (4.7 %), une augmentation dans la température (3 %) et l'œdème périphérique (1.3 %). NLR sérieux le plus fréquent était la pneumonie (9.3 %). D'autres cas sérieux de NLR, neutropenia fébrile (4 %), neutropenia (2 %), thrombocytopenia (1.7 %) et VETN (1.7 %) ont été enregistrés.

Les réactions indésirables se produisaient souvent pendant les deux premiers cycles de traitement avec pomidomide.

NLRs se produisant dans les patients a traité avec une combinaison de pamildomide et dexamethasone sont présentés ci-dessous conformément à la classification de lésions d'organes et de systèmes d'organes de MedDRA, en tenant compte de la fréquence de tout HLR et de la fréquence de HLR du 3ème ou 4ème niveau de sévérité.

La fréquence du NLRs donné a été déterminée ci-dessous conformément à la classification suivante : très souvent (> 1/10) ; Souvent (> 1/100, <1/10) ; Rarement (> 1/1000, <1/100).

NLR, enregistré dans les études cliniques dans les patients avec myeloma multiple réfractaire sur le fond de thérapie avec pamamidomide et dexamethasone

NLR de tous les niveaux de sévérité

Maladies infectieuses et parasites : très souvent - pneumonie ; Souvent - neutropenic septicité, bronchopneumonia, bronchite, infections respiratoires aiguës, maladies infectieuses aiguës de l'appareil respiratoire supérieur, nasopharyngitis.

De la part du sang et du système lymphatique : très souvent - neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anémie ; Souvent - neutropenia fébrile.

Du côté de métabolisme et de nutrition : très souvent - une diminution dans l'appétit ; Souvent - hyperkalemia, hyponatremia.

Du système nerveux : souvent - inhibition, neuropathie sensorielle périphérique, vertige, tremblement.

Désordres de la psyché : souvent confusion.

Du côté de l'organe d'audition et des dérangements labyrinthiques : souvent - vertige.

Du côté des vaisseaux : souvent - thrombose de veine profonde.

Du système respiratoire, la poitrine et mediastinum : très souvent - essoufflement, toux ; Souvent - thromboembolism de l'artère pulmonaire.

De l'étendue digestive : très souvent - diarrhée, nausée, constipation ; Souvent - vomissement.

Du côté du foie et des conduits de bile : rarement - hyperbilirubinemia.

De la peau et des tissus sous-cutanés : souvent - une peau irréfléchie, démangeante.

Du système musculoskeletal et du tissu conjonctif : très souvent - douleur dans les os, spasme de muscle.

Du côté des reins et de l'étendue urinaire : souvent - échec du rein, rétention urinaire.

Des organes génitaux et des glandes mammaires : souvent - douleur dans la région pelvienne.

Désordres généraux et désordres sur le site d'injection : très souvent - fatigue augmentée, fièvre, œdème périphérique.

Changements dans les indicateurs de laboratoire : souvent - neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, activité ALT augmentée.

NLR 3-4 niveaux de sévérité

Maladies infectieuses et parasites : souvent - neutropenic septicité, pneumonie, bronchopneumonia, infections respiratoires aiguës, maladies infectieuses aiguës de l'appareil respiratoire supérieur ; Rarement bronchite.

De la part du sang et du système lymphatique : très souvent - neutropenia, thrombocytopenia, anémie ; Souvent - neutropenia fébrile, leukopenia.

Du côté de métabolisme et de nutrition : souvent - hyperkalemia, hyponatremia ; Rare - perte d'appétit.

Désordres de la psyché : souvent confusion.

Du système nerveux : souvent - retard ; Rarement - neuropathie sensorielle périphérique, vertige, tremblement.

Du côté de l'organe d'audition et des dérangements labyrinthiques : souvent - vertige.

Du côté des vaisseaux : rarement - thrombose de veine profonde.

Du système respiratoire, la poitrine et mediastinum : souvent - essoufflement ; Rarement - thromboembolism de l'artère pulmonaire, toux.

De l'étendue digestive : souvent - diarrhée, vomissement, constipation ; Rarement - nausée.

Du côté du foie et de l'étendue biliary : rarement - hyperbilirubinemia.

De la peau et des tissus sous-cutanés : souvent - des rougeurs.

Du système musculoskeletal et du tissu conjonctif : souvent - douleur dans les os ; Rarement - spasme de muscle.

Du côté des reins et de l'étendue urinaire : souvent - échec du rein.

Des organes génitaux et des glandes mammaires : souvent - douleur dans la région pelvienne.

Désordres généraux et désordres sur le site d'injection : souvent - fatigue augmentée, fièvre, œdème périphérique.

Changements dans les indicateurs de laboratoire : souvent - neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, activité ALT augmentée.

Description de NLRs choisi

Teratogenicity. Pomalidomide est semblable structurellement à la thalidomide, teratogen connu pour une personne qui provoque des anomalies congénitales sévères, très graves. Il y avait un effet teratogenic de pologidomide pendant organogenesis principal quand il a été utilisé dans les rats et les lapins. En faisant une demande pamildomide pendant la grossesse, les gens auront probablement un effet teratogenic (voir "des Contre-indications" et "des Précautions").

Neutropenia et thrombocytopenia. Neutropenia a été enregistré dans 45.3 % de patients recevant pologidomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone. Neutropenia du 3ème ou 4ème niveau de sévérité s'est produit dans 41.7 % de patients prenant pologidomide dans la combinaison avec dexamethasone dans une dose basse, avec neutropenia rarement sérieux (2 % de patients), n'a pas mené au cessation de traitement, a provoqué une interruption du Traitement dans 21 % de patients et la cause de réduction de dose de 7.7 % de patients.

