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L'instruction

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Instruction pour l'utilisation : Solifenacin (Solifenacinum)

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nom chimique

1-Azabicyclo [2.2.2] oct-8-yl (1 S)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate

Groupe pharmacologique

M Cholinolytics

La classification (ICD-10) nosological

Dysfonctionnement N31 Neuromuscular de vessie, pas ailleurs classifiée

Syndrome de vessie suractif, violation d'Idiopathic de fonction de detrusor, detrusor dysfonctionnement, dysfonctionnement de vessie neurogenic Spasmodique

N39.3 mictions Involontaires

Incontinence urinaire dans les femmes, Anishuriya, l'incontinence Urinaire

R32 l'incontinence Urinaire non spécifié

journée enuresis, instabilité de vessie d'Idiopathic, incontinence Urinaire, nocturia, Le désordre de la vessie sphincter fonction, mictions Spontanées, formes Mélangées d'incontinence urinaire, désordres Fonctionnels de miction, désordres de miction Fonctionnels, enuresis Fonctionnel chez les enfants, Enuresis

Codez CAS 242478-37-1

Antagoniste de récepteur de CharacteristicsM-cholinergic. Solifenacin succinate - cristaux ou poudre cristalline du blanc à la couleur jaune-blanc pâle. Facilement soluble dans l'eau à la température de pièce dans l'acide acétique glacial, dimethyl sulfoxide et le méthanol.

Pharmacologie

Mode d'action - antispasmodique, holinoliticheskoe.

Il baisse le ton de muscles lisses de l'étendue urinaire. Les études pharmacologiques in vitro et dans vivo ont montré que solifenacin est un inhibiteur compétitif spécifique de récepteurs m-cholinergic, surtout m3 le sous-type. Il a une affinité basse ou ne communique pas avec d'autres récepteurs et canaux d'ion.

L'efficacité de solifenacin quand utilisé dans les doses de 5 et 10 mgs, étudiés dans plusieurs essais cliniques doubles aveugles, randomisés, contrôlés dans les hommes et les femmes avec le syndrome de vessie suractif, manifesté dès la première semaine de traitement et stabilisé au cours des 12 semaines prochaines de traitement. L'effet maximum se développe dans les 4 semaines de traitement. L'efficacité est maintenue pendant l'utilisation à long terme (pas moins de 12 mois).

Carcinogenicity, mutagenicity, effets sur la fertilité

Pas risque accru observé de cancer quand administré solifenacin depuis 104 semaines aux souris masculines et femelles aux doses jusqu'à 200 mgs / kg / jour (5 à 9 fois l'exposition en prenant MRDC), aussi bien que rats et masculins aux doses jusqu'à 20 et 15 mgs / kg / jour (<1 exposition en prenant MRDCH).

Révélé aucun effet mutagenic solifenacin dans quelques épreuves in vitro, en incluant l'épreuve d'Ames (La salmonella typhimurium les efforts utilisants ou Escherichia coli), l'épreuve d'égarement de chromosome en utilisant des lymphocytes humains avec / sans activation du métabolisme et dans le micronoyau vivo évalue dans les rats.

Aucun effet sur la fonction reproductrice, la fertilité et le développement tôt embryonnaire de fruit quand administré aux souris masculines et femelles aux doses de 250 mgs / kg / jour (exposition 13 fois plus haut que ce d'humains au MRDCH), rats masculins - 50 mgs / kg / jour (<1 exposition MRDCH) et rats - 100 mgs / kg / jour (exposition 1.7 fois plus haut que ce d'humains au MRDCH).

Pharmacokinetics

Après l'ingestion les niveaux de plasma de Tmah accomplis dans les 3-8 heures et est indépendant de la dose. bioavailability absolu - environ 90 %. Pharmacokinetics de solifenacin est linéaire dans la gamme de dose thérapeutique. La consommation de nourriture n'a pas affecté de façon significative le pharmacokinetics de solifenacin.

