Instruction pour l'utilisation : Tofacitinib

Nom de marque du médicament – Jakvinus

Le nom latin de la substance Tofacitinib

Tofacitinibum (genre. Tofacitinibi)

Nom chimique

3 - [(3R, 4R)-4-methyl-3-[méthyle (7ème-pyrrolo [2,3ème] pyrimidin-4-yl) amino] piperidin-1-yl] - 3-oxopropanitrile (comme le citrate)

Formule brute

C16H20N6O

Groupe pharmacologique :

Médicaments d'Immunosuppressive

La classification (ICD-10) nosological

M06.8 d'Autre arthrite rhumatoïde indiquée : arthrite rhumatoïde active

M06.9 arthrite Rhumatoïde, non spécifiée : arthrite rhumatoïde ; syndrome de Douleur dans les maladies rhumatisantes ; Douleur dans l'arthrite rhumatoïde ; Inflammation dans l'arthrite rhumatoïde ; formes dégénératives d'arthrite rhumatoïde ; l'arthrite rhumatoïde d'Enfants ; Exacerbation d'arthrite rhumatoïde ; rhumatisme articulaire aigu ; arthrite rhumatisante ; polyarthrite rhumatisante ; arthrite rhumatoïde ; polyarthrite rhumatisante ; arthrite rhumatoïde ; arthrite rhumatoïde ; arthrite rhumatoïde de cours actif ; periarthritis rhumatoïde ; polyarthrite rhumatoïde ; arthrite rhumatoïde aiguë ; rhumatisme aigu

Code de CAS

477600-75-2

Caractéristiques de la substance Tofacitinib

Un inhibiteur sélectif de Janus kinase la famille (JAK), qui a aussi une haute sélectivité pour d'autre kinases du génome humain.

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Le citrate de Tofacitinib est un blanc à la poudre blanc cassé avec une solubilité d'eau de 2.9 mgs / le millilitre. La masse moléculaire de citrate tofacitinib est 504.5 Da (la base libre 312.4 Da).

Pharmacologie

Action de mode - Immunosuppressive.

Mécanisme d'action

Tofacitinib inhibe JAK1,-2,-3 et vers une mesure moindre tyrosine kinase 2. Dans ces cellules où JAK est indiqué dans les paires, tofacitinib inhibe de préférence le signal de récepteurs heterodimeric associés à JAK3 et / ou JAK1, à la sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs, Qui transmettent des signaux par les paires de JAK2. L'inhibition de JAK1 et de JAK3 sous l'influence de tofacitinib bloque le signal par les récepteurs communs contenant des chaînes de gamma pour plusieurs cytokines, en incluant IL-2,-4,-7,-9,-15 et-21. Ces cytokines exécutent un rôle s'intégrant dans les processus d'activation et prolifération de lymphocytes, leur fonctionnement et inhibition de transmission de signal, qui mène à la modulation d'aspects différents de la réponse immunisée. En plus, l'inhibition de JAK1 a pour résultat la transmission de signal diminuée sous l'action de cytokines pro-inflammatoire supplémentaire, tel qu'IL-6 et interféron du gamma. Lors de la plus haute exposition à tofacitinib, l'inhibition de signal de JAK2 a pour résultat l'inhibition de signal d'erythropoietin.

Effets de Pharmacodynamic

Le traitement avec tofacitinib est accompagné par une diminution dépendante de la dose dans le fait de faire circuler des tueurs naturels CD16 / 56 +. La réduction maximum estimée est accomplie après environ 8-10 semaines après l'initiation de thérapie. Les changements décrits sont d'habitude résolus après 2-6 semaines après la fin de thérapie. Le traitement avec tofacitinib a été accompagné par une augmentation dépendante de la dose du nombre de cellules B. Les changements dans le nombre de T-lymphocytes circulants et de leurs sous-populations étaient mineurs et instables. La signification clinique de ces changements est inconnue. Le changement dans les niveaux de sérum totaux d'IgG,-M et de-A pendant la période de traitement de 6 mois de patients avec l'arthrite rhumatoïde était petit, la dose indépendante et semblable à ce de placebo.

Après le traitement avec tofacitinib, les patients avec l'arthrite rhumatoïde ont connu une diminution rapide dans le sérum la protéine de C-reactive (C-RB), qui s'est conservé tout au long de la période de traitement. Les changements dans le niveau C-RB noté dans le traitement avec tofacitinib ne se sont pas produits dans les 2 semaines après la cessation de thérapie, en indiquant une plus longue durée d'activité pharmacodynamic comparée à T1 / 2.

Pharmacokinetics

Le profil du pharmacokinetics de tofacitinib est caractérisé par l'absorption rapide (Cmax accompli dans 0.5-1 h), l'élimination rapide (T1 / 2 environ 3 h) et une augmentation de dose proportionnelle de l'exposition systémique. CSS est accompli dans les 24-48 heures avec une accumulation légère après avoir pris 2 fois par jour.

Absorption et distribution. Tofacitinib est bien absorbé, son bioavailability est 74 %.

L'utilisation de tofacitinib avec la nourriture riche en graisses n'est pas accompagnée par les changements dans AUC, pendant que Cmax dans le plasma sanguin est réduit de 32 %. Dans les études cliniques, tofacitinib a été utilisé sans tenir compte de la consommation de nourriture.

La reliure de tofacitinib avec les protéines de plasma est environ 40 %. Tofacitinib se lie principalement à l'albumine et ne se lie pas au αl-acid glycoprotein. Tofacitinib est également distribué entre erythrocytes et plasma sanguin.

Métabolisme et excrétion. L'autorisation de tofacitinib d'environ 70 % est accomplie par le métabolisme dans le foie et de 30 % par l'excrétion par les reins dans la forme de tofacitinib inchangé. Le métabolisme de tofacitinib est principalement négocié par isoenzyme CYP3A4 et, vers une mesure moindre, par isoenzyme CYP2C19. Dans l'étude de radiolabeled tofacitinib, plus de 65 % de la radioactivité circulante totale ont été représentés par tofacitinib inchangé et la conservation 35 % par 8 métabolites (chacun moins de 8 % de radioactivité totale). L'activité pharmacologique est associée à tofacitinib nontransformé par métabolisme.

Pharmacokinetics dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde. Il a été constaté que dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde AUC, tofacitinib avec un minimum et un poids de corps maximum (40 et 140 kg) étaient semblables à ceux dans les patients avec un poids de corps de 70 kg.

Dans les patients assez âgés à l'âge de 80 années, l'AUC était moins de 5 % plus haut que dans les patients âgés de 55 ans.

Dans les femmes, l'AUC de tofacitinib est de 7 % inférieur que ce d'hommes.

Les données obtenues n'ont aussi montré aucune différence significative (<5 %) dans l'AUC de tofacitinib dans les patients de Caucasoid, Negroid et courses asiatiques.

Un rapport presque linéaire entre le poids de corps et Vd est noté, qui mène à plus haut Cmax et à Cmin inférieur dans le plasma sanguin dans les patients avec un poids de corps inférieur. Cependant, cette différence n'est pas considérée cliniquement significative. La variabilité interindividuelle (le coefficient de variabilité) d'AUC pour tofacitinib est environ 27 %.