Neutropenia fébrile (FN) a été noté dans 6.7 % de patients sur un fond de pologidomide combiné avec dexamethasone dans une dose basse. Toutes les manifestations avaient du 3ème et 4ème niveau de sévérité. FN a été reconnu comme sérieux dans 4 % de patients, a provoqué une interruption du traitement dans 3.7 % de patients, la cause de réduction de dose de 1.3 % de patients. Aucun des patients n'a guéri complètement le traitement.

Thrombocytopenia a été annoncé dans 27 % de patients recevant pologidomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone. Thrombocytopenia du 3ème ou 4ème niveau de sévérité était dans 20.7 % de patients, avec thrombocytopenia considéré comme sérieux dans 1.7 % de patients, a provoqué une réduction de dose de 6.3 %, une interruption du traitement à 8 % et de la cessation de traitement Dans 0.7 % de patients.

Infections. Les infections étaient la manifestation nonhematological la plus commune de toxicité : ils ont été enregistrés dans 55 % de patients avec pomaladomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone. L'environ moitié de ces infections avait du 3ème ou 4ème niveau de sévérité. Les complications les plus fréquentes étaient la pneumonie et les infections d'appareil respiratoire supérieures (dans 10.7 et 9.3 % de patients, respectivement). Dans 24.3 % de cas, les infections étaient sévères et 2.7 % de patients étaient fatals (la qualité 5). Les infections ont exigé la cessation de traitement dans 2 % de patients, interruption de traitement à 14.3 % et de réduction de dose de 1.3 % de patients.

Complications de Thromboembolic. VETN ont été découverts dans 3.3 % de patients recevant pologidomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone. VETN du 3ème ou 4ème niveau de sévérité a été noté dans 1.3 % de patients, dans 1.7 % de patients avec VETN ont été reconnus comme sérieux. VETN n'ont pas été accompagnés par un résultat fatal et n'ont pas exigé le cessation de traitement.

L'utilisation prophylactique d'acide acétylsalicylique (ou d'autres agents d'antiplaquette dans les patients de risque élevé) était obligatoire. Faute des contre-indications, le traitement avec les anticoagulants a été aussi recommandé.

Neuropathie périphérique. La neuropathie périphérique, surtout du 1er ou 2ème niveau de sévérité, a été notée dans 12.3 % de patients avec pomaladomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone. Les réactions du 3ème ou 4ème niveau de sévérité ont été enregistrées dans 1 % de patients.

Les neuropathies périphériques sérieuses ne se sont pas développées et le traitement a été arrêté à cet égard dans 0.3 % de patients.

Le temps moyen à la manifestation de neuropathie périphérique était 2.1 semaines avec les fluctuations de 0.1 à 48.3 semaines.

Le temps moyen avant la résolution de cette complication était 22.4 semaines.

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Les effets secondaires suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de cette description :

- risquez au fœtus (voir "des Précautions" et "Des instructions spéciales") ;

- thromboembolism veineux et artériel (voir "des Précautions" et "Des instructions spéciales") ;

- la toxicité de hematological (voir "des Précautions") ;

- hepatotoxicity (voir "des Précautions") ;

- Les réactions d'hypersensibilité (voir "des Précautions") ;

- le vertige et la confusion (voir "des Précautions") ;

- La neuropathie (voir "des Précautions") ;

- le risque de néoplasmes malfaisants secondaires (voir "des Précautions") ;

- La tumeur lysis le syndrome (voir "des Précautions").

Expérience dans les essais cliniques

myeloma multiple

Depuis que les études cliniques ont été conduites avec un différent ensemble des conditions, la fréquence d'occurrence de réactions défavorables observées dans ces études ne peut pas être directement comparée avec la fréquence dans d'autres études et peut ne pas refléter l'incidence d'effets secondaires dans la pratique clinique.

Faites les études 1 a évalué les données de 219 patients (la population d'évaluation de sécurité) qui a reçu une combinaison de pamildomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone (112 patients) ou seulement pamamidomide (107 patients). Le nombre moyen de cycles de traitement était 5. En raison des réactions défavorables, 67 % de patients dans cette étude ont été forcés à arrêter le traitement avec un des deux médicaments. 42 % de patients dans cette étude ont été forcés à réduire la dose d'un de ces deux médicaments en raison des réactions défavorables. 11 % de patients ont été forcés à arrêter le traitement en raison des réactions défavorables.

Étudiez 2 données évaluées de 450 patients (la population d'évaluation de sécurité) que l'on a traité avec une combinaison de pamildomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone (300 patients) ou la haute dose dexamethasone (150 patients). Le nombre moyen de cycles de traitement pour une combinaison de pamildomide dans la combinaison avec dexamethasone dans une dose basse était 5. En utilisant une combinaison de pamildomide dans la combinaison avec dexamethasone dans une dose basse, 67 % de patients ont arrêté de recevoir pamildomide, le temps moyen avant que la première suspension était 4.1 semaines. 27 % de patients ont été forcés à réduire la dose de pologidomide, le temps moyen à la première réduction de dose était 4.5 semaines. 8 % de patients ont arrêté l'utilisation de pamildomide à cause des réactions défavorables.

