Instruction pour l'utilisation : Sirolimus

Nom de marque du médicament – Rapamune

Le nom latin de la substance Sirolimus

Sirolimusum (genre. Sirolimusi)

Nom chimique

3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, les 14, 15E, 17E, 19E, les 21, LES 23, 26R, 27R, 34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25, 26.27.32,33,34,34a Hexadecahydro 9,27 dihydroxy 3 - [(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-Methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido [2,1-c] [1,4]-oxaazaclogonetracontin-1,5, 11.28.29 (4ème, 6ème, 31ème) –pentone

Formule brute

C51H79NO13

Groupe pharmacologique :

Médicaments d'Immunosuppressive

Code de CAS

53123-88-9

Application de grossesse et d'allaitement maternel

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

L'article 1 clinique et pharmacologique modèle

Pharmacotherapy. Le médicament d'Immunosuppressive, le mécanisme d'action qui diffère d'autre immunosuppressants : réprime l'activation de cellules T en bloquant Ca2 + - négocié et Ca2 + - le signal intracellulaire indépendant. Il se lie à une protéine cytosolic spécifique - immunophilin (la protéine de FK-reliure 12 - FKPB-12), le complexe FKPB-12-sirolimus inhibe l'activation de cible mammifère de rapamycin (mTOR) kinase. L'inhibition de mTOR a pour résultat le blocus de plusieurs sentiers de conversion de signal spécifiques et, finalement, la suppression d'activation de lymphocyte et d'immunité diminuée. Réduit l'activité de T-et de B-lymphocytes et réprime le refus de la greffe d'allogenic.

Pharmacokinetics. Après l'administration orale, il est rapidement absorbé, TCmax - 1 h après une consommation simple par les gens en bonne santé et 2 h après l'administration orale répétée par les patients qui sont en état stable après allogeneic la transplantation du rein. bioavailability systémique avec la réception simultanée avec cyclosporine - environ 14 %. Lors de la réception répétée la concentration moyenne de sirolimus dans le sang augmente environ à 3 fois. La nourriture riche en la graisse réduit Cmax de 34 %, TCmax d'augmentations de 3.5 fois et AUC de 35 %. Quand la préparation est diluée avec le jus d'orange ou d'eau, Cmax et AUC ne changent pas de façon significative (le jus de pamplemousse affecte le métabolisme CYP3A4-négocié et donc il ne peut pas être utilisé pour diluer le médicament). Avec l'administration orale répétée du médicament, les patients après la transplantation de T1 du rein / 2 - 46-78 heures et Css sont créés après 5-7 jours. Le coefficient reflétant le rapport de concentration de sang à la concentration de plasma (C / P) est 36 (c'est-à-dire, le médicament est en grande partie accumulé dans les cellules de sang). La concentration moyenne de sirolimus dans le sang était 9 ng / le millilitre (5-14 ng / le millilitre) après avoir pris dans une dose de 2 mgs / le jour et 17 ng / le millilitre (10-28 ng / le millilitre) après avoir pris une dose de 5 mgs / le jour. Sirolimus est un substrate pour cytochrome CYP3A4 et pour P-glycoprotein. Transformé par métabolisme par O-demethylation et / ou hydroxylation. Dans le sang il y a 7 bas et actifs (sirolimus plus de 90 % détermine l'effet immunosuppressive) des métabolites principaux, en incluant hydroxyl, demethyl et de hydroxy-demethyl. La production est 91 % avec la bile et seulement une petite partie (2.2 %) - par les reins. Dans les patients avec l'insuffisance hépatique (du léger pour modérer la sévérité - A ou B sur l'échelle de Carlin D'enfant), les valeurs moyennes d'AUC et de T1 / 2 sont plus hautes (par 61 et 43 %, respectivement) et la valeur d'autorisation moyenne est de 33 % moins. Le pharmacokinetics de sirolimus n'a pas été étudié dans les patients avec l'insuffisance hépatique sévère. Les paramètres de Pharmacokinetic dans les groupes de patients avec la différente sévérité de dysfonctionnement rénal (en incluant ceux sur hemodialysis) sont semblables.

Indication. Prévention de refus de greffe (dans les patients adultes avec le risque immunologique bas et modéré après la transplantation du rein dans la combinaison avec GCS et cyclosporine).

Contre-indications. Hypersensibilité, lactation, enfants et adolescence.

Soigneusement. Grossesse.

Catégorie d'action sur le fœtus. C

Dosage. À l'intérieur. On recommande de nommer dans la combinaison avec GCS et cyclosporine depuis 2-3 mois. La thérapie d'un grand secours, si nécessaire, peut être continuée dans la combinaison avec GCS sans cyclosporine.