Fonction rénale diminuée. Dans les patients avec l'affaiblissement léger, modéré ou sévère de fonction rénale, AUC étaient plus hauts par 37, 43 et 123 %, respectivement, comparé avec les volontaires en bonne santé. Dans les patients avec le stade terminal d'échec rénal, la contribution de dialyse à l'autorisation totale de tofacitinib est relativement petite.

Violation de la fonction du foie. Dans les patients avec l'affaiblissement léger et modéré de fonction de foie, les valeurs d'AUC étaient 3 et de 65 % plus haut que ceux de volontaires en bonne santé. Les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère ou les patients avec les épreuves serological positives de l'hépatite B ou de l'hépatite C n'ont pas été étudiés.

Enfance. Les études du pharmacokinetics, la sécurité et l'efficacité de tofacitinib chez les enfants n'ont pas été conduites.

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Actions réciproques de médicament

Effet de tofacitinib sur le pharmacokinetics d'autres médicaments

Les études in vitro montrent que tofacitinib lors des concentrations excédant 160 fois le CSS quand pris à une dose de 5 mgs 2 fois par jour n'a pas d'effet inhibiteur ou incitant significatif sur isoenzymes fondamental de cytochrome P450 humain impliqué dans le métabolisme de médicaments (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). Ces résultats sont confirmés par l'étude d'action réciproque de médicament dans les humains, en ne montrant aucun changement dans le pharmacokinetics de midazolam, substrate CYP3A4 extrêmement sensible, quand il est utilisé ensemble avec tofacitinib.

Dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde, l'autorisation orale de tofacitinib ne change pas avec le temps, en indiquant que tofacitinib dans ces patients ne normalise pas l'activité de cytochrome P450 isoenzymes. Donc, on ne s'attend pas à ce que la co-administration avec tofacitinib provoque une augmentation cliniquement pertinente du métabolisme de CYP substrates dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde.

Les données in vitro indiquent une capacité basse de tofacitinib lors des concentrations thérapeutiques pour inhiber des transporteurs tels que P-glycoprotein, anionic organique ou vecteurs cationic.

Basé sur les résultats de l'étude de l'effet de tofacitinib sur le pharmacokinetics d'autres médicaments (AUC, Cmax, intervalle de confiance de 90 %), l'adaptation de dose des médicaments suivants conjointement utilisés n'est pas recommandée : methotrexate, midazolam, levonorgestrel, ethinyl estradiol, metformin.

L'effet d'autres médicaments sur le pharmacokinetics de tofacitinib

Comme tofacitinib est transformé par métabolisme par CYP3A4, il peut communiquer avec les médicaments qui inhibent ou incitent cet isoenzyme. Il est improbable que les inhibiteurs de CYP2C19 ou de P-glycoprotein aient un effet significatif sur le pharmacokinetics de tofacitinib. Basé sur les résultats de l'étude de l'effet d'autres médicaments sur le pharmacokinetics de tofacitinib (AUC, Cmax, intervalle de confiance de 90 %), on recommande de réduire la dose de jusqu'à 5 mgs tofacitinib une fois par jour quand combiné avec ketoconazole et fluconazole. Quand combiné avec rifampicin, l'efficacité de tofacitinib peut diminuer ; je n'ai pas besoin d'une adaptation de dose dans l'utilisation combinée de methotrexate avec tofacitinib. L'utilisation simultanée de tacrolimus et de cyclosporine avec tofacitinib peut améliorer l'effet immunosuppressive.

Application de la substance Tofacitinib

Traitement de patients adultes avec l'arthrite rhumatoïde active modérée ou sévère avec une réponse insuffisante à une ou médicaments antiinflammatoires plus fondamentaux (DMAP).

Contre-indications

La sensibilité augmentée à tofacitinib, dysfonctionnement de foie sévère, infection avec l'hépatite B et / ou les virus C (la présence de marqueurs serological de HBV et d'infection HCV), Cl creatinine <40 millilitres / la minute, l'application simultanée de vaccins vivants, l'utilisation simultanée avec les agents biologiques (tel tels que les inhibiteurs TNF, les antagonistes d'IL-1R, IL-6R, les anticorps monoclonal anti-CD20, les modulateurs costimulatory sélectifs), aussi bien que fort immunosuppressants (tels qu'azathioprine, cyclosporin et tacrolimus), depuis de telles combinaisons est augmentée dans La probabilité d'immunosuppression sévère et le risque d'infection ; infections sévères, infections actives, en incluant des maladies infectieuses locales, sévères ; Grossesse (sécurité et efficacité non étudiée) ; La période d'allaitement maternel ; Enfants moins de 18 ans d'âge (sécurité et efficacité non étudiée).

Restrictions

Tofacitinib devrait être utilisé avec la prudence à un risque accru de perforation de l'étendue gastrointestinal (par exemple, dans les patients avec une histoire de diverticulitis), dans les personnes âgées en raison d'un risque élevé de développer des maladies infectieuses.

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On ne recommande pas d'utiliser tofacitinib dans la combinaison avec BVP biologique ou fort immunosuppressants, tel qu'azathioprine et cyclosporine.

Grossesse et allaitement maternel

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

Les études adéquates, bien contrôlées de l'utilisation de tofacitinib dans les femmes enceintes n'ont pas été conduites. Tofacitinib ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse.

La capacité de tofacitinib de pénétrer du lait de poitrine dans les humains n'a pas été étudiée. Vous devriez arrêter l'allaitement maternel pendant la thérapie avec tofacitinib.

Effets secondaires de Tofacitinib

Les réactions indésirables sérieuses les plus fréquentes, notées sur un fond de la thérapie avec tofacitinib, étaient des infections sérieuses.

Les réactions défavorables les plus fréquentes pendant les 3 premiers mois d'essais cliniques contrôlés (avec le développement dans plus de 2 % de patients en recevant tofacitinib la monothérapie ou une combinaison avec DMARD) ont inclus des infections d'appareil respiratoire supérieures, un mal de tête, nasopharyngitis et une diarrhée.

Le retrait de thérapie pendant les 3 premiers mois en raison de toute réaction défavorable pendant les procès doubles aveugles, contrôlés du placebo a été exigé dans 4.2 % de cas pour les patients dans le groupe tofacitinib et 3.2 % pour les patients dans le groupe de placebo. Les réactions indésirables les plus fréquentes qui ont mené à l'abolition de tofacitinib étaient des infections. Les infections les plus fréquentes menant à l'abolition de thérapie ont inclus l'herpès zoster et la pneumonie.

La fréquence de réactions défavorables énumérées est présentée ci-dessous par la classification suivante : très souvent - 10 % ; Souvent - ≥1 et <10 % ; Rarement - ≥0.1 et <1 % ; Rarement - ≥0.01 et <0.1 % ; Très rarement - <0.01 % ; Aucun renseignement - ne peut pas être déterminé des données disponibles.

Dans chaque groupe de fréquence, les réactions défavorables sont présentées de l'ordre de la sévérité.