Réactions défavorables observées dans l'Étude 1 (sans tenir compte de la mention de la connexion avec l'utilisation de pologidomide) (données à partir du 1 mars 2013)

Les données données ci-dessous (monomethacinamide contre une combinaison de pamildomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone) sont classifiées selon les systèmes et les organes dans les termes préférés. Le premier groupe de chiffres après chaque terme (avant la virgule) est le nombre total de réactions défavorables qui se sont produites avec une fréquence de 10 % dans l'Étude 1 avec seulement pamidomide (N = 107, 61 de tous les 107 patients ont randomisé seulement à pologidomide, Dexamethasone) et une combinaison de pologidomide dans la combinaison avec dexamethasone dans une dose basse (N = 112). Le deuxième groupe de chiffres (après que le point décimal) - les données semblables sur les réactions défavorables du 3ème ou 4ème niveau de sévérité, notée dans 5 % de patients (l'astérisque "*" a marqué des réactions défavorables, dont les cas graves ont été observés dans au moins 2 patients dans chaque Groupe de participants recevant pologidomide). Entre parenthèses - les données dans % du nombre de participants aux épreuves.

Le nombre de patients avec au moins une réaction défavorable était 107 (100 %) et 112 (100 %), 98 (91.6 %) et 102 (91.1 %).

De la part du sang et du système lymphatique : neutropenia * 57 (53.3 %) et 55 (49.1 %), 51 (47.7 %) et 46 (41.1 %) ; Anémie * 41 (38.3 %) et 47 (42 %), 25 (23.4 %) et 24 (21.4 %) ; Thrombocytopenia * 28 (26.2 %) et 26 (23.2 %), 24 (22.4 %) et 21 (18.8 %) ; Leukopenia 14 (13.1 %) et 22 (19.6 %), 7 (6.5 %) et 11 (9.8 %) ; neutropenia fébrile * <10 % et <10 %, 6 (5.6 %) et 3 (2.7 %) ; Lymphopenia 4 (3.7 %) et 17 (15.2 %), 2 (1.9 %) et 8 (7.1 %).

Désordres généraux et désordres sur le site d'administration : fatigue augmentée et asthenia * 62 (57.9 %) et 70 (62.5 %), 13 (12.1 %) et 19 (17 %) ; œdème périphérique 27 (25.2 %) et 19 (17 %), 0 (0 %) et 0 (0 %) ; Hyperthermia * 25 (23.4 %) et 36 (32.1 %), <5 % et <5 % ; Fièvre 11 (10.3 %) et 14 (12.5 %), 0 (0 %) et 0 (0 %).

De l'étendue digestive : constipation * 38 (35.5 %) et 41 (36.6 %), <5 % et <5 % ; Diarrhée 37 (34.6 %) et 40 (35.7 %), <5 % et <5 % ; le Vomissement * 15 (14 %) et 16 (14.3 %), <5 % et 0 (0 %).

Du système musculoskeletal et du tissu conjonctif : mal de dos * 37 (34.6 %) et 36 (32.1 %), 15 (14 %) et 11 (9.8 %) ; douleur de Musculoskeletal dans la poitrine 25 (23.4 %) et 22 (19.6 %), <5 % et 0 (0 %) ; spasmes de Muscle 23 (21.5 %) et 22 (19.6 %), <5 % et <5 % ; Arthralgia 18 (16.8 %) et 17 (15.2 %), <5 % et <5 % ; faiblesse de Muscle 15 (14 %) et 15 (13.4 %), 6 (5.6 %) et 4 (3.6 %) ; Douleur dans les os de 13 (12.1 %) et 8 (7.1 %), <5 % et <5 % ; douleur de Musculoskeletal 13 (12.1 %) et 19 (17 %), <5 % et <5 % ; Douleur dans les extrémités 8 (7.5 %) et 16 (14.3 %), 0 (0 %) et <5 %.

Infections et invasions : infection de l'appareil respiratoire supérieur 40 (37.4 %) et 32 (28.6 %), <5 % et <5 % ; Pneumonie * 30 (28 %) et 38 (33.9 %), 21 (19.6 %) et 32 (28.6 %) ; infection d'étendue urinaire * 11 (10.3 %) et 19 (17 %), 2 (1.9 %) et 10 (8.9 %) ; Septicité * <10 % et <10 %, 6 (5.6 %) et 5 (4.5 %).

Du côté de métabolisme et de troubles de l'alimentation : une diminution dans l'appétit 25 (23.4 %) et 21 (18.8 %), <5 % et 0 (0 %) ; Hypercalcemia * 23 (21.5 %) et 13 (11.6 %), 11 (10.3 %) et 1 (0.9 %) ; Hypokalemia 13 (12.1 %) et 13 (11.6 %), <5 % et <5 % ; Hyperglycémie 12 (11.2 %) et 17 (15.2 %), <5 % et <5 % ; Hyponatremia 12 (11.2 %) et 14 (12.5 %), <5 % et <5 % ; Déshydratation * <10 % et <10 %, 5 (4.7 %) et 6 (5.4 %) ; Hypocalcemia 6 (5.6 %) et 13 (11.6 %), 0 (0 %) et <5 %.

De la part du système respiratoire, la poitrine et les organes mediastinal : dyspnée * 38 (35.5 %) et 50 (44.6 %), 8 (7.5 %) et 14 (12.5 %) ; Toux 18 (16.8 %) et 25 (22.3 %), 0 (0 %) et 0 (0 %) ; saignement nasal 18 (16.8 %) et 12 (10.7 %), <5 % et 0 (0 %) ; toux productive 10 (9.3 %) et 14 (12.5 %), 0 (0 %) et 0 (0 %) ; douleur d'Oropharyngeal 6 (5.6 %) et 12 (10.7 %), 0 (0 %) et 0 (0 %).

Du côté du système nerveux : vertige 24 (22.4 %) et 20 (17.9 %), <5 % et <5 % ; neuropathie périphérique 23 (21.5 %) et 20 (17.9 %), 0 (0 %) et 0 (0 %) ; Mal de tête 16 (15 %) et 15 (13.4 %), 0 (0 %) et <5 % ; Tremblement 11 (10.3 %) et 15 (13.4 %), 0 (0 %) et 0 (0 %).

