Instruction pour l'utilisation : Tacrolimus (Tacrolimusum)

Groupe pharmacologique

Médicaments d'Immunosuppressive

CAS104987-11-3

grossesse et lactation

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

Pharmacotherapy

Tacrolimus se lie à la protéine cytosolic (FKBP12), qui est responsable de cumulation intracellulaire du médicament. FKVP12-tacrolimus complexe spécifiquement et communiquant compétitivement calcineurin l'inhibe, qui mène à l'inhibition dépendante du calcium de sentiers de transduction de signal de T-cellule et à la prévention de transcription d'un groupe distinct de gènes lymphokine. Réprime la formation de lymphocytes cytotoxic, qui sont principalement responsables du refus de greffe, réduit l'activation de T-cellule, la prolifération de B-cellule de personne à charge de T-aide et la formation de lymphokines (tel qu'interleukins-2 et 3 et l'interféron du gamma), l'expression de récepteur interleukin-2.

Pharmacokinetics

Absorbé principalement de l'étendue gastrointestinal supérieure. La consommation de nourriture avec le gros contenu modéré réduit le taux et le niveau d'absorption, réduit AUC de 27 % et Cmax de 50 %, Tmax d'augmentations de 173 %. L'isolement de bile n'affecte pas l'absorption. TCmax - 1-3 heures. Dans certains patients, le médicament est continuellement absorbé pour une longue période de temps, en atteignant un niveau relatif du profil d'absorption. TCss - 3 jours après l'administration orale de 0.3 mgs / kg / jour dans les patients avec le transplant de foie. Il y a une corrélation prononcée entre AUC et Cmin dans le sang après l'atteinte de Css. La distribution après l'administration intraveineuse du médicament est biphasic. Beaucoup associé aux globules rouges. Le rapport de la distribution dans le sang entier de concentrations de plasma est 20 :1. liaison avec les protéines - 98.8 % (principalement avec l'albumine de sérum et alpha-1-acid glycoprotein). Largement distribué dans le corps. Distribution de volume dans le plasma - 1300 litres, dans le sang entier - 47.6 litres. L'autorisation totale (par la concentration dans le sang entier) - une moyenne de 2.25 l / h ; dans les patients adultes avec un foie et un transplant du rein - 4.1 litres / h et 6.7 l / h, respectivement. Chez les enfants avec un transplant de foie, l'autorisation totale est 2 fois plus haute que dans les patients adultes avec un transplant de foie. Il est en grande partie transformé par métabolisme dans le foie avec la participation de CYP3A4 avec la formation de 8 métabolites, dont un a l'activité immunosuppressive significative. T1 / 2 du sang entier - environ 43 heures ; dans les patients adultes et les enfants avec la transplantation de foie - 11.7 heures et 12.4 heures, respectivement, dans les patients adultes avec un transplant du rein - 15.6 heures. Après IV et l'administration orale, il est principalement excrété avec feces, 2 % est excrété dans l'urine. Moins de 1 % est affiché inchangé.

Indications

Prévention et traitement de refus de foie, rein et cœur allograft, incl. résistant aux régimes standard de thérapie immunosuppressive.

Contre-indications

Hypersensibilité (en incluant macrolides et polyoxyethylated hydrogenated huile de ricin (HCO-60)).

Dosage

À l'intérieur et dans / dans. La dose est choisie individuellement, selon les résultats de contrôler la concentration du médicament dans le sang.

À l'intérieur : la dose quotidienne s'est divisée en 2 doses (le matin et le soir). Les capsules devraient être prises immédiatement après les avoir enlevés du paquet d'ampoule, le jeûne ou 1 heure d'avant ou 2-3 heures après que l'ingestion, l'hirondelle entière, a serré avec le liquide (de préférence l'eau) ou si nécessaire, les contenus des capsules peuvent être dissous dans l'eau et injectés par un tube nasogastric.

On ne recommande pas d'entrer dans un ruisseau ! Utilisation solutions seulement claires et incolores. Dans / dans la goutte (5 mgs / millilitre dilué avec la solution de dextrose de 5 % ou la solution de NaCl de 0.9 %). La concentration de la solution d'injection devrait varier entre 0.004-0.1 mgs / le millilitre. Le volume total d'injections dans 24 heures est 20-500 millilitres.