Maladies infectieuses et parasites : très souvent - nasopharyngitis ; Souvent - pneumonie, herpès zoster, bronchite, grippe, sinusite, infections d'étendue urinaires, pharyngite ; Rarement - septicité, pneumonie bactérienne, pneumococcal pneumonie, pyelonephritis, inflammation de gastro-entérite grosse, virale sous-cutanée, infection virale, simplex d'herpès ; Rare - la tuberculose du système nerveux central, encephalitis, necrotizing fasciitis, cryptococcal la méningite, a disséminé la tuberculose, urosepsis, la pneumonie provoquée par Pneumocystis jiroveci, staphylococcal bacteremia, tuberculose, arthrite bactérienne, infection atypique provoquée par les mycobacteria, l'infection provoquée par le complexe de Mycobacterium avium, l'infection de CMV, bacteremia. Parmi les patients qui ont pris tofacitinib, l'incidence d'infections sérieuses était plus haute dans les gens plus vieux que 65 ans que dans les personnes plus jeunes que 65 ans.

Du CVS : souvent - une augmentation de la tension.

Du système digestif : souvent - douleur abdominale, vomissement, gastrite, diarrhée, nausée, dyspepsie.

Du côté de métabolisme : souvent - hyperlipidemia, dyslipidemia ; Rarement - déshydratation.

Du système nerveux : souvent - mal de tête ; Rarement paresthesia.

Troubles mentaux : souvent - insomnie.

Du système musculoskeletal et du tissu conjonctif : souvent - douleur dans les muscles et les os, arthralgia ; Rarement - tendonitis, enflure des assemblages, tension de muscle.

De la part du sang et du système lymphatique : souvent - leukopenia, anémie ; Rarement - un neutropenia, un lymphopenia.

Les cas ratifiés d'une diminution dans le nombre de lymphocytes à moins de 500 cellules / mm3 ont été accompagnés par une augmentation de l'incidence de traitement et d'infections sérieuses.

Il n'y avait aucune corrélation claire entre neutropenia et l'occurrence d'infections sérieuses.

Du système respiratoire : souvent - essoufflement, toux ; Rarement, stagnation dans les sinus paranasaux.

De la peau : souvent - des rougeurs ; Rarement - erythema, peau démangeante.

Du foie et de l'étendue biliary ; Rarement - hepatosis gras.

Néoplasmes bienveillants, malfaisants et non indiqués (en incluant des kystes et des polypes) : rarement cancer de peau non associé au mélanome.

Les violations ont révélé dans les études cliniques et de laboratoire : souvent - l'activité augmentée d'enzymes de foie, CK, a augmenté des concentrations de LDL, le cholestérol de sang (dans les essais cliniques d'abord observés après le premier mois de thérapie et est resté ferme dans l'avenir), le gain de poids ; Rarement - une augmentation de l'activité de transaminases, une augmentation de la concentration de creatinine dans le plasma sanguin, une augmentation de la concentration de GGT, une violation d'épreuves de foie fonctionnelles. Avec une augmentation de l'activité d'enzymes hépatiques, une réduction de la dose d'élément DMARD, annulation ou réduction de la dose de tofacitinib ont mené à une diminution ou à une normalisation de ce paramètre.

Désordres généraux et réactions sur le site d'injection : souvent - fièvre, fatigue, œdème périphérique.

Trauma, intoxication et complications de manipulation : souvent - entorse ; Rare - étirement des muscles.

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Depuis que les études cliniques ont été conduites avec un différent ensemble des conditions, la fréquence d'occurrence de réactions défavorables observées dans ces études ne peut pas être directement comparée avec la fréquence dans d'autres études et ne peut pas prédire l'occurrence d'effets secondaires dans une plus grande population de patients dans la pratique clinique.

Les données de 7 protocoles d'essais cliniques de multicentre contrôlés du placebo doubles aveugles sont résumées : deux, exécuté dans la deuxième phase d'essais cliniques et cinq - dans le troisième. Dans ces procès, les patients ont été randomisés dans les groupes : deux groupes ont reçu tofacitinib dans la forme de monothérapie à une dose de 5 ou 10 mgs deux fois par jour (292 et 306 patients respectivement), deux groupes - tofacitinib à une dose de 5 ou 10 mgs deux fois par jour dans la combinaison Avec DMARD (en incluant methotrexate) (1044 et 1043 patients, respectivement) et un groupe - le placebo (809 patients).

Les réactions défavorables les plus fréquentes étaient des infections sévères (voir "des Précautions").

À la suite des réactions défavorables sérieuses de tout profil pendant les 3 premiers mois d'utilisation dans les essais cliniques doubles aveugles, contrôlés du placebo, 4 % de patients prenant tofacitinib et 3 % de ceux qui prennent le placebo ont arrêté le traitement.

Infections en général. Dans sept procès contrôlés, pendant les 3 premiers mois d'utilisation, l'incidence totale d'infections était 20 et 22 % pour les groupes de patients recevant 5 ou 10 mgs de tofacitinib par jour, respectivement et 18 % pour le groupe de placebo. Le plus souvent, en prenant tofacitinib, les infections d'appareil respiratoire supérieures, nasopharyngitis et les infections d'étendue urinaires (4, 3 et 2 %, respectivement) ont été observées.

Infections sévères. Dans sept procès, pendant les 3 premiers mois d'utilisation, une infection sévère dans un patient du groupe de placebo (caractère mortel 0.5 cas par 100 années patientes de suite) et 11 patients recevant tofacitinib à une dose de 5 ou 10 mgs deux fois par jour (caractère mortel 1.7 cas par 100 années patientes de suite). La différence (conforme à l'intervalle de confiance de 95 %) entre le groupe combiné de patients recevant 5 et 10 mgs de tofacitinib 2 fois par jour et le groupe de placebo était 1.1 (-0.4, 2.5) les cas par 100 années patientes.

Dans les patients qui avaient été observés depuis 12 mois, les infections sévères ont été notées dans 34 patients (le caractère mortel 2.7 cas par 100 années patientes de suite) recevant tofacitinib 5 mgs deux fois par jour et dans 33 patients (le caractère mortel 2.7 cas Depuis 100 années patientes d'observation) qui a reçu 10 mgs de tofacitinib deux fois par jour. La différence (conforme à l'intervalle de confiance de 95 %) entre les groupes de patients recevant 10 mgs de tofacitinib 2 fois par jour et 5 mgs tofacitinib 2 fois par jour était-0.1 (-1.3, 1.2) les cas par 100 années patientes.

Les plus communes d'infections sérieuses étaient la pneumonie, la cellulite, les galets et l'infection d'étendue urinaire (voir "des Précautions").

Tuberculose. Dans sept procès contrôlés, pendant les 3 premiers mois d'utilisation, aucun cas de tuberculose n'a été vu dans les patients prenant le placebo et 5 ou 10 mgs de tofacitinib deux fois par jour. Dans les patients prenant tofacitinib depuis 12 mois, il n'y avait aucun cas de tuberculose dans le groupe recevant 5 mgs deux fois par jour et 6 cas ont été notés dans les patients recevant 10 mgs deux fois par jour (la mortalité 0.5 cas par 100 années patientes de suite) le développement de tuberculose. La différence (conforme à l'intervalle de confiance de 95 %) entre les groupes de patients recevant 10 mgs de tofacitinib 2 fois par jour et 5 mgs tofacitinib était deux fois par jour 0.5 (0.1 ; 0.9) par 100 années patientes.