De la peau et des tissus sous-cutanés : 22 irréfléchis (20.6 %) et 18 (16.1 %), 0 (0 %) et <5 % ; en Ayant des démangeaisons 16 (15 %) et 10 (8.9 %), 0 (0 %) et 0 (0 %) ; peau sèche 10 (9.3 %) et 12 (10.7 %), 0 (0 %) et 0 (0 %) ; Hyperhidrosis 8 (7.5 %) et 18 (16.1 %), 0 (0 %) et 0 (0 %) ; la Nuit sue 5 (4.7 %) et 14 (12.5 %), 0 (0 %) et 0 (0 %).

Changements dans les indicateurs de laboratoire : une augmentation du niveau de creatinine dans le sang * 20 (18.7 %) et 11 (9.8 %), 6 (5.6 %) et 3 (2.7 %) ; Diminution dans le poids de corps 16 (15 %) et 10 (8.9 %), 0 (0 %) et 0 (0 %) ; Une augmentation du poids de corps de 1 (0.9 %) et 12 (10.7 %), 0 (0 %) et 0 (0 %).

Troubles mentaux : inquiétude 14 (13.1 %) et 8 (7.1 %), 0 (0 %) et 0 (0 %) ; Confusion de conscience * 13 (12,1 %) et 15 (13,4 %), 6 (5,6 %) et 3 (2,7 %) ; Insomnie 7 (6.5 %) et 18 (16.1 %), 0 (0 %) et 0 (0 %).

De l'étendue du rein et urinaire : échec rénal 16 (15 %) et 11 (9.8 %), 9 (8.4 %) et 8 (7.1 %).

Les réactions défavorables observées dans l'Étude 2 (données à partir du 1 mars 2013)

Les données présentées ci-dessous (une combinaison de pamildomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone contre dexamethasone dans une haute dose) sont classifiées selon les systèmes et les organes dans les termes préférés. Le premier groupe de chiffres après chaque terme (avant la virgule) est le nombre total de réactions défavorables qui se sont produites avec une fréquence de 5 % avec une combinaison de pamildomide combiné avec la dose basse dexamethasone (N = 300) et à au moins 2 % plus souvent qu'avec le traitement Dexamethasone dans une haute dose (N = 150). Le deuxième groupe de chiffres (après que le point décimal) - les données semblables sur les réactions défavorables du 3ème ou 4ème niveau de sévérité, notée dans 1 % de patients avec une combinaison de pamildomide s'est combiné avec dexamethasone dans une dose basse et à au moins 1 % plus souvent que Quand a traité avec la haute dose dexamethasone. Entre parenthèses - les données dans % du nombre de participants aux épreuves. L'astérisque "*" a marqué des réactions défavorables, dont les cas graves ont été observés dans au moins 3 patients dans le groupe de participants qui ont reçu pamidomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone et s'est produit à une fréquence d'au moins de 1 % plus haut que dans le groupe recevant dexamethasone Dans une haute dose. Le pourcentage marqué "**" n'a pas rencontré les critères qui devraient être considérés un effet secondaire de pamildomide dans cette catégorie de cas (c'est-à-dire toutes les réactions défavorables ou le troisième degré ou le quatrième degré les réactions défavorables).

Le nombre de patients avec au moins une réaction défavorable était 297 (99 %) et 149 (99.3 %), 259 (86.3 %) et 127 (84.7 %).

De la part du sang et du système lymphatique : neutropenia * 154 (51.3 %) et 31 (20.7 %), 145 (48.3 %) et 24 (16 %) ; Thrombocytopenia 89 (29.7 %) ** et 44 (29.3 %) **, 66 (22 %) ** et 39 (26 %) ** ; Leukopenia 38 (12.7 %) et 8 (5.3 %), 27 (9 %) et 5 (3.3 %) ; neutropenia fébrile * 28 (9.3 %) et 0 (0 %), 28 (9.3 %) et 0 (0 %).

Désordres généraux et désordres sur le site d'administration : fatigue augmentée et asthenia 140 (46.7 %) et 64 (42.7 %), 26 (8.7 %) ** et 18 (12 %) ** ; Hyperthermia * 80 (26.7 %) et 35 (23.3 %), 9 (3 %) ** et 7 (4.7 %) ** ; œdème périphérique 52 (17.3 %) et 17 (11.3 %), 4 (1.3 %) ** et 3 (2 %) ** ; Douleur 11 (3.7 %) ** et 3 (2 %) **, 5 (1.7 %) et 1 (0.7 %).

Infections et invasions : infection d'appareil respiratoire supérieure * 93 (31 %) et 19 (12.7 %), 9 (3 %) et 1 (0.7 %) ; Pneumonie * 58 (19.3 %) et 20 (13.3 %), 47 (15.7 %) et 15 (10 %) ; septicité de Neutropenic * 3 (1 %) ** et 0 (0 %) **, 3 (1 %) et 0 (0 %).

De la part de l'étendue digestive : diarrhée 66 (22 %) et 28 (18.7 %), 3 (1 %) ** et 2 (1.3 %) ** ; Constipation 65 (21.7 %) et 22 (14.7 %), 7 (2.3) et 0 (0 %) ; Nausée 45 (15 %) et 17 (11.3 %), 3 (1 %) ** et 2 (1.3 %) ** ; en Vomissant 23 (7.7 %) et 6 (4 %), 3 (1 %) et 0 (0 %).