Après le sur / dans le volume de distribution de solifenacin est environ 600 litres. La reliure aux protéines de plasma, essentiellement à 1 acide alpha glycoprotein - environ 98 %.

Est abondamment transformé par métabolisme par le foie, en impliquant principalement isoenzyme CYP3A4, cependant, il y a des sentiers alternatifs. Après le plasma d'ingestion solifenacin l'adjonction, ces métabolites ont été identifiés : un pharmacologiquement actif - 4R-hydroxy solifenacin et trois inactifs - N-glucuronide, N-oxyde et 4R hydroxy N oxyde de solifenacin.

Solifenacin autorisation systémique d'environ 9.5 l / h, le T1 final / 2 par la dose multiple-. 45-68 h après une administration simple de 10 mgs de 14 C-labeled solifenacin 69.2 % de la radioactivité ont été trouvés dans l'urine et feces à 22.5 % (depuis 26 jours). Moins de 15 % de la radioactivité trouvée dans l'urine comme la substance inchangée, environ 18 % - dans la forme de métabolite de N-oxyde, 9 % - comme 4R hydroxy N oxyde de solifenacin et 8 % - comme 4R-hydroxy métabolite (métabolite actif).

Pharmacokinetics dans les situations cliniques spéciales

Âge. Les études ont montré que les valeurs de Cmax, AUC et T1 / 2 dans les personnes âgées (65 à 80) étaient de 20-25 % plus hautes que ce des gens plus jeunes (55 ans). Dans les personnes âgées le taux d'absorption moyen, exprimé comme Tmax, était légèrement inférieur et la fin T1 / 2 augmentés d'environ 20 %. Ces différences n'étaient pas significatives cliniquement, il n'y a aucun besoin de régler la dose selon l'âge de patients.

Pédiatrie. Les pharmacokinetics de solifenacin n'ont pas été étudiés chez les enfants et les adolescents.

Sexe, course. Les pharmacokinetics de solifenacin ne sont pas sous l'influence du sexe ou de la course du patient.

Fonction rénale diminuée. Dans les patients avec l'insuffisance rénale légère et Cmax modéré et AUC solifenacin diffèrent légèrement de ceux dans les volontaires en bonne santé. Dans les patients avec l'affaiblissement rénal sévère (Cl creatinine <30 millilitres / la minute) exposent de façon significative plus haut solifenacin - l'augmentation de Cmax est environ 30 %, AUC - 100 % et plus de T1 / 2 - 60 %. Il y avait une corrélation statistiquement significative entre l'autorisation creatinine et l'autorisation solifenacin. Pharmacokinetics dans les patients subissant hemodialysis, n'a pas été étudié.

Fonction de foie anormale. Dans les patients avec l'insuffisance hépatique modérée (L'Enfant-Pugh, la classe B) AUC a augmenté de 35 %, T1 / 2 augmentés de 2 fois. Le pharmacokinetics dans les patients avec l'insuffisance hépatique sévère (l'Enfant-Pugh, la Classe C) n'a pas été étudié.

Indications

Traitement de Désir incontinence (obligatoire), urinaire, mictions fréquentes et mictions (obligatoires) urgentes dans les patients avec le syndrome de vessie suractif.

Contre-indications

Hypersensibilité, rétention urinaire aiguë et chronique, maladies gastrointestinal sévères (en incluant le mégacôlon toxique), myasthenia gravis, glaucome de fermeture de montage, échec de foie sévère, échec rénal, affaiblissement hépatique sévère ou modéré, pendant que le traitement d'inhibiteurs de CYP3A4 (eg ketoconazole), hemodialysis.