Il y a aussi des cas de développement de tuberculose disséminée. L'exposition de médication de tofacitinib avant le diagnostic de "tuberculose" était 10 mois (la fluctuation de 152 à 960 jours) (voir "des Précautions").

Infections opportunistes (en excluant la tuberculose). Les infections opportunistes n'ont pas été observées dans les patients qui ont reçu le placebo et 5 ou 10 mgs de tofacitinib deux fois par jour depuis les 3 premiers mois d'essai. Dans les patients prenant tofacitinib depuis 12 mois, les infections opportunistes ont été enregistrées dans 4 patients qui ont reçu 5 mgs deux fois par jour (le caractère mortel 0.3 cas par 100 années patientes de suite) et 4 patients qui ont reçu 10 mgs deux fois par jour le Jour (le caractère mortel 0.3 cas par 100 années patientes de suite). La différence (conforme à l'intervalle de confiance de 95 %) entre les groupes de patients recevant 10 mgs de tofacitinib 2 fois par jour et 5 mgs tofacitinib 2 fois par jour était 0 (-0.5, 0.5) les cas par 100 années patientes.

La médication d'exposition tofacitinib avant le diagnostic "d'infection opportuniste" était 8 mois (la fluctuation de 41 à 698 jours).

Influence sur le développement de maladies malfaisantes. Les maladies malfaisantes (à l'exception du cancer de peau de non-mélanome) dans les études contrôlées n'ont pas été observées pendant les 3 premiers mois de patients traités du placebo et ont été enregistrées dans 2 patients (le caractère mortel 0.3 cas par 100 années patientes de suite) Tofacitinib comme dans une dose de 5 mgs 2 fois par jour et dans une dose de 10 mgs 2 fois par jour. La différence (conforme à l'intervalle de confiance de 95 %) entre le groupe combiné de patients recevant 5 et 10 mgs de tofacitinib 2 fois par jour et le groupe de placebo était 0.3 (-0.1, 0.7) les cas par 100 années patientes.

Pendant la période d'observation de 12 mois, les maladies malfaisantes (à l'exception du cancer de peau qui n'a pas été associé au mélanome) ont été enregistrées dans 5 patients prenant tofacitinib 5 mgs deux fois par jour (la mortalité 0.4 cas par 100 années patientes de suite) et 7 Patients qui ont reçu 10 mgs deux fois par jour (le caractère mortel 0.6 cas par 100 années patientes de suite). La différence (conforme à l'intervalle de confiance de 95 %) entre les groupes de patients recevant 10 mgs de tofacitinib 2 fois par jour et 5 mgs tofacitinib était deux fois par jour 0.2 (-0.4, 0.7) les cas par 100 années patientes. Un des cas de malveillance était le développement de lymphoma, qui s'est produit en prenant tofacitinib dans une dose de 10 mgs 2 fois par jour pendant les 12 premiers mois.

Les manifestations les plus fréquentes de malveillance, observée dans t.ch. Avec l'utilisation à long terme, le poumon inclus et le cancer du sein, l'estomac, colorectal et le carcinome de cellule rénal, le cancer de prostate, lymphoma et le mélanome malfaisant (voir "des Précautions").

Déviations d'indicateurs de laboratoire

Lymphopenia. Dans les essais cliniques contrôlés, les cas confirmés d'une diminution dans le nombre absolu de lymphocytes <500 cellules / mm3 ont été observées dans le total dans 0.04 % de patients recevant tofacitinib à une dose de 5 ou 10 mgs deux fois par jour dans les 3 premiers mois de traitement. Ces cas ont été associés à une augmentation de l'incidence d'infections traitées et sévères (voir "des Précautions").

Neutropenia. Dans les essais cliniques contrôlés, les cas confirmés de diminution de comte de neutrophil absolue absolue de <1000 cellules / mm3 ont été observées dans 0.07 % de patients recevant tofacitinib à une dose de 5 ou 10 mgs deux fois par jour dans les 3 premiers mois de traitement. Il n'y avait aucun cas ratifié d'une diminution dans le nombre absolu de neutrophils <500 cellules / mm3 dans aucun des groupes recevant le traitement. Il n'y a aucun rapport exact entre neutropenia et l'incidence d'infections sévères. Dans la population d'évaluation de sécurité à long terme, la nature et la fréquence de cas ratifiés de réduction neutrophil absolue absolue étaient en harmonie avec les données obtenues pendant les essais cliniques contrôlés (voir "des Précautions").

Niveau augmenté d'enzymes hépatiques. Dans les patients traités tofacitinib, on a remarqué que les cas d'élévation ratifiée du niveau d'enzymes hépatiques étaient plus hauts que de 3 fois en comparaison avec l'hypertension vaginale (> 3 x VGN). Dans de tels patients, une modification du régime de traitement, tels qu'une réduction de la dose du co-administered HDL, une interruption de l'utilisation de tofacitinib ou une diminution dans sa dose, a mené à une diminution ou à une normalisation du niveau d'enzymes hépatiques.

Dans les études contrôlées en utilisant la monothérapie avec tofacitinib dans les 3 premiers mois, il n'y avait aucune différence dans l'incidence d'ALT élevé ou d'AST entre les groupes de placebo et ceux qui reçoivent 5 ou 10 mgs deux fois par jour. Dans les études avec l'utilisation combinée de DMARD dans les 3 premiers mois, le niveau ALT était> 3 × VGN observé dans 1 ; 1.3 et 1.2 % de patients recevant le placebo, 5 ou 10 mgs de tofacitinib, respectivement et une augmentation du niveau d'AST au-dessus> 3 x VGN - dans 0.6 ; 0.5 et 0.4 % de patients dans les mêmes groupes.

Un cas de lésions hépatiques tofacitinib-incitées a été observé dans un patient qui a reçu 10 mgs de tofacitinib deux fois par jour depuis environ 2.5 mois. Ce patient a développé une augmentation symptomatique du niveau d'AST et d'ALT plus haut que 3 x VGN et niveau bilirubin plus haut que 2 x HNG, qui a exigé la biopsie de foie et l'hospitalisation.

Augmentation des niveaux lipid. Dans les essais cliniques contrôlés, une augmentation liée de la dose des niveaux lipid (le cholestérol total, le cholestérol de LDL, le cholestérol de HDL, triglycerides) a été observée dans le premier mois de traitement et est restée ferme par la suite. Les changements dans le contenu lipid pendant les 3 premiers mois de traitement dans ces études sont résumés ci-dessous :

- le niveau moyen de cholestérol LDL augmenté de 15 et 19 %, respectivement, dans les patients prenant 5 et 10 mgs de tofacitinib 2 fois par jour ;

- le niveau moyen de cholestérol HDL augmenté de 10 et 12 %, respectivement, dans les patients prenant 5 et 10 mgs de tofacitinib 2 fois par jour ;

- le LDL moyen / le rapport de HDL n'a pas changé de façon significative dans les patients a traité avec tofacitinib.

Le niveau de cholestérol LDL et d'apolipoprotein B a été réduit au niveau observé avant le début de traitement, en réponse à la déclaration de la thérapie.

À long terme la population d'évaluation de sécurité, l'augmentation des niveaux lipid est restée au niveau observé dans les essais cliniques contrôlés.