Du système musculoskeletal et du tissu conjonctif : mal de dos * 59 (19.7 %) et 24 (16 %), 15 (5 %) et 6 (4 %) ; douleur d'Os * 54 (18 %) et 21 (14 %), 22 (7.3 %) et 7 (4.7 %) ; spasmes de Muscle 46 (15.3 %) et 11 (7.3 %), 1 (0.3 %) ** et 1 (0.7 %) ** ; Arthralgia 26 (8.7 %) et 7 (4.7 %), 2 (0.7 %) ** et 1 (0.7 %) ** ; Douleur dans les extrémités 20 (6.7 %) ** et 9 (6 %) **, 6 (2 %) et 0 (0 %).

De la part du système respiratoire, la poitrine et les organes mediastinal : dyspnée * 76 (25.3 %) et 25 (16.7 %), 17 (5.7 %) et 7 (4.7 %) ; Toux 60 (20 %) et 15 (10 %), 2 (0.7 %) ** et 1 (0.7 %) ** ; COPD * 5 (1.7 %) ** et 0 (0 %) **, 4 (1.3 %) et 0 (0 %).

Du côté du système nerveux : neuropathie périphérique 52 (17.3 %) et 18 (12 %), 5 (1.7 %) ** et 2 (1.3 %) ** ; Vertige 37 (12.3 %) et 14 (9.3 %), 4 (1.3 %) ** et 2 (1.3 %) ** ; Mal de tête 23 (7.7 %) et 8 (5.3 %), 1 (0.3 %) ** et 0 (0 %) ** ; Tremblement 17 (5.7 %) et 2 (1.3 %), 2 (0.7 %) ** et 0 (0 %) ** ; niveau dépressif de conscience 5 (1.7 %) ** et 0 (0 %) **, 3 (1 %) et 0 (0 %).

Du côté de métabolisme et de troubles de l'alimentation : une diminution dans l'appétit 38 (12.7 %) et 12 (8 %), 3 (1 %) ** et 2 (1.3 %) ** ; Hypokalemia 28 (9.3 %) ** et 12 (8 %) **, 12 (4 %) et 4 (2.7 %) ; Hypocalcemia 12 (4 %) ** et 9 (6 %) **, 5 (1.7 %) et 1 (0.7 %).

De la peau et des tissus sous-cutanés : 23 irréfléchis (7.7 %) et 2 (1.3 %), 3 (1 %) et 0 (0 %) ; en Ayant des démangeaisons 22 (7.3 %) et 5 (3.3 %), 0 (0 %) ** et 0 (0 %) ** ; Hyperhidrosis 15 (5 %) et 1 (0.7 %), 0 (0 %) ** et 0 (0 %) **.

Changements dans les indicateurs de laboratoire : une diminution dans le nombre de neutrophils 15 (5 %) et 1 (0.7 %), 14 (4.7 %) et 1 (0.7 %) ; Une diminution dans le nombre de plaquettes 10 (3.3 %) ** et 3 (2 %) **, 8 (2.7 %) et 2 (1.3 %) ; Une diminution dans le nombre de leucocytes 8 (2.7 %) ** et 1 (0.7 %) **, 8 (2.7 %) et 0 (0 %) ; Augmentation d'ALT 7 (2.3 %) ** et 2 (1.3 %) **, 5 (1.7 %) et 0 (0 %) ; Augmentation du niveau d'AST 4 (1.3 %) ** et 2 (1.3 %) **, 3 (1 %) et 0 (0 %) ; Une diminution dans le nombre de lymphocytes 3 (1 %) ** et 1 (0.7 %) **, 3 (1 %) et 0 (0 %).

De l'étendue du rein et urinaire : échec rénal 31 (10.3 %) ** et 18 (12 %) **, 19 (6.3 %) et 8 (5.3 %).

Blessures, intoxications et complications provenant de la procédure : fracture de hanche * 5 (1.7 %) ** et 1 (0.7 %) **, 5 (1.7 %) et 1 (0.7 %).

De la part du système reproducteur et de la maladie de poitrine : douleur dans le bassin 6 (2 %) ** et 3 (2 %) **, 4 (1.3 %) et 0 (0 %).

D'autres réactions défavorables

La chose suivante n'est pas les réactions défavorables susmentionnées dans les patients avec myeloma multiple recevant pologidomide, qui devrait être considéré en raison de leur importance.

Du cœur : infarctus de myocardial, atrial fibrillation, stenocardia, congestive arrêt du cœur.

Du côté de l'organe d'audition et des dérangements labyrinthiques : vertige.

De l'étendue gastrointestinal : douleur dans l'abdomen.

Désordres généraux et désordres sur le site d'administration : détérioration de la condition physique générale, la douleur non-cardiaque dans le thorax, désordres de polyorganisme.

Du système hepatobiliary : hyperbilirubinemia.

Infections et invasions : la pneumonie provoquée par Pneumocystis jiroveci, infection virulente syncytial respiratoire, neutropenic la septicité, bacteremia, la pneumonie provoquée par le virus syncytial respiratoire, la cellulite, urosepsis, le choc septique, la colite a fréquenté Clostridium difficile, la pneumonie streptococcal, la pneumonie focale, l'Infection virale, l'infection des poumons.

Changements dans les indicateurs de laboratoire : niveau ALT augmenté, baisse de niveau d'hémoglobine.

Blessures, intoxications et complications provenant de la procédure : chute, fracture de compression, fracture de compression de la colonne vertébrale.

Du côté de métabolisme et de troubles de l'alimentation : hyperkalemia, décalage du développement.

Du système nerveux : un niveau dépressif de conscience, en s'évanouissant.

Troubles mentaux : un changement dans l'état mental.

Du côté des reins et de l'étendue urinaire : rétention urinaire, hyponatremia.

De la part du système reproducteur et de la maladie de poitrine : douleur dans la région pelvienne.