Thérapie initiale (2-3 mois après la transplantation) : pendant le mode ordinaire d'administration, une dose saturante de 6 mgs est administrée une fois depuis 48 heures après la transplantation, suivie par une dose d'entretien de 2 mgs / le jour. Dans l'avenir, la dose devrait être choisie pour que Cmin dans le sang soit dans 4-12 ng / le millilitre (chromatographic la méthode).

Cmin cyclosporine dans le sang depuis les 2-3 premiers mois après la transplantation devrait être maintenu à 150-400 ng / le millilitre (monoclonal la méthode pour déterminer la concentration).

Thérapie d'un grand secours : cyclosporine devrait être retiré dans les 4-8 semaines et la dose de sirolimus devrait être choisie selon sa concentration dans le sang. On recommande de maintenir Cmin dans le sang 12-20 ng / le millilitre (chromatographic la méthode).

Dans les patients dont la tentative d'arrêter cyclosporine était infructueuse (ne peut pas être exécuté), l'administration de cyclosporine dans la combinaison avec sirolimus ne peut pas durer plus de 3 mois après la transplantation. Dans de tels patients sirolimus devrait être annulé et un mode alternatif d'immunodepression est prescrit.

Les patients assez âgés, aussi bien que les patients avec CRF et échec de foie de légers de modérer la sévérité, l'adaptation de dose n'est pas exigée.

Effet secondaire. Pendant la thérapie, la plupart des patients ont reçu simultanément cyclosporine et GCS (l'incidence d'effets secondaires fait allusion à la combinaison de ces médicaments).

Très souvent (10 %) : lymphocele.

Souvent (1-10 %) : une violation de guérison de blessure ; Œdème ; développement ou exacerbation d'infections fongiques, virales et bactériennes (en incluant les provoqués par les mycobacteria et le virus d'Epstein-Barr).

Hepatotoxicity, en incluant necrosis fatal du foie (quand l'intervalle thérapeutique de Cmin sirolimus dans le sang est excédé).

Overdose. Symptômes : effets secondaires augmentés.

Traitement : symptomatique (en raison de la pauvre solubilité de sirolimus dans l'eau et un haut niveau de reliure à erythrocytes, il n'est pas pratiquement enlevé pendant la dialyse).

Action réciproque. Sirolimus subit le métabolisme intensif sous l'influence de CYP3A4 isoenzyme dans le mur de l'intestin et du foie et est aussi un substrate pour le système d'élimination de beaucoup de médicaments - P-glycoprotein (P-GP) de l'intestin grêle.

Ciclosporin (substrate CYP3A4) : le rendez-vous d'une forme de microémulsion de cyclosporin Des 4 heures avant l'administration de sirolimus augmente l'AUC, Cmax et TCmax du dernier de 1.8, 1.4 et 1.6 fois, respectivement. L'administration de sirolimus simultanément ou après 4 heures après l'administration de cyclosporine n'affecte pas le kinetics de cyclosporine dans les individus en bonne santé (sirolimus devrait être administré aux intervalles de 4 heures après l'administration de cyclosporine).

Rifampicin (inducer CYP3A4) réduit la concentration de sirolimus dans le sang après une consommation orale simple de 10 mgs, augmente l'autorisation d'environ 5.5 fois, réduit AUC et Cmax d'environ 82 et 71 %. Sur un fond de l'administration simultanée de rifampicin, la dose initiale de sirolimus devrait être 8 fois plus haute que la dose d'entretien et depuis 5-7 jours après l'adaptation de dose il est nécessaire de régulièrement déterminer la concentration de sirolimus. Après le retrait de rifampicin, la dose de sirolimus devrait être progressivement réduite à la dose d'entretien originale.

Ketoconazole (inhibiteur de CYP3A4) : l'administration répétée de ketoconazole augmente Cmax, TCmax et AUC de sirolimus de 4.3, 1.4 et 10.9 fois, respectivement. Avec l'administration simultanée de ketoconazole, la dose initiale de sirolimus devrait être réduite à 1/6 de la dose d'entretien et la concentration de sirolimus devrait être déterminée régulièrement depuis 5-7 jours après l'adaptation de dose. Après le retrait de ketoconazole, la dose devrait être progressivement augmentée à la dose d'entretien originale.