Transplantation de foie.

immunosuppression primaire dans les adultes : oral - 0.1-0.2 mgs / kg / jour. Le médicament devrait être commencé 12 heures après que l'opération est accomplie. Si la condition du patient ne permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, IV injection est 0.01-0.05 mgs / le kg / le jour depuis 24 heures. immunosuppression primaire chez les enfants : oral - 0.3 mgs / kg / jour. Si la condition du patient ne permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, IV injection - 0.05 mgs / le kg / le jour depuis 24 heures.

Thérapie d'un grand secours dans les adultes et les enfants : la dose est d'habitude réduite ; dans certains cas, tacrolimus peut être utilisé comme une monothérapie fondamentale (l'annulation d'élément immunosuppressive les médicaments). En améliorant la condition du patient après que la transplantation peut changer le pharmacokinetics de tacrolimus, qui peut exiger l'adaptation de dose. Les enfants ont besoin d'habitude des doses de 1.5-2 fois la dose pour les adultes.

Traitement de réactions de refus dans les adultes et les enfants : de plus hautes doses de tacrolimus devraient être utilisées dans la combinaison avec SCS et cours courts de mono / polyclonal les anticorps. En cas des signes de toxicité, il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus.

Transplantation du rein.

immunosuppression primaire dans les adultes : les patients qui ne subissent pas la thérapie fondamentale (visé à la stimulation de la production d'anticorps) oralement - 0.3 mgs / le kg / le jour. Le médicament devrait être commencé environ 24 heures après que l'opération est accomplie.

Patients recevant la thérapie fondamentale à l'intérieur - 0.2 mgs / kg / jour. Si la condition du patient ne permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, IV goutte - 0,05-0,1 mgs / le kg / le jour depuis 24 heures.

immunosuppression primaire chez les enfants : avant la chirurgie - à l'intérieur de 0.15 mgs / kg. Après l'opération - iv tombent goutte à goutte 0,075-0,1 mgs / le kg / le jour depuis 24 heures avec la transition à la consommation orale de 0.3 mgs / le kg / le jour.

Thérapie d'un grand secours dans les adultes et les enfants : la dose est d'habitude réduite ; dans certains cas, tacrolimus peut être utilisé comme une monothérapie fondamentale (l'annulation d'élément immunosuppressive les médicaments). En améliorant la condition du patient après que la transplantation peut changer le pharmacokinetics de tacrolimus, qui peut exiger l'adaptation de dose. La dose est choisie individuellement, conformément aux résultats de l'évaluation clinique du processus de refus et du tolerability du médicament. Si les signes cliniques de refus sont évidents, considèrent le changement du régime de thérapie immunosuppressive.

Traitement de réactions de refus dans les adultes et les enfants : de plus hautes doses de tacrolimus devraient être utilisées dans la combinaison avec SCS et cours courts de mono / polyclonal les anticorps. En cas des signes de toxicité, il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus.

Réaction de refus d'un transplant du cœur.

Thérapie initiale de réaction de refus : oral - 0.3 mgs / kg / jour. Si la condition clinique du patient ne lui permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, IV injection - 0.05 mgs / le kg / le jour depuis 24 heures.

Les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère peuvent exiger une réduction de dose ; avec CRF, aucune adaptation de dose n'est exigée, cependant, en raison de la présence d'action nephrotoxic dans tacrolimus, on recommande que la fonction du rein soit soigneusement contrôlée (en incluant le sérum creatinine, QC et diuresis).

Transfert avec cyclosporine : le traitement devrait être commencé après la détermination de la concentration de cyclosporine dans le plasma sanguin et l'état clinique du patient. L'utilisation du médicament devrait être remise s'il y a une concentration augmentée de cyclosporine. En pratique, le traitement est commencé 12-24 h après le cessation de cyclosporine. La thérapie commence par la dose orale initiale recommandée pour immunosuppression primaire dans allograft spécifique (dans les adultes et les enfants).