Les restrictions s'appliquent

L'obstruction de sortie de vessie cliniquement significative, en menant au risque de développer la rétention urinaire aiguë ; la maladie gastrointestinal obstructionniste, le risque de réduire GI motility, échec rénal, sévère (creatinine l'autorisation <30 millilitres / la minute) et l'affaiblissement hépatique modéré (la dose pour ces patients ne devrait pas excéder 5 mgs), l'utilisation d'élément d'inhibiteurs puissants de CYP3A4 (eg ketoconazole), la hernie hiatal, gastroesophageal la maladie de reflux et l'utilisation d'élément de médicaments (tels que bisphosphonates) qui peut provoquer ou exacerber esophagitis développent des symptômes, autonomic la neuropathie, l'âge d'enfants (la sécurité et l'efficacité chez les enfants n'a pas été établie). Les patients avec les désordres héréditaires rares de tolérance galactose, le manque lactase lapon (Sami), le glucose-galactose malabsorption ne devraient pas prendre le médicament.

Grossesse et allaitement maternel

Les études expérimentales dans les animaux (les souris, les rats, les lapins) ont montré que solifenacin traverse la barrière placental dans les souris. Quand administré aux souris aux doses de 30 mgs solifenacin / le kg / le jour (1.2 exposition MRDCH) ont été observés embryotoxicity et effets teratogenic. L'introduction aux souris enceintes avec les doses de 100 mgs / le kg / le jour et au-dessus (3.6 fois plus haut que l'exposition MRDCH) pendant les agences de développement fœtales et la lactation avait pour résultat la perte de poids de fruits, a réduit la survie post-natale, a retardé le développement physique (y compris. les heures d'ouverture d'œil).; le dosage de 250 mgs / le kg / le jour et plus haut (la plus haute exposition de 7.9 fois MRDC) a mené à l'incidence augmentée de palais fendu. Il n'y avait aucun embryotoxicity solifenacin dans les rats aux doses jusqu'à 50 / le mg / le kg / le jour (<1 exposition MRDC) et dans les lapins aux doses jusqu'à 50 / le mg / le kg / le jour (la de 1.8 fois plus haute exposition MRDC).

Il devrait être utilisé avec la prudence pendant la grossesse (les études adéquates et bien contrôlées ont été conduites).

Effets de catégorie sur le fœtus par FDA - C.

Il n'est pas recommandé pendant l'allaitement maternel (le lait de poitrine entre dans les souris, les données sur la pénétration de lait de poitrine dans les humains ne sont pas disponibles).

Effets secondaires

Les effets secondaires les forts probablement associés à anticholinergic solifenacin - la bouche sèche, la constipation, ont brouillé la vision (le dérangement de logement), la rétention urinaire, les yeux secs. Les effets néfastes sont la sévérité légère ou modérée plus probable, la fréquence de personne à charge de la dose. Dans les quatre essais cliniques de 12 semaines, doubles aveugles, il a été observé 3 cas d'effets secondaires intestinaux sévères dans les patients recevant le médicament à une dose de 10 mgs : lieux, obstruction intestinale (blocage de l'intestin), coprostasia. L'incidence totale d'événements défavorables sérieux était 2 % dans les procès doubles aveugles. Angioedema a été annoncé dans un patient au fond de 5 mgs. La fréquence et la sévérité d'effets secondaires étaient semblables dans les patients qui ont reçu 12 semaines de thérapie et dans les patients que l'on a traité jusqu'à 12 mois. La raison la plus fréquente pour la cessation de solifenacin était la bouche sèche (1.5 %).

La table montre que les effets secondaires, sans tenir compte de leurs causes, enregistrées dans les essais cliniques contrôlés du placebo randomisés dans les patients ont traité avec solifenacin la dose quotidienne de 5 mgs ou de 10 mgs depuis 12 semaines (donné les effets d'avoir une fréquence 1 % et plus grand que le placebo de fréquence).

Table

Les effets secondaires observés dans les essais cliniques de solifenacin

Désordres de Gastrointestinal
infection
Désordres du système nerveux et des organes sensoriels
Désordres du système urinaire
autre
Enflure des extrémités inférieures0.70.31.1
Fatigue1.11.02.1
Toux0.20.21.1
Hypertension0.61.40.5

Dans le post-marketing des études, les effets secondaires suivants associés à la prise solifenacin ont été annoncés :

Général: Réactions d'hypersensibilité, en incluant angioedema, rougeurs, pruritus, urticaria.