Diltiazem (inhibiteur CYP3A4) : l'administration simultanée de 10 mgs de solution orale de sirolimus et de 120 mgs de diltiazem change de façon significative le kinetics de sirolimus : Cmax, TCmax et AUC, respectivement, augmentent de 1.4, 1.3 et 1.6 fois. Sirolimus n'affecte pas le pharmacokinetics de diltiazem et de ses métabolites - deacetylldithiazema et desmethylditiazem. Quand la nomination diltiazem c'est nécessaire de mesurer les concentrations de sirolimus dans le sang et, si nécessaire, régler la dose du dernier.

Contraceptifs oraux : les actions réciproques pharmacokinetic Cliniquement significatives entre sirolimus et 0.3 mgs nororextrel / 0.03 mgs ethinyl estradiol n'ont pas été découverts (malgré cela, il ne peut pas être exclu que le pharmacokinetics peut changer, qui peut affecter l'efficacité de contraceptif oral avec la thérapie sirolimus prolongée).

Les inhibiteurs de CYP3A4 inhibent le métabolisme et l'augmentation la concentration de sirolimus dans le sang (BCC : nicardipine, verapamil, médicaments antifongiques : clotrimazole, fluconazole, itraconazole, macrolide antibiotiques : clarithromycin, erythromycin, prokinetic médicaments : cisapride, metoclopramide et autres médicaments : bromocriptine, Cimetidine, danazol, protease inhibiteurs : ritonavir, indinavir).

Les inducteurs CYP3A4 accélèrent le métabolisme de sirolimus et réduisent la concentration de sirolimus dans le sang (carbamazepine, le phénobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin, St. John qui vaut les préparations). Bien que sirolimus in vitro inhibe cytoplasmic cytochrome cytochrome CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4, systèmes de foie d'humain de CYP3A5, il n'y a aucune raison de supposer que le médicament inhibe isoenzymes dans vivo (cela exige de beaucoup plus hautes concentrations de sirolimus que les observés avec l'administration de Doses thérapeutiques).

Les inhibiteurs de P-glycoprotein réduisent l'excrétion de sirolimus des cellules intestinales et augmentent sa concentration.

Le jus de pamplemousse affecte le métabolisme CYP3A4-négocié et donc son utilisation n'est pas recommandée.

Inhibiteurs HMG-CoA reductase, fibrates : devrait contrôler soigneusement les signes de rhabdomyolysis.

Instructions spéciales. La thérapie devrait être réalisée sous la surveillance d'un médecin avec l'expérience pertinente dans transplantology.

Il est destiné seulement pour l'administration orale.

Il y a l'expérience dans le fait de prescrire sirolimus simultanément avec cyclosporine, azathioprine, mycophenolate mofetil, GCS et anticorps cytotoxic. Utilisation dans la combinaison avec d'autres médicaments immunosuppressive a été étudiée insuffisamment et l'utilisation de sirolimus dans les patients avec le haut risque immunologique de perte de greffe a été aussi pauvrement étudiée.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander l'utilisation actuelle du médicament chez les enfants et les adolescents.

Dans les patients avec l'insuffisance hépatique, il est nécessaire de soigneusement contrôler Cmin sirolimus dans le sang.

On ne recommande pas d'administrer simultanément avec fort inducers (eg rifampicin, rifabutin) ou les inhibiteurs (eg ketoconazole) du système cytochrome CYP3A4, à moins que l'avantage de la thérapie n'excède le risque associé à l'action réciproque possible (un contrôle particulièrement prudent de Cmin sirolimus dans le sang est exigé en même temps Le rendez-vous d'inducers ou les inhibiteurs du système cytochrome CYP3A4 et après la cessation de leur administration).

La susceptibilité d'augmentations d'Immunodepression aux infections (en incluant des infections opportunistes et une septicité menant à mort), peut provoquer le développement de lymphoma et d'autres maladies malfaisantes, surtout de la peau (l'exposition à la lumière du soleil et la radiation UV devrait être limitée par le biais de l'utilisation de vêtements protecteurs et de l'utilisation de Tan avec un haut niveau de protection).

Les patients qui n'ont pas reçu la prophylaxie antimicrobienne ont décrit des cas de pneumonie provoquée par Pneumocystis carinii (la prévention devrait être exécutée dans les 12 premiers mois après la transplantation).

La prévention d'infection CMV est recommandée d'être exécutée dans les 3 mois après la transplantation (surtout dans les patients avec un risque accru de son développement).

Pendant la période de traitement, il est nécessaire de contrôler la concentration de lipids dans le sang (le rendez-vous de sirolimus est accompagné par une augmentation du cholestérol et TG dans le sérum, qui peut exiger la correction de médicament). Dans les patients avec hyperlipidemia établi, tous les pros et contra doivent être pesés avant le traitement de départ, en incluant sirolimus. Pareillement, il est nécessaire d'évaluer la faisabilité de continuation de thérapie sirolimus dans les patients avec le reflux sévère hyperlipidemia. On a montré qu'un nombre limité de patients est bien toléré dans la combinaison avec les inhibiteurs HMG-CoA reductase et / ou fibrates (contrôlent soigneusement l'apparence de signes de rhabdomyolysis et d'autres effets secondaires de médicaments se lipid-abaissant).