De la part du système respiratoire, la poitrine et les organes mediastinal : maladie de poumon interstitielle, embolie pulmonaire, désordres respiratoires, bronchospasm.

Désordres vasculaires : hypotension.

Post-étude de marché

Dans le post-marketing des études de pamidomide, conduit dans le monde entier, les réactions défavorables suivantes ont été identifiées : pancytopenia, tumeur lysis syndrome (SLO), réactions allergiques (eg angioedema, urticaria), élévation d'enzyme hépatique, insuffisance hépatique (en incluant la mort). Comme ces réactions sont découvertes spontanément dans une population d'une grandeur non identifiée, il n'est pas toujours possible de sans ambiguïté estimer leur fréquence ou sans ambiguïté associer leur occurrence à l'utilisation de médicaments.

Action réciproque

Effet de pologidomide sur d'autres médicaments

On croit que pologidomide ne provoque pas des actions réciproques de médicament pharmacokinetic cliniquement significatives associées à l'inhibition ou l'induction de cytochrome P450 isoenzymes ou d'activation ou l'inhibition de systèmes de transport, quand combiné avec le substrates de ces enzymes ou de transports. La possibilité de telles actions réciproques de médicament, en incluant l'effet de pologidomide sur le pharmacokinetics de COCs, n'a pas été cliniquement évaluée (voir "des Effets secondaires" et "des Précautions").

Influence d'autres médicaments sur pologidomide

Pomalidomide est partiellement transformé par métabolisme par isoenzymes CYP1A2 et CYP3A4 / 5 et est un substrate de P-gp. L'utilisation combinée de pamildomide avec l'inhibiteur actif CYP3A4 / 5 et P-gp ketoconazole ou avec inducer CYP3A4 puissant / 5 carbamazepine n'a pas affecté cliniquement de façon significative l'action de pologidomide. L'utilisation combinée de l'inhibiteur actif de CYP1A2 fluvoxamine en présence de ketoconazole a augmenté l'effet de pamildomide de 104 % à un intervalle de confiance de 90 % (88-122 %) comparés avec la combinaison de pologidomide + ketoconazole. Si un inhibiteur actif de CYP1A2 (eg ciprofloxacin, enoxacin et fluvoxamine) est utilisé dans la conjonction avec pamildomide, donc de tels patients devraient contrôler soigneusement NLP.

Dexamethasone

La thérapie combinée avec pamalidomide dans les doses répétées jusqu'à 4 mgs et dexamethasone dans les doses de 20-40 mgs (doucement inducible inducer d'un CYP isoenzymes, en incluant CYP3A) dans les patients avec myeloma multiple n'a pas été accompagnée par une violation du pharmacokinetics de pologidomide comparé à la monothérapie avec pologidomide.

L'effet de dexamethasone sur warfarin n'a pas été étudié, donc on recommande que la concentration de warfarin soit de près contrôlée sur un fond de la thérapie de combinaison.

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Pomalidomide est transformé par métabolisme principalement par CYP1A2 et CYP3A, en plus c'est un substrate de P-gp.

Les médicaments qui peuvent augmenter la concentration de pomeledomide dans le plasma sanguin

Inhibiteurs de CYP1A2. L'exposition de pamildomide augmente quand combiné avec un fort inhibiteur de CYP1A2 (fluvoxamine) en présence d'un fort inhibiteur de CYP3A4 / 5 et P-gp (ketoconazole). Ketoconazole faute d'un inhibiteur de CYP1A2 n'augmente pas l'exposition de pologidomide. On devrait éviter l'utilisation combinée de forts inhibiteurs de CYP1A2 (eg ciprofloxacin et fluvoxamine). Si l'utilisation simultanée de forts inhibiteurs de CYP1A2 en présence de forts inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp est exigée, la dose de pologidomide devrait être réduite de 50 %.

L'effet de l'inhibiteur CYP1A2 faute des inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp n'a pas été étudié. Les effets toxiques devraient être contrôlés si les inhibiteurs CYP1A2 sont ajoutés au traitement sans l'utilisation combinée d'un inhibiteur de CYP3A4 et de P-gp et si nécessaire, réduisent la dose.

Les médicaments qui peuvent réduire la concentration de pomeledomide dans le plasma sanguin

Tabagisme. La fumée de tabac peut réduire l'exposition de pamildomide en raison de l'induction de CYP1A2. Les patients devraient être prévenus d'une diminution possible dans l'efficacité de pologidomide dans le tabagisme.

Inducteurs CYP1A2. L'utilisation combinée de pamildomide avec inducers de CYP1A2 n'a pas été étudiée, mais il peut réduire l'exposition de pologidomide.

Overdose

Pomalidomide dans de hautes doses simples jusqu'à 50 mgs dans les volontaires en bonne santé et dans les doses de 10 mgs avec le dosage quotidien répété dans les patients avec myeloma multiple n'a pas provoqué des effets indésirables sérieux en raison de l'overdose.

Les recommandations spécifiques pour le traitement d'une overdose de pologidomide sont absentes. Il n'est pas connu si pomildomide et ses métabolites sont sortis par la dialyse. En cas d'une overdose, la thérapie d'un grand secours est recommandée.

Routes d'administration

À l'intérieur.

Mesures préventives

Le traitement avec pomeledomide devrait être commencé et réalisé sous la surveillance de hematologist expérimenté ou de chemotherapist.