Sérum augmenté creatinine. Dans les essais cliniques contrôlés, il y avait une augmentation liée de la dose du sérum creatinine avec tofacitinib. Dans la période consécutive de 12 mois, l'augmentation moyenne du sérum creatinine était <0.1 mgs / dL, pendant qu'avec l'utilisation à long terme de tofacitinib, jusqu'à 2 % de patients ont arrêté le traitement en raison d'une augmentation des niveaux creatinine de plus de 50 % de ligne de base. La signification clinique de ce phénomène est inconnue.

D'autres réactions défavorables.

Les réactions défavorables qui se sont produites dans 2 % de patients qui ont pris 5 mgs (n = 1336) ou 10 mgs (n = 1349) de tofacitinib deux fois par jour dans la monothérapie ou dans la combinaison avec DMARD dans les 3 premiers mois de thérapie et se sont produits à une fréquence au-dessus de 1 %, Que dans le groupe de placebo (n = 809), inclus (les données dans le pourcentage, la première figure - les patients prenant 5 mgs tofacitinib deux fois par jour, le deuxième - 10 mgs tofacitinib 2 fois par jour et le troisième - le placebo) : diarrhée - 4 % ; 2.9 % et 2.3 % ; Nasopharyngitis - 3.8 % ; 2.8 % et 2.8 % ; infection d'appareil respiratoire supérieure - 4.5 % ; 3.8 % et 3.3 % ; Mal de tête - 4,3 % ; 3.4 % et 2.1 % ; Hypertension - 1.6 % ; 2.3 % et 1.1 %.

D'autres réactions défavorables qui se sont produites pendant les procès contrôlés et ouverts prolongés sont données ci-dessous.

De la part du sang et du système lymphatique : anémie.

Du côté de métabolisme et de troubles de l'alimentation : déshydratation.

Dérangements mentaux : insomnie.

Du côté du système nerveux : paresthesia.

Désordres respiratoires, thoraciques et mediastinal : essoufflement, toux, congestion des sinus paranasaux.

De l'étendue gastrointestinal : douleur abdominale, dyspepsie, vomissement, gastrite, nausée.

Du système hepatobiliary : hepatosteatosis.

De la peau et du tissu sous-cutané : rougeurs, erythema, en ayant des démangeaisons.

Du système musculoskeletal et des tissus conjonctifs : douleur de musculoskeletal, arthralgia, tendonitis, enflure des assemblages.

Néoplasmes bienveillants, malfaisants et non indiqués (en incluant des kystes et des polypes) : cancer de peau, non rattaché au mélanome.

Désordres généraux et réactions sur le site d'administration : fièvre, fatigue, œdème périphérique.

Action réciproque

Les actions réciproques qui affectent l'utilisation de tofacitinib

Comme tofacitinib est transformé par métabolisme par CYP3A4 isoenzyme, il est très probable que les actions réciproques avec les médicaments qui inhibent ou incitent cet isoenzyme sont impliquées. Quand utilisé simultanément avec les inhibiteurs puissants d'isoenzyme CYP3A4 (eg ketoconazole) et aussi quand utilisé avec un ou inhibiteurs plus modérés d'isoenzyme CYP3A4 et inhibiteurs puissants d'isoenzyme CYP2C19 (eg, fluconazole), l'exposition aux augmentations de tofacitinib. L'utilisation simultanée de ketoconazole (un inhibiteur puissant d'isoenzyme CYP3A4) et une dose simple de tofacitinib augmente AUC et Cmax de tofacitinib de 103 et 16 %, respectivement. L'application simultanée de fluconazole (un inhibiteur modéré d'isoenzyme CYP3A4, aussi bien qu'un inhibiteur puissant d'isoenzyme CYP2C19) augmente AUC et Cmax de tofacitinib de 79 et 27 %, respectivement.

Avec l'utilisation simultanée de CYP3A4 isoenzyme (eg rifampicin) avec inducers puissant, l'exposition aux diminutions de tofacitinib. L'utilisation simultanée de rifampicin (un inducteur puissant d'isoenzyme CYP3A4) réduit AUC et Cmax de tofacitinib de 84 % et de 74 %, respectivement.

La probabilité d'inhibiteurs d'isoenzyme CYP2C19 ou de P-glycoprotein sur le pharmacokinetics de tofacitinib est petite.

L'utilisation simultanée de tacrolimus (un faible inhibiteur d'isoenzyme CYP3A4) augmente l'AUC de tofacitinib de 21 % et réduit Cmax de 9 %. L'utilisation simultanée de cyclosporine (un inhibiteur modéré d'isoenzyme CYP3A4) augmente l'AUC de tofacitinib de 73 % et réduit Cmax de 17 %. L'application multiple simultanée de tofacitinib et d'immunosuppressants puissant dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde n'a pas été étudiée.

L'utilisation simultanée avec methotrexate (15-25 mgs methotrexate une fois par semaine) n'affecte pas le pharmacokinetics de tofacitinib.

Les actions réciproques dans lesquelles tofacitinib affecte le pharmacokinetics d'autres médicaments

Les études in vitro ont montré que tofacitinib lors des concentrations qui sont même plus de 150 fois plus hautes que Cmax, établi avec les dosages thérapeutiques recommandés, n'inhibe pas considérablement ou incite l'activité des médicaments principaux transformés par métabolisme par CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Ces résultats ont été confirmés par les études in vitro de l'action réciproque de médicament, qui n'a montré aucun changement dans le pharmacokinetics de midazolam, substrate extrêmement sélectif de CYP3A4 isoenzyme, quand utilisé simultanément avec tofacitinib. Les données in vitro ont montré que la capacité de tofacitinib lors des concentrations thérapeutiques pour inhiber des transporteurs tels que P-glycoprotein, anionic organique ou transporteurs cationic, est très basse.

L'utilisation simultanée avec tofacitinib n'a pas affecté le pharmacokinetics de contraceptifs oraux, levonorgestrel et d'ethinyl estradiol dans les femmes en bonne santé. L'utilisation simultanée de tofacitinib avec methotrexate à une dose de 15-25 mgs a réduit une fois par semaine l'AUC et les valeurs de Cmax de methotrexate de 10 et 13 %, respectivement. Ces changements dans le pharmacokinetics de methotrexate n'ont pas exigé l'adaptation de dose ou la sélection de doses individuelles de methotrexate.

Dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde, l'autorisation de tofacitinib n'a pas changé au fil des années. Cela indique que tofacitinib n'affecte pas l'activité de CYP isoenzymes dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde. Ainsi, il est improbable que l'application simultanée de substrates de CYP isoenzymes avec tofacitinib mène à une augmentation cliniquement significative de leur métabolisme dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde. La réception d'élément de tofacitinib n'a pas affecté le pharmacokinetics de metformin, en indiquant que tofacitinib n'affecte pas le transporteur de cations organique (OCT2) dans les volontaires en bonne santé.

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Forts inhibiteurs de CYP3A4

L'exposition tofacitinib augmente avec son utilisation combinée avec de forts inhibiteurs de CYP3A4 (eg ketonazole).