CNS : confusion, hallucinations.

Intéraction

Avec les médicaments de traitement d'élément avec les propriétés anticholinergic peut augmenter l'effet thérapeutique et les événements défavorables (après que la cessation de solifenacin doit prendre une pause 1 semaine avant le traitement d'autres médicaments anticholinergic). L'effet thérapeutique peut être réduit par l'administration simultanée de récepteur cholinergic agonists. Solifenacin peut réduire l'effet de médicaments qui stimulent le motility de l'étendue gastrointestinal, telle que metoclopramide et cisapride. Les études ont indiqué in vitro que solifenacin dans les concentrations thérapeutiques n'a pas inhibé isozymes de foie humain CYP1A1 / 2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4. Quand appliqué simultanément avec ketoconazole à une dose de 200 mgs / le jour (un inhibiteur de CYP3A4) était une augmentation d'AUC de solifenacin 2 fois dans une dose de 400 mgs / la réduction - 3 fois ; la dose maximum de solifenacin ne devrait pas excéder 5 mgs si le patient reçoit simultanément ketoconazole ou doses thérapeutiques d'autres inhibiteurs CYP3A4 (telles que ritonavir, nelfinavir, itraconazole). La Co-administration de solifenacin et d'inhibiteur CYP3A4 est contre-indiquée dans les patients avec l'affaiblissement rénal sévère ou l'affaiblissement hépatique modéré. Depuis solifenacin transformé par métabolisme par CYP3A4, pharmacokinetic les actions réciproques sont possibles avec d'autre CYP3A4 substrates avec la plus haute affinité (verapamil, diltiazem) et CYP3A4 inducers (rifampicin, phenytoin, carbamazepine). Il n'y avait aucune action réciproque pharmacokinetic de solifenacin et a combiné des contraceptifs oraux (ethinyl estradiol / levonorgestrel). Le traitement simultané de solifenacin n'a pas provoqué des changements dans le pharmacokinetics de R-warfarin et S-warfarin ou leur effet sur le PT. Le traitement simultané de solifenacin n'avait aucun effet sur le pharmacokinetics de digoxin.

Overdose

Les symptômes (en prenant solifenacin se propose à une dose de dose simple de 100 mgs) : le mal de tête, la bouche sèche, le vertige, la somnolence, a brouillé la vision. Aucun cas d'overdose aiguë n'a été annoncé.

Traitement : assigner du charbon de bois activé, lavage gastrique, mais ne pas inciter le vomissement. Passez si nécessaire la thérapie symptomatique : dans les effets anticholinergic centraux sévères (hallucinations, irritabilité) - physostigmine ou carbachol ; dans les convulsions ou l'expression excitée - benzodiazepines ; échec respiratoire - ventilation ; tachycardia - bêta-bloquants ; dans la rétention urinaire aiguë - vessie catheterization ; avec mydriasis - instillation de pilocarpine dans l'œil et / ou la pièce du patient dans une pièce sombre.

Comme avec d'autre overdose de médicaments anticholinergic, on devrait prêter l'attention spéciale aux patients avec un risque de prolongement d'intervalle QT (c'est-à-dire, hypokalemia, bradycardia et en prenant des médicaments qui provoquent le prolongement QT) et dans les patients avec les maladies du système cardiovasculaire (ischemia l'infarctus, arrhythmia, congestive l'arrêt du cœur).

Routes d'administration

À l'intérieur.

Précautions

Avant que le traitement devrait exclure d'autres désordres de mictions de causes. En cas de l'étendue urinaire les infections devraient commencer la thérapie antibiotique appropriée.

Solifenacin, comme d'autre anticholinergics, peut provoquer la vision brouillée et la somnolence et la fatigue, donc la prudence devrait être exercée en conduisant et les machines d'exploitation.

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