Effet secondaire

Très souvent (plus que 1/10) ; souvent (plus que 1/100 et moins que 1/10) ; pas souvent (plus que 1/1000 et moins que 1/100) ; rarement (plus que 1/10000 et moins que 1/1000) ; très rarement (moins que 1/10000, en incluant des cas simples).

De la part du CAS : très souvent - tension augmentée, souvent - tension s'abaissant, tachycardia, arrhythmias, désordres de conduction, thromboembolism, ischemia, angine, maladie vasculaire ; pas souvent - change sur l'ECG, la crise cardiaque, CH, le choc, myocardial l'hypertrophée, l'arrêt cardiaque.

Du système digestif : très souvent - diarrhée, nausée, en vomissant ; souvent - une violation de la fonction de l'étendue gastrointestinal (en incluant la dyspepsie), a augmenté l'activité d'enzymes "de foie", douleur abdominale, constipation, changements dans le poids de corps, l'anorexie, l'inflammation et les ulcères de l'étendue gastrointestinal, la jaunisse, le dysfonctionnement de l'étendue biliary et de la vésicule biliaire ; pas souvent - ascites, obstruction intestinale, hepatotoxicity, pancreatitis ; rarement - échec de foie.

Du hemopoiesis : souvent - anémie, leukopenia, thrombocytopenia, hémorragie, leukocytosis, désordres de coagulation de sang ; pas souvent - suppression de hemopoiesis, incl. pancytopenia, thrombotic microangiopathy.

Du côté de fonction urinaire : très souvent - une violation de fonction du rein (en incluant hypercreatininaemia) ; souvent - dommage de tissu rénal, échec du rein ; pas souvent - proteinuria.

Du côté de métabolisme : très souvent - hyperglycémie, hyperkalemia, hyperglycémie ; souvent - hypomagnesemia, hyperlipidemia, hypophosphatemia, hypokalemia, hyperuricemia, hypocalcemia, acidose, hyponatremia, hypovolemia, déshydratation ; pas souvent - hypoproteinuria, hyperphosphatemia, amylase augmenté, hypoglycémie.

Du côté du système musculoskeletal : souvent - convulsions ; pas souvent - myasthenia gravis, arthrite.

Du système nerveux et des organes sensoriels : très souvent - tremblement, mal de tête, insomnie ; souvent dysesthesia (en incluant paresthesia), les dérangements visuels, la confusion, la dépression, le vertige, l'agitation, la neuropathie, les convulsions, l'ataxie, la psychose, l'inquiétude, la nervosité, le dérangement de sommeil, a diminué la conscience, lability émotionnel, les hallucinations, en entendant l'affaiblissement, la violation de réflexion, l'encéphalopathie ; pas souvent - a augmenté la pression intracrânienne, les maladies d'œil, l'amnésie, les cataractes, les désordres de discours, la paralysie, le coma, la surdité ; très rarement - cécité.

De la part du système respiratoire : souvent - la violation de respirer (en incluant l'essoufflement), pleural l'effusion ; pas souvent - atelectasis des poumons, bronchospasm.

De la peau : souvent - démangeaison, alopécie, rougeurs, sudation, acné, photosensibilité ; pas souvent - hirsutism ; rarement - le syndrome de Lyell ; très rarement - syndrome de Stevens-Johnson.

Autre : très souvent - douleur localisée (en incluant arthralgia) ; souvent - la fièvre, l'œdème périphérique, asthenia, a diminué des mictions ; pas souvent - enflure des organes génitaux et de vaginitis dans les femmes.

Néoplasmes : le développement de tumeurs bienveillantes et malfaisantes, incl. a fréquenté le virus d'Epstein-Barr, lymphoproliferative le cancer de peau et les maladies.

Réactions allergiques et anaphylactic.

Développement de maladies virales, bactériennes, fongiques et protozoal ; dégradation du cours de maladies infectieuses auparavant diagnostiquées.

Dans les cas rares, il y avait un développement d'hypertrophée ventricular ou d'hypertrophée de l'interventricular septum, enregistré comme cardiomyopathy, principalement chez les enfants. Les facteurs de risque préexistent à la maladie du cœur, l'utilisation de GCS, l'hypertension artérielle, a diminué la fonction rénale ou hépatique, l'infection, l'hyperhydratation, en se gonflant.