Inhibiteurs modérés de CYP3A4 et forts inhibiteurs de CYP2C19

L'exposition tofacitinib augmente avec son utilisation d'élément avec les médicaments qui sont tant des inhibiteurs modérés de CYP3A4 que de forts inhibiteurs de CYP2C19 (eg, fluconazole).

Forts inducteurs CYP3A4

L'exposition tofacitinib diminue quand elle est utilisée ensemble avec fort inducers CYP3A4 (eg rifampicin).

Médicaments d'Immunosuppressive

Il y a un risque d'additif immunodepression dans l'utilisation combinée de tofacitinib et de fort immunosuppressants (eg azathioprine, tacrolimus, cyclosporine). L'utilisation combinée de doses multiples de tofacitinib et de fort immunosuppressants dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde n'a pas été étudiée. On ne recommande pas d'utiliser tofacitinib dans la combinaison avec BVP biologique ou fort immunosuppressants, tel qu'azathioprine et cyclosporine.

Overdose

L'expérience d'une overdose avec l'utilisation de tofacitinib est absente.

Le traitement est symptomatique et d'un grand secours. En cas d'une overdose, on recommande que le patient soit contrôlé pour les signes et les symptômes de réactions superflues. Si les réactions superflues développent, s'approprient la thérapie devrait être prescrit. Il n'y a aucun antidote spécifique.

Les données sur le pharmacokinetics dans les volontaires en bonne santé qui ont reçu des doses simples jusqu'à 100 mgs indiquent qu'environ 95 % de la dose administrée sont excrétés dans les 24 heures.

Routes d'administration

À l'intérieur.

Mesures préventives

Infections sérieuses

Dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde recevant immunomodulators, en incluant d'agents biologiques et tofacitinib, sérieux et, dans certains cas, les infections fatales provoquées par le bactérien, mycobacterial, les agents pathogènes opportunistes fongiques, viraux ou autres ont été notés. Les infections sérieuses les plus fréquentes notées avec l'utilisation de tofacitinib incluent la pneumonie, l'inflammation du tissu sous-cutané, l'herpès zoster et l'infection d'étendue urinaire. Des infections opportunistes avec l'utilisation de tofacitinib, les cas de tuberculose et d'autres infections mycobacterial, cryptococcosis, esophageal candidiasis, galets avec la dermatite différente, l'infection de CMV et poliomavirus (le virus de BK) l'infection ont été notés. Certains patients ont signalé des maladies disséminées, le plus souvent avec l'utilisation simultanée d'immunosuppressants (methotrexate ou GCS), que dans eux-mêmes et en plus de la maladie sous-jacente - l'arthrite rhumatoïde - peut prédisposer au développement d'infections. Il est aussi possible de développer d'autres infections sérieuses qui n'ont pas été documentées dans les études cliniques (eg, histoplasmosis, coccidiomycosis et listeriosis).

Tofacitinib ne devrait pas être utilisé dans les patients avec l'infection active, en incluant l'infection locale. Auparavant tofacitinib, le risque / le rapport d'avantage de patients avec une infection chronique ou périodique devrait être évalué, après le contact avec un patient de tuberculose avec une histoire d'infection sévère ou opportuniste, dans les patients qui ont vécu ou ont visité récemment des régions endémiques pour la tuberculose ou mycoses et Dans les patients avec une prédisposition à l'infection. Les patients devraient être de près contrôlés pour les signes et les symptômes d'infection pendant et après la thérapie avec tofacitinib.

Tofacitinib devrait être temporairement arrêté si le patient développe une infection sérieuse, une infection opportuniste ou une septicité, jusqu'à ce que la condition du patient soit établie. Quand une nouvelle infection se développe avec l'utilisation de tofacitinib, le patient est soumis à un examen diagnostique rapide et complet semblable à un patient souffrant de l'immunodéficience. Le rendez-vous de thérapie antibiotique appropriée, aussi bien que l'observation dynamique prudente, est montré.

Comme les patients assez âgés ont d'habitude une plus haute incidence d'infection, la prudence est aussi nécessaire dans de tels cas.

Tuberculose

Avant de s'appliquer tofacitinib, une vérification devrait être réalisée pour les signes d'infection de tuberculose latente ou active.

Avant la thérapie commençante avec tofacitinib dans les patients avec la tuberculose latente ou active dans l'histoire, faute de la confirmation d'un cours adéquat de thérapie antituberculeuse, aussi bien que dans les patients avec un résultat négatif de l'étude pour la tuberculose latente, mais la présence de facteurs de risque pour l'infection de tuberculose, la thérapie d'antituberculose appropriée devrait être conduite. Quand la décision s'il faut conduire la thérapie d'antituberculose dans chaque patient individuel est recommandée de s'entretenir avec un spécialiste TB.

Les patients devraient être de près contrôlés pour le développement de signes de tuberculose, en incluant des patients avec la tuberculose de latence négative avant de lancer la thérapie.

L'incidence de tuberculose dans l'application de tofacitinib dans le programme de développement clinique mondial était 0.1-0.2 %. Les patients avec la tuberculose latente avant la thérapie avec tofacitinib sont soumis à la norme antimycobacterial la thérapie.

Réactivation d'infections virales

La réactivation d'infections virales est décrite dans l'application de thérapie avec BPD. Les cas de réactivation du virus d'herpès (eg l'herpès zoster) sont aussi décrits dans les études cliniques de tofacitinib. L'effet de tofacitinib sur la réactivation d'hépatite virale chronique est inconnu. Les patients avec un résultat d'essai positif pour l'hépatite B et C ont été exclus des études cliniques. Avant que la thérapie de départ avec tofacitinib, cachant pour la présence d'hépatite virale devrait être réalisée.

Maladies malfaisantes et lymphoproliferative (à l'exception du cancer de peau de non-mélanome (FCNM)

Il y a une possibilité que tofacitinib affecte la protection du corps des néoplasmes malfaisants. L'effet de thérapie avec tofacitinib sur le développement et le cours de néoplasmes malfaisants est inconnu, cependant, dans les essais cliniques, les cas de développement de tumeurs malfaisantes ont été enregistrés.

Dans les patients traités tofacitinib, les cas de lymphoma ont été annoncés. Bien que les patients avec l'arthrite rhumatoïde, surtout ceux avec une forme extrêmement active de la maladie, aient un plus haut risque (plusieurs fois plus haut) de lymphoma que la population générale, le rôle d'inhibition de JAK, s'il en est tels dans le développement de lymphoma est inconnu.

PKNM. Les cas du développement de FCNM dans les patients recevant la thérapie avec tofacitinib ont été annoncés. On recommande de conduire l'examen de peau périodique dans les patients avec un risque accru de cancer de peau se développant.

Cas de perforation de l'étendue digestive

Dans les études cliniques de patients avec l'arthrite rhumatoïde, les cas de perforation de l'étendue gastrointestinal ont été décrits, bien que le rôle d'inhibition de JAK dans ces phénomènes soit inconnu. De tels cas ont été principalement décrits comme diverticulum la perforation, le péritonite, l'abcès abdominal et l'appendicite. Tous les patients qui ont développé la perforation de l'étendue gastrointestinal ont reçu la thérapie d'élément avec NSAIDs et / ou SCS. La contribution relative de thérapie d'élément et l'utilisation de tofacitinib dans le développement de perforation de l'étendue gastrointestinal sont inconnues.