Complications de Hematologic. Dans les patients avec le périodique / myeloma multiple résistant, neutropenia est le plus communément annoncé dans le 3ème ou le 4ème degré le groupe de NLR ; La chose suivante dans la fréquence - anémie et thrombocytopenia. Les patients ont besoin de contrôler des réactions hematologic superflues, surtout neutropenia. Les patients devraient être informés du besoin de signaler des augmentations de température d'une manière opportune. Les docteurs devraient contrôler des patients pour les symptômes de saignement augmenté, en incluant le saignement nasal, surtout avec la thérapie d'élément avec les médicaments qui augmentent le risque de saignement. Une analyse de sang complète devrait être exécutée avant le traitement, alors chaque semaine depuis les 8 premières semaines, alors 1 fois par mois. Vous auriez besoin de changer la dose de pamildomide, l'utilisation de remplaçants de sang et / ou les préparations de facteur de croissance.

Complications de Thromboembolic. Les complications thromboembolic veineuses (la thrombose de veine principalement profonde et l'embolie pulmonaire) et les désordres thrombotic artériels se sont développées dans les patients avec pologidomide dans la combinaison avec dexamethasone. Les patients avec les facteurs de risque pour thromboembolism, en incluant des thromboses précédentes, devraient être soigneusement contrôlés. Il est nécessaire de prendre toutes les mesures possibles pour minimiser des facteurs de risque (par exemple, le tabagisme, l'hypertension, hyperlipidemia). Les patients et les docteurs devraient contrôler les signes et les symptômes de thromboembolism. Les patients devraient être avertis qu'ils devraient chercher l'aide médicale pour les symptômes tels que l'essoufflement, la douleur de poitrine, l'enflure des mains et des pieds. Faute des contre-indications, le traitement avec les anticoagulants (tels que l'acide acétylsalicylique, warfarin, heparin ou clopidogrel) est recommandé, surtout dans les patients avec les facteurs de risque supplémentaires pour la thrombose.

La décision de conduire des mesures préventives est prise après une évaluation approfondie des facteurs de risque pour chaque patient. Dans les essais cliniques, les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique prophylactique ou d'autre thérapie antithrombotic. L'utilisation de médicaments erythropoietic est accompagnée par un risque de complications thrombotic, en incluant thromboembolism. Donc, erythropoietic les médicaments, aussi bien que d'autres médicaments qui peuvent augmenter le risque de thromboembolism, devrait être utilisé avec la prudence.

Neuropathie périphérique. Les patients avec la neuropathie périphérique> le 2ème niveau de sévérité n'ont pas été inclus dans les études cliniques de pologidomide. En se décidant pour le rendez-vous de traitement avec pamildomide, de tels patients ont besoin d'être prudents.

Dysfonctionnement sévère du cœur. Les patients avec le dysfonctionnement cardiaque sévère (congestive l'arrêt du cœur (la classe III ou IV de NYHA), myocardial l'infarctus dans les 12 mois avant l'étude, l'angine de poitrine instable ou pauvrement contrôlée) n'ont pas été inclus dans les études cliniques de pologidomide. En se décidant pour le rendez-vous de traitement avec pamildomide, de tels patients ont besoin d'être prudents.

Tumeur lysis syndrome (SLO). Le plus grand risque d'OA est présent dans les patients avec un grand fardeau de tumeur au moment de l'initiation de traitement. Ces patients devraient être soigneusement contrôlés avec les mesures préventives appropriées.

Tumeurs primaires d'autre localisation. La formation de tumeurs malfaisantes primaires d'autre localisation a été enregistrée dans les patients recevant pologidomide. Le médecin devrait examiner soigneusement des patients auparavant et pendant le traitement avec les méthodes standard pour cacher des néoplasmes pour identifier la tumeur primaire d'un autre endroit et, si nécessaire, prescrire le traitement approprié.

Réactions allergiques. Les patients avec les réactions allergiques sévères à la thalidomide ou à lenalidomide dans l'anamnèse n'ont pas été inclus dans les études cliniques de pamildomide. De tels patients peuvent avoir un risque accru de réactions d'hypersensibilité se développant et ne devraient pas recevoir pamildomide.

Vertige et confusion. Il y a des rapports de vertige et de confusion sur le fond de pologidomide. Les patients devraient éviter des situations où le vertige et la confusion peuvent présenter un problème et ne prennent pas d'autres médicaments qui peuvent provoquer les mêmes désordres sans conseil médical préalable.

Précautions pour la disposition et la manipulation. Les capsules de pologidomide ne peuvent pas être ouvertes ou cassées. Quand la poudre de pologidomide monte dans la peau, il doit être lavé immédiatement avec le savon et l'eau. Quand le contact avec pimildomide avec les membranes muqueuses, ils devraient être tout à fait rincés avec l'eau.

polysaccharide neuf et matériel contaminé devraient être disposés conformément aux exigences établies. Sur la résiliation de traitement, les médicaments neufs sont recommandés d'être rendus à une institution médicale.

L'impact sur la capacité de conduire et travailler avec les machines. Pomalidomide a peu ou l'influence modérée sur la capacité de conduire ou faire marcher des machines. Certains des effets secondaires de pamelidomide, tels que la fatigue, la confusion, la confusion et le vertige, peuvent affecter défavorablement la capacité de conduire et réaliser des activités potentiellement dangereuses exigeant l'attention augmentée et la vitesse de réactions psychomotrices. Quand de tels phénomènes indésirables apparaissent, il faudrait se retenir de ces activités.

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Embryon et fetotoxicity

Pomalidomide est un analogue de thalidomide et est contre-indiqué pour l'utilisation dans la grossesse. La thalidomide est teratogen connu pour une personne qui provoque des anomalies congénitales sévères ou une mort d'un embryon et d'un fœtus. L'utilisation de pamildomide est permise seulement par le biais de la participation dans le Programme de Protection de Grossesse (voir "Des instructions spéciales").