En cas de l'accident / a ou l'injection perivascular, l'irritation peut se produire sur le site d'administration.

Quand administré oralement, l'incidence d'effets secondaires est inférieure qu'avec le / dans l'introduction.

Overdose

Symptômes : le tremblement, le mal de tête, la nausée, le vomissement, l'infection, urticaria, la léthargie, a augmenté la concentration d'azote d'urée de sang et hypercreatininaemia, a augmenté l'activité ALT.

Traitement : symptomatique ; après l'administration orale - lessive de l'estomac et / ou prise adsorbents (charbon de bois activé). Il n'y a aucun antidote spécifique. En raison du haut poids moléculaire, la pauvre solubilité dans le couplage d'eau et haut avec les globules rouges et les protéines de plasma, on ne s'attend pas à ce que la dialyse soit efficace. Dans les patients individuels (avec une très haute concentration du médicament dans le plasma sanguin), hemofiltration et diafiltration étaient efficaces, en réduisant les concentrations toxiques du médicament. L'expérience clinique de direction d'overdose est limitée.

Intéraction

La consommation simultanée de substances qui inhibent ou incitent CYP3A4 peut affecter le métabolisme de tacrolimus et réduire en conséquence ou augmenter la concentration de tacrolimus dans le plasma sanguin.

Il peut affecter le métabolisme de médicaments transformés par métabolisme par CYP3A4 (en incluant la cortisone, la testostérone).

En raison du haut niveau de reliure aux protéines tacrolimus, l'action réciproque avec d'autres médicaments avec la haute affinité pour les protéines de sang (en incluant NSAIDs, anticoagulants oraux et agents hypoglycemic pour l'administration orale) est possible.

La réception simultanée de neuro-et médicaments nephrotoxic (en incluant aminoglycosides, inhibiteurs de gyrase, vancomycin, co-trimoxazole, NSAIDs, ganciclovir, acyclovir) augmente le risque de neuro-et de nephrotoxicity.

Le risque de développer des augmentations de hyperkalemia avec l'utilisation simultanée avec K + et les diurétiques épargnant le potassium (en incluant amiloride, triamterene, spironolactone).

Il est nécessaire d'éviter l'introduction de vaccins modérés vivants sur un fond de la thérapie tacrolimus (réduisant peut-être l'efficacité de vaccins).

Augmentez la concentration de tacrolimus dans le plasma sanguin (ketoconazole, fluconazole, itraconazole, clotrimazole, voriconazole, nifedipine, nicardipine, erythromycin, clarithromycin, josamycin, le VIH protease les inhibiteurs, danazol, ethinyl estradiol, omeprazole, BCCC (incl. diltiazem), nefazodone, le jus de pamplemousse.

Réduisez la concentration de tacrolimus dans le plasma sanguin (peut exiger la correction de leur dose) : rifampicin, phenytoin, phénobarbital, la valeur de St. John.

Tacrolimus augmente la concentration de phenytoin dans le plasma sanguin.

Methylprednisolone peut augmenter ou diminuer la concentration de tacrolimus.

Amphotericin B, ibuprofen augmentent le risque de développer tacrolimus nephrotoxicity.

Augmentations T1 / 2 cyclosporine, avec l'augmentation possible des effets toxiques. On ne recommande pas l'administration simultanée de cyclosporine et de tacrolimus dans les patients qui ont reçu auparavant cyclosporine. Il est recommandé d'utiliser la prudence en transférant des patients de cyclosporine à la thérapie tacrolimus (un contrôle de la concentration de cyclosporin est nécessaire).

Inhibez le métabolisme de tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenitoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, poretidron, quinidine, tamoxifen, oleandomycin, verapamil.

Métabolisme tacrolimus incité : carbamazepine, metamizole, isoniazid.

Peut affecter le métabolisme de contraceptifs oraux (les méthodes alternatives pour la contraception devraient être utilisées).

Il est nécessaire d'éviter l'utilisation collective du concentré reconstitué pour les injections avec d'autres médicaments qui changent le pH de la solution (en incluant acyclovir et de ganciclovir). dans le moyen d'expression alcalin tacrolimus n'est pas ferme.