Tofacitinib devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec un risque accru de perforation de l'étendue gastrointestinal (par exemple, dans les patients avec une histoire de diverticulitis). Les patients avec de nouveaux symptômes de la part de l'étendue gastrointestinal sont soumis à l'examen immédiat pour la détection précoce de perforation de l'étendue gastrointestinal.

Indicateurs de laboratoire

Lymphocytes : les cas d'une diminution dans le nombre de lymphocytes à <500 cellules / mm3 ont été associées à une augmentation de la fréquence d'infections sérieuses qui ont exigé la thérapie. On ne recommande pas de commencer la thérapie par tofacitinib dans les patients avec un nombre bas de lymphocytes (c'est-à-dire <500 cellules / mm3). Si le patient a confirmé une diminution dans le nombre absolu de lymphocytes à un niveau de <500 cellules / mm3, le traitement avec le médicament tofacitinib n'est pas recommandé. Le nombre de lymphocytes doit être contrôlé à la ligne de base et ensuite tous les 3 mois.

Neutrophils : le traitement avec tofacitinib a été accompagné par une augmentation de l'incidence de neutropenia (<2000 cellules / mm3) comparé avec le placebo. Le traitement avec tofacitinib de patients avec une concentration neutrophil basse (le nombre absolu de neutrophils (ACHP) <1000 cellules / mm3) n'est pas recommandé. Dans les patients avec une diminution soutenue dans AFN à 500-1000 cellules / mm3, une dose de tofacitinib devrait être réduite ou le traitement arrêté jusqu'à la concentration d'ACH> 1000 cellules / mm3. Dans les patients avec ACHN ratifié <500 cellules / mm3 le traitement n'est pas recommandé. Le niveau de neutrophils devrait être contrôlé à la ligne de base et après 4-8 semaines de thérapie et ensuite tous les 3 mois.

Hémoglobine : On ne recommande pas de commencer la thérapie avec tofacitinib dans les patients avec l'hémoglobine basse (<9 g / dl). Le traitement avec tofacitinib devrait être arrêté dans les patients avec un niveau d'hémoglobine <8 g / dL, ou avec une diminution dans le niveau d'hémoglobine par 2 g / dL ou plus sur le fond de traitement. L'hémoglobine devrait être contrôlée au stade initial de thérapie, après 4-8 semaines de thérapie et ensuite tous les 3 mois.

Lipids : le traitement avec tofacitinib est accompagné par une augmentation du niveau de sang lipids - le cholestérol total, le cholestérol de LDL et le cholestérol HDL. L'effet maximum était d'habitude observé dans les 6 semaines. L'évaluation de paramètres lipid devrait être exécutée après environ 4-8 semaines après l'initiation de thérapie. L'utilisation de statins dans les patients avec une concentration augmentée de cholestérol total et de cholestérol LDL sur un fond de la thérapie avec tofacitinib permet d'accomplir la ligne de base.

Vaccination

Les renseignements sur la réponse à la vaccination ou à la transmission secondaire d'infection en administrant de vaccins vivants aux patients recevant tofacitinib ne sont pas disponibles à ce jour. N'administrez pas de vaccins vivants en même temps comme tofacitinib. On recommande qu'avant le début de tofacitinib, tous les patients subissent l'immunisation nécessaire conformément aux recommandations de vaccination actuelles.

Patients avec la fonction rénale diminuée

Dans les études cliniques, tofacitinib n'a pas été étudié dans les patients avec Cl de ligne de base creatinine <40 millilitres / la minute (l'utilisation calculée de la formule de Cockcroft-Gault) (voir "des Contre-indications").

L'influence sur la capacité de conduire une voiture et d'autres mécanismes complexes. Les études des effets de tofacitinib sur la capacité de conduire et travailler avec les machines n'ont pas été réalisées.

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Infections sévères

Il y a des rapports de sévères et, dans certains cas, les infections fatales provoquées par le bactérien, mycobacterial, les agents pathogènes opportunistes fongiques, viraux ou autres envahissants, dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde recevant tofacitinib. Les plus communes d'infections sérieuses étaient la pneumonie, la cellulite, les galets et l'infection d'étendue urinaire (voir "des Effets secondaires"). Des infections opportunistes associées à l'utilisation de tofacitinib, il y a eu des cas de tuberculose et d'autres infections mycobacterial, cryptococcosis, esophageal candidiasis, pneumocystosis, multidermatite zoster, infection de CMV et infection virulente BK. Dans certains patients, la maladie était plus probable dans le disséminé que la forme locale et souvent avec l'utilisation d'élément d'immunosuppressants, tel que methotrexate ou GCS. D'autres infections sérieuses qui n'ont pas été annoncées dans les essais cliniques (eg, histoplasmosis, coccidioidomycosis et listeriosis) peuvent aussi se produire.

Il devrait être exclu l'utilisation de tofacitinib dans les patients avec l'infection sévère active, en incluant des formes localisées. Le risque / le rapport d'avantage devrait être évalué avant de commencer l'utilisation de tofacitinib dans les patients sous les conditions suivantes :

- présence d'infection chronique ou périodique ;

- le risque de passation de contrat de la tuberculose ;

- une histoire d'infection sévère ou opportuniste ;

- vie ou voyages dans une région endémique pour la tuberculose ou mycoses ;

- une prédisposition aux susdites infections.

Pendant et après le traitement avec tofacitinib, les patients devraient être soigneusement contrôlés pour les signes et les symptômes d'infection. Le traitement avec tofacitinib devrait être arrêté avec le développement d'infection sévère, infection opportuniste ou septicité. Si une nouvelle infection se développe pendant le traitement avec tofacitinib, un examen diagnostique urgent et complet devrait être exécuté, la thérapie antimicrobienne appropriée devrait être prescrite et le patient contrôlé soigneusement.

Tuberculose

Avant le rendez-vous de tofacitinib, les patients devraient être examinés et évalués pour la tuberculose latente ou active.

La thérapie d'antituberculose devrait être prescrite avant le rendez-vous de tofacitinib dans les patients avec une forme latente ou active de tuberculose dans l'histoire qui n'ont pas reçu un cours adéquat convenable de traitement, aussi bien que dans les patients avec une réaction négative à la tuberculose latente, mais qui ont des facteurs de risque pour l'infection de tuberculose. Pour se décider pour le rendez-vous de thérapie d'antituberculose dans un patient particulier, on recommande de consulter un spécialiste avec l'expérience dans le traitement de tuberculose.

Il est nécessaire de près contrôler l'apparence de signes et les symptômes de tuberculose dans les patients, en incluant ceux qui avant le début de traitement avaient des épreuves négatives pour la forme latente d'infection de tuberculose. Les patients avec une forme latente de tuberculose avant le rendez-vous de tofacitinib devraient subir un cours de norme antimycobacterial la thérapie.