Les femmes avec le potentiel reproducteur préservé devraient éviter la grossesse en prenant pamildomide et depuis au moins 4 semaines après l'achèvement de thérapie.

Les femmes devraient décider de s'abstenir des relations sexuelles ou utiliser 2 méthodes fiables pour la contraception 4 semaines avant le traitement de départ avec pamidomide, pendant la thérapie, pendant les interruptions de traitement et depuis 4 semaines après l'abolition de thérapie avec pamildomide.

Avant le début de thérapie, deux tests de grossesse négatifs devraient être obtenus. La première épreuve ne devrait pas être exécutée plus tard que 10-14 jours et le deuxième pas plus tard que 24 heures avant le rendez-vous de thérapie pomaladomide, alors chaque semaine pour le premier mois et ensuite chaque mois pour les femmes avec un cycle menstruel régulier ou toutes les 2 semaines pour les femmes avec les cycles menstruels irréguliers.

Les hommes. Pomalidomide est défini dans le liquide séminal de patients qui ont reçu ce médicament. Donc, les hommes devraient toujours utiliser le latex ou les condoms synthétiques pendant les rapports sexuels avec les femmes avec le potentiel d'accouchement préservé pendant la prise pologidomide et jusqu'à 28 jours après l'achèvement de thérapie, même s'ils ont été faits subir à une vasectomie. Les hommes prenant pologidomide ne devraient pas être des donateurs de sperme.

Don de sang. Les patients ne devraient pas être des donneurs de sang pendant la période de traitement avec pomidomide et encore 1 mois après que l'achèvement de ce médicament, on peut donner Blood à une patiente enceinte dont le fœtus ne devrait pas être exposé à l'action de pamildomide.

VTE et thromboembolism artériel

Dans les patients recevant pologidomide, les cas de VTE (la thrombose de veine profonde et l'embolie pulmonaire) et thromboembolism artériel (myocardial l'infarctus et le coup) ont été observés. Dans l'Étude 2, dans lequel la thérapie d'anticoagulant a été prescrite, thromboembolism s'est produit dans 8 % de patients qui ont reçu une combinaison de pamildomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone et 3.3 % de patients recevant la haute dose dexamethasone. VTE s'est produit dans 4.7 % de patients recevant pologidomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone et 1.3 % recevant la haute dose dexamethasone. Les cas de thromboembolism artériel incluent la définition de thromboembolism artériel, ischemic cerebrovascular les conditions et IHD. De tels cas se sont produits dans 3 % de patients recevant pologidomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone et dans 1.3 % de patients recevant la haute dose dexamethasone.

Les patients avec les facteurs de risque existants, en incluant des thromboses précédentes, peuvent être plus menacés pour développer VTE et thromboembolism artériel et les mesures devraient être prises pour minimiser ces facteurs (par exemple, hyperlipidemia, l'hypertension, en fumant). On recommande de prévenir la thrombose et choisir un style de vie basé sur les facteurs de risque disponibles pour le patient individuel.

Toxicité de Hematologic

Dans les études 1 et 2, neutropenia était la réaction défavorable la plus commune du 3ème au 4ème degré dans les patients recevant pologidomide dans la combinaison avec dexamethasone dans une dose basse, suivie par l'anémie et thrombocytopenia. Neutropenia de toute sévérité a été noté dans 51 % de patients dans les deux études. La proportion de neutropenia de qualité 3-4 était 46 % et la proportion de neutropenia fébrile était 8 %.

La toxicité de Hematological, surtout neutropenia, devrait être contrôlée. Une analyse de sang complète devrait être faite chaque semaine depuis les 8 premières semaines et ensuite à une base mensuelle. Il peut prendre une pause dans l'adaptation de dose ou le traitement.

Hepatotoxicity

Dans les patients recevant pologidomide, il y avait des cas d'insuffisance hépatique, en incluant des mortels. Il y avait aussi une augmentation du niveau d'ALT et de bilirubin. La fonction de foie devrait être contrôlée à une base mensuelle. Si le niveau d'augmentations d'enzymes hépatiques, le traitement devrait être arrêté et l'évaluation clinique exécutée. Après avoir restitué les index aux valeurs initiales, la thérapie dans une dose réduite peut être considérée.

Réactions d'hypersensibilité

Il y a eu des rapports d'angioedema et de réactions dermatological sévères. Dans les cas d'angioedema, l'exfoliation de la peau, bloating ou d'autres réactions dermatological sévères, il est nécessaire d'arrêter l'utilisation de pamildomide et pas le traitement de CV.

Vertige et confusion

Dans les études 1 et 2, 14 % et 7 % de patients, respectivement, ont connu le vertige et la confusion dans les patients qui ont reçu pamildomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone ; Cas similaires du 3ème ou 4ème niveau de sévérité - dans 1 et 3 % de patients, respectivement. Les patients devraient être donnés l'ordre éviter des situations dans lesquelles le vertige ou la confusion peuvent présenter un problème et ne pas prendre d'autres médicaments qui peuvent provoquer le vertige ou la confusion sans attention médicale convenable.

Neuropathie

Dans les études 1 et 2, parmi les patients recevant pologidomide dans la combinaison avec la dose basse dexamethasone, la neuropathie a été notée dans 18 % de patients, environ 12 % de patients ont connu la neuropathie périphérique. Dans l'Étude 2, la qualité 3 neuropathie a été notée dans 2 % de patients. Il n'y avait aucun cas de réactions défavorables névropathiques du 4ème niveau de sévérité dans les deux études.

Le risque de développer une tumeur primaire d'un autre endroit

En faisant les études polymidomide comme un médicament, en subissant des essais cliniques qui ne se rapportent pas à myeloma multiple, les cas de leucémie mye

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