Instructions spéciales

Les recommandations pour accomplir la concentration exigée du médicament dans le tout dans le sang : dans la première période post-en vigueur, Cmin tacrolimus devrait être contrôlé dans le sang entier. Quand administré oralement pour déterminer Cmin, les échantillons de sang doivent être obtenus 12 heures après avoir pris tacrolimus, immédiatement avant la dose suivante. La fréquence de contrôle de Cmin dépend du besoin clinique. Puisque tacrolimus a une autorisation basse, la correction du régime de dosage peut prendre plusieurs jours jusqu'à ce que les changements dans la concentration du médicament dans le sang deviennent apparents. Cmin devrait être contrôlé 2 fois par semaine pendant la première période de post-transplant et ensuite périodiquement pendant la thérapie d'entretien. Il est aussi nécessaire de contrôler Cmin après avoir changé la dose, immunosuppressive le régime, ou après avoir partagé avec les médicaments qui peuvent affecter des concentrations tacrolimus dans le sang entier. Les résultats de l'analyse d'études cliniques suggèrent que le traitement réussi est accompli à Cmin au-dessous de 20 ng / le millilitre.

Dans la pratique clinique, pendant la première période de post-transplant, Cmin dans le sang entier était 5-20 ng / le millilitre dans les destinataires de transplant de foie et 10-20 ng / le millilitre dans les patients avec un transplant du rein. Donc, au cours de thérapie d'entretien, la concentration de médicament dans le sang devrait être 5-15 ng / le millilitre dans le foie et les destinataires de transplant du rein.

Le développement de maladies lymphoproliferative associées au Virus d'Epstein-Barr (EBV) a été noté, qui peut être provoqué par immunosuppression excessif avant l'utilisation de ce médicament. En changeant à la thérapie tacrolimus, l'élément anti-lymphocytic la thérapie est contre-indiqué. Les enfants EBV-négatifs moins de 2 ans d'âge ont un risque accru de développer des maladies lymphoproliferative (avant que le traitement, la définition serological d'EBV est nécessaire).

Il pénètre le délivre et est excrété dans le lait de poitrine. La sécurité d'utilisation dans les femmes enceintes n'est pas établie, ne prescrivez pas ainsi le médicament pendant la grossesse, sauf quand l'avantage projeté à la mère excède le risque potentiel au fœtus. Pendant la période de traitement on recommande d'annuler l'allaitement maternel.

Dans la période de post-transplant initiale, il est nécessaire de contrôler la tension, ECG, le statut neurologique et ophthalmologic, la concentration de glucose de sang de jeûne, les protéines de plasma, les électrolytes (surtout K +), le foie et la fonction du rein, l'analyse de sang clinique, la coagulation de sang.

En raison du risque potentiel de développer des maladies de peau malfaisantes pendant le traitement, l'exposition à la lumière du soleil et à la radiation UV devrait être limitée, en protégeant la peau avec les vêtements et l'utilisation des crèmes avec un haut facteur protecteur.

Concentrez-vous pour la préparation d'une solution pour l'administration intraveineuse contient polyoxyethylated hydrogenated l'huile de ricin, qui peut provoquer des réactions anaphylactic. Le risque de développer une réaction anaphylactic peut être réduit en introduisant un concentré réduit à un taux faible ou par la pré-administration d'antihistaminiques.

Le concentré neuf pour IV administration dans une ampoule ouverte ou une solution reconstituée neuve doit être disposé immédiatement pour éviter la contamination bactérienne.

Tacrolimus est incompatible avec le chlorure polyen vinyle (absorbé par le plastique polyvinylchloride) - les tubes, les seringues, nasogastric les sondes et d'autres appareils avaient l'habitude de préparer et administrer un concentré pour les injections ou les contenus de capsule, la sonde ne doit pas contenir le chlorure polyen vinyle.

Pendant la période de traitement, on recommande de se retenir de se livrer aux activités potentiellement dangereuses qui exigent une concentration augmentée d'attention et une vitesse de réactions psychomotrices (en incluant conduisant).