Réactivation virale

Dans les études cliniques en utilisant tofacitinib, les cas de réactivation virale ont été observés, en incluant la réactivation du virus d'herpès (eg, l'herpès zoster). L'effet de tofacitinib sur la réactivation d'hépatite virale chronique est inconnu. Les patients avec un échantillon positif pour l'hépatite B ou C ont été exclus des essais cliniques. Avant que la thérapie de départ avec tofacitinib, selon les directives cliniques, cachant pour la présence d'hépatite virale devrait être exécutée. Dans les patients recevant tofacitinib, le risque de développement d'herpès zoster est augmenté et ce risque a l'air d'être plus haut dans les patients recevant tofacitinib au Japon.

Maladies malfaisantes et lymphoproliferative

Le risque / le rapport d'avantage de tofacitinib devrait être considéré avant de lancer la thérapie dans les patients avec un néoplasme malfaisant connu (à l'exception du cancer de peau avec succès traité qui n'est pas associé au mélanome) ou la thérapie continuante avec tofacitinib dans les patients avec la malveillance avancée. Dans les études cliniques de tofacitinib, il y a eu des cas de développement de néoplasmes malfaisants (voir "des Effets secondaires").

Dans sept essais cliniques contrôlés impliquant des patients avec l'arthrite rhumatoïde, 11 cas de tumeurs fermes et 1 cas de lymphoma ont été diagnostiqués dans 3328 patients qui ont reçu tofacitinib dans la combinaison avec ou sans ou avec ou sans DMARD pendant les 12 premiers mois d'observation, comparée avec 0 cas de tumeurs fermes et 0 cas Lymphoma dans 809 patients qui ont reçu un placebo dans la combinaison avec ou sans BPD. Les cas de lymphoma et de tumeurs fermes ont été aussi observés dans les procès prolongés prolongés impliquant des patients avec l'arthrite rhumatoïde recevant tofacitinib.

Dans les procès contrôlés de la phase 2B avec au moins deux doses dans les patients avec une consommation de médicament constante après que la transplantation du rein, chaque thérapie d'induction de réception avec basiliximab, hautes doses de GCS et de préparations acides mycophenolic, le post-transplant lymphoproliferative la maladie associée au virus d'Epstein-Barr ont été observées. De tels cas ont été observés dans 5 de 218 patients recevant tofacitinib (2.3 %), comparés avec 0 de 111 patients recevant cyclosporine.

Dans les patients recevant tofacitinib, les cas de cancer de peau qui ne sont pas associés au mélanome sont notés. Pour les patients avec un risque accru de cancer de peau se développant, l'examen périodique de la peau est recommandé.

Perforation de l'étendue gastrointestinal

Dans les études cliniques en utilisant tofacitinib dans les patients avec l'arthrite rhumatoïde, il y a eu des cas de perforation de l'étendue gastrointestinal, mais le rôle d'inhibition de JAK kinases dans ces cas est inconnu.

La prudence devrait être exercée en utilisant tofacitinib dans les patients au risque accru de perforation gastrointestinal (eg, les patients avec une histoire de diverticulitis). Les patients avec les symptômes abdominaux nouvellement identifiés devraient être instamment examinés pour la première identification de la perforation gastrointestinal (voir aussi "des Effets secondaires").

Déviations d'indicateurs de laboratoire

Lymphopenia. Le traitement avec tofacitinib a été associé à lymphocytosis, commençant dans le premier mois d'utilisation et a été accompagné par une diminution conséquente dans le nombre absolu de lymphocytes au-dessous de la norme d'environ 10 % dans les 12 mois de thérapie. Le nombre de lymphocytes moins de 500 cellules / mm3 a été associé à une plus haute incidence d'infections traitées et sévères.

Il devrait être exclu l'utilisation de tofacitinib dans les patients avec un nombre bas de lymphocytes (c'est-à-dire <500 cellules / mm3). Il n'est pas recommandé le traitement avec tofacitinib dans les patients avec un nombre absolu ratifié de lymphocytes <500 cellules / mm3.

Le contrôle du nombre de lymphocytes devrait être exécuté au début de traitement et tous 3 mois de thérapie.

Neutropenia. Le traitement avec tofacitinib a été associé à une augmentation dans le nombre de cas du développement de neutropenia (<2000 cellules / mm3) comparé avec le placebo.

Il devrait être exclu l'utilisation de tofacitinib dans les patients avec un nombre bas de neutrophils (c'est-à-dire, avec un nombre absolu de neutrophils <1000 cellules / mm3). Les patients qui ont développé neutropenia persistant avec un comte neutrophil absolu de 500-1000 cellules / mm3 devraient arrêter l'utilisation de tofacitinib jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophils soit restitué à> 1,000 cellules / mm3. Il n'est pas recommandé le traitement avec tofacitinib dans les patients avec un comte neutrophil absolu de <500 cellules / mm3.

Le contrôle du nombre de neutrophils devrait être réalisé au début de traitement, après 4-8 semaines et tous les 3 mois à partir du début de thérapie.

Anémie. On devrait éviter Tofacitinib dans les patients avec les niveaux d'hémoglobine bas (c'est-à-dire <9 g / dl). Le traitement avec tofacitinib devrait être arrêté dans les patients dont les niveaux d'hémoglobine sont tombés à <8 g / dL ou sont tombés de plus de 2 g / dL pendant le traitement.

Il est nécessaire de déterminer le niveau d'hémoglobine avant le traitement, 4-8 semaines après le début de traitement et tous les 3 mois dans l'avenir.

Niveau augmenté d'enzymes hépatiques

Le traitement avec tofacitinib a été associé à une augmentation de l'incidence de niveaux d'enzyme hépatiques élevés comparés avec le placebo. La plupart de ces anomalies sont survenues dans les études en utilisant la thérapie de base pour BPH (principalement methotrexate).

Pour identifier le dommage de médicament potentiel au foie, la surveillance régulière de paramètres de foie et l'étude urgente de cas d'élévation de niveaux d'enzyme hépatiques sont recommandées. S'il est supposé que les lésions hépatiques se soient produites à la suite de l'utilisation de médicaments, le rendez-vous de tofacitinib devrait être suspendu jusqu'à la délétion de ce diagnostic.

Augmentation des niveaux lipid

Le traitement avec tofacitinib a été associé à une augmentation des paramètres lipid, tels que le cholestérol total, le cholestérol de LDL et le cholestérol HDL. Les effets maximums étaient d'habitude observés dans les 6 semaines. L'effet d'augmenter des paramètres lipid sur la morbidité cardiovasculaire et la mortalité n'est pas établi.

L'évaluation de paramètres lipid devrait être réalisée environ 4-8 semaines après l'initiation de thérapie avec tofacitinib.

Pour contrôler hyperlipidemia, le patient devrait être mené selon les directives cliniques (eg le Programme d'Éducation national pour le Cholestérol, NCEP).

Vaccination

Il n'y a aucune donnée sur la réponse à la vaccination ou à la transmission secondaire d'infection en utilisant de vaccins vivants dans les patients recevant tofacitinib. On devrait éviter l'utilisation simultanée de vaccins vivants et tofacitinib. Avant l'initiation de thérapie avec tofacitinib, les vaccinations nécessaires devraient être exécutées conformément aux instructions d'immunisation actuelles.

Instructions spéciales

Comme les comprimés enduits du film contiennent du lactose, ils sont contre-indiqués dans les individus avec le manque lactase, l'intolérance de lactose, le glucose-galactose malabsorption.