Avec le rendez-vous simultané avec cyclosporine, il est nécessaire de contrôler la fonction du rein (dans les patients avec hypercreatininaemia, la correction appropriée de thérapie est exigée). Avec le rendez-vous simultané avec d'autres médicaments qui ont nephrotoxicity, le soin doit être pris.

Les patients ont traité avec cyclosporine et sirolimus depuis plus de 3 mois avait un plus haut sérum creatinine la concentration et un CENTIMÈTRE CUBE inférieur que les traités cyclosporine dans la combinaison avec azathioprine (après qu'un retrait ciclosporin réussi, une concentration creatinine inférieure et plus haut QC ont été observés comparés avec les patients qui ont continué Reçoivent cyclosporin). Jusqu'à ce que les données plus loin cliniques ne soient l'administration simultanée disponible, continue de cyclosporine et sirolimus pour la thérapie d'entretien n'est pas recommandé.

Il n'y a aucune donnée convaincante sur la possibilité d'utiliser sirolimus dans la grossesse. Les études expérimentales ont montré l'embryon - et fetotoxicity de sirolimus (il ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, sauf dans les cas où il y a des indications absolues pour son utilisation, la contraception fiable devrait être utilisée pendant la thérapie et depuis 12 semaines après sa résiliation).

Il n'est pas connu si sirolimus est excrété dans le lait de poitrine féministe (comme il est possible de développer des effets secondaires chez les enfants, s'il est nécessaire de prescrire le médicament pendant la lactation, l'allaitement maternel devrait être arrêté).

Quand conservé dans le réfrigérateur, la solution peut devenir légèrement nuageuse (si cela se produit, permettez à la solution d'être à la température de pièce, donc tremblent doucement, la présence de brume n'affecte pas la qualité du produit).

La thérapie optimale exige le contrôle de la concentration sirolimus dans tous les patients : quand co-administered avec cyclosporine, la majorité de patients recevant 2 mgs de sirolimus 4 heures d'après cyclosporine, Cmin sirolimus dans le sang entier était 4-12 ng / le millilitre. Les concentrations de sirolimus dans le sang entier devraient être déterminées particulièrement soigneusement dans les groupes suivants de patients : dans les patients avec l'insuffisance hépatique, avec l'administration simultanée de fort inducers ou les inhibiteurs d'oxydation microsomal, aussi bien qu'après l'achèvement de leur administration, aussi bien qu'avec la réduction de dose ou l'abolition cyclosporin.

Pour minimiser des fluctuations de concentration, sirolimus doit être pris en même temps (4 heures après l'administration de cyclosporine) avec la nourriture ou entre ses repas. Il est recommandé de changer le régime de dosage syrrolim basé sur plus qu'une détermination de Cmin, mesuré plus tôt que 5 jours après le dernier changement dans sa dose.

Après cyclosporine le retrait, Cmin recommandé de sirolimus dans le sang, mesuré par la méthode chromatographic, devrait être dans la gamme de 12-20 ng / le millilitre. Cyclosporine inhibe le métabolisme de sirolimus, quand il est aboli puisque l'intensité d'oxydation microsomal se rétablit, la concentration de sirolimus diminuera. En moyenne, la dose de sirolimus après cyclosporine le retrait devrait être augmentée de 4 fois : l'absence d'action réciproque pharmacokinetic (augmentation de 2 fois) et une augmentation du besoin pour immunodepression après cyclosporine retrait (augmentation de 2 fois). Le taux d'augmentation de la dose de sirolimus devrait correspondre au taux de retrait ciclosporin.

Les concentrations recommandées de sirolimus dans le sang entier sont basées sur les données obtenues en utilisant chromatographic des méthodes (utilisant UV ou masse spectrometric la détection), qui sont environ de 20 % inférieurs que ceux l'utilisation obtenue de l'enzyme immunoassay (la comparaison de concentrations a annoncé dans les sources de littérature et Dans un patient spécifique peut être réalisé seulement si les publications fournissent des renseignements exhaustifs sur la méthode utilisée pour l'analyse).

En choisissant le régime de dosage de sirolimus, pas seulement le contrôle de la concentration de médicament, mais aussi les signes cliniques / les symptômes, les résultats de l'examen histological et des données de laboratoire sont tenus compte.