Instruction pour l'utilisation : Ulipristal (Ulipristal)

Groupe pharmacologique

Œstrogènes, gestagens ; Leur homologues et antagonistes

Codez CAS 126784-99-4

Caractéristiques d'Ulipristal

Modulateur sélectif de récepteurs de progestérone.

Acétate d'Ulipristala - poudre cristalline de blanc à jaune. Poids moléculaire 475.6.

Pharmacologie

L'action pharmacologique est anti-gestagenic.

Pharmacodynamics

Ulipristal est un modulateur synthétique sélectif actif de récepteurs de progestérone, qui est caractérisé par un effet antiprogestronic partiel spécifique du tissu.

Endometrium. Ulipristal a un effet direct sur l'endometrium. Quand ulipristala commençant l'administration quotidienne de 5 mgs pour la majorité du cycle menstruel dans les femmes (en incluant des patients avec myoma) met fin au saignement menstruel régulier et la chose suivante ne se produit pas. Quand la réception est finie, le cycle menstruel reprend d'habitude dans les 4 semaines. L'action directe sur l'endometrium a pour résultat le spécifique pour cette classe de médicaments aux changements dans l'endometrium, associé à un effet opposé sur les récepteurs de progestérone (le Modulateur de Récepteur de Progestérone les Changements d'Endometrial Associés (PAEC). En général, histological les changements sont présentés l'épithélium inactif et faiblement proliférant et l'asymétrie accompagnée stromal la croissance et l'épithélium, l'extension de glandes cystique sévère a mélangé estrogenic (mitotic) et progestagenic (secretory) les effets sur l'épithélium. De tels changements ont été observés dans environ 60 % de PAC entok recevant ulipristal dans les 3 mois. Ces changements sont réversibles et disparaissent après le cessation de traitement, ils ne devraient pas être confondus avec endometrial hyperplasia.

Environ 5 % de patients d'âge reproducteur avec les formes sévères de saignement menstruel ont une épaisseur endometrium de plus de 16 mm. Dans 10-15 % de patients recevant des ulcères, l'endometrium peut s'épaissir (> 16 mm) pendant le traitement. Cet épaississement disparaît après avoir arrêté le saignement menstruel vaginal et reprenant prenant. Si l'épaississement de l'endometrium se conserve depuis 3 mois après que la fin de traitement et de récupération du cycle menstruel, un examen supplémentaire doit être conduit pour exclure d'autres maladies.

Leiomyoma. Ulipristal a un effet direct sur leiomyomas, en réprimant la prolifération de cellule et en incitant apoptosis, qui mène à une diminution dans leur grandeur.

Pituitaire. Avec l'administration quotidienne de vipères dans une dose de 5 mgs, l'ovulation est réprimée dans la plupart des patients, comme indiqué par l'entretien d'une concentration de progestérone d'environ 0.3 ng / le millilitre.

Avec une consommation quotidienne ulipristala 5 mgs a réduit partiellement la concentration FSH, cependant estradiol la concentration de plasma est maintenu dans la plupart des patients au milieu follicular la phase et y correspond dans le groupe de placebo.

Ulipristal n'affecte pas la concentration de thyroxin-attacher globulin, ACTH et prolactin dans le plasma sanguin depuis 3 mois de traitement.

Données de sécurité précliniques.

Les études précliniques de sécurité pharmacologique, la toxicité de doses multiples et genotoxicity de menaces potentielles aux humains n'ont pas été révélés. Les conclusions clés dans la recherche ont fréquenté l'influence de toxicité systémique sur les récepteurs de progestérone (aussi bien que les récepteurs corticosteroids (glucocorticoids) à l'application de médicaments (le médicament) lors de plus hautes concentrations) avec l'activité d'antiprogestérone lors des expositions semblables au thérapeutique dans les humains. Dans une étude de 39 semaines dans les singes en utilisant des doses basses, changements semblables au PAS ont été trouvés. Dans la connexion avec son mécanisme d'action, le vautour provoque la mort fœtale dans les rats, les lapins (aux doses multiples au-dessus de 1 mg / le kg), les cobayes et les singes. La sécurité n'a pas été établie contre l'embryon humain. Dans les doses assez petites pour préserver la grossesse dans les animaux, teratogenic le potentiel n'est pas révélé. Dans les études de reproduction dans les rats en utilisant des dosages qui fournissent la même exposition que dans l'homme, n'a révélé aucune évidence d'un effet sur la performance reproductrice d'animaux recevant ulipristal, aussi bien que leur progéniture.

Dans les études conduites dans les souris et les rats, il n'y avait aucune évidence d'action cancérigène.

Efficacité clinique et sécurité.

L'efficacité ulipristala les doses fixées de 5 et 10 mgs une fois par jour 1 a été évaluée dans deux procès de la phase 3, qui ont impliqué un patient avec un très lourd saignement menstruel provoqué par myoma utérin.

En comparaison avec le placebo, une diminution cliniquement significative d'un montant de la perte de sang menstruelle a été trouvée dans les patients prenant des ulcères. Cette correction plus rapide et plus efficace permise d'anémie qu'avec le rendez-vous de préparations seulement en fer. La réduction de perte de sang menstruelle dans les patients recevant ulipristal était comparable avec le groupe recevant GnRH agonist (gonadotropin la libération de l'hormone) (leuprorelin). Dans la majorité de patients qui ont reçu le vomi, le saignement s'est arrêté pendant la première semaine d'admission (amenorrhea développé).

Selon MRI (la résonance magnétique reflétante), les patients recevant des ulcères avaient une de façon significative plus grande diminution dans les fibromes utérins que dans le groupe de placebo. Les patients qui n'ont pas été exécutés une hystérectomie ou une myomectomy, l'échographie (les ultrasons) le contrôle à la fin du traitement (la 13ème semaine) ont été estimés la diminution dans la grandeur de fibromes utérins. En règle générale, il s'est conservé depuis 25 semaines de suite dans les patients recevant des ulcères, alors que dans le groupe recevant leuprorelin, il y avait une légère augmentation dans la grandeur de fibromes utérins.

Dans encore une étude de la Phase 3, dans laquelle les patients ont reçu 2 cycles de 10 mgs de vaginoplastie depuis 3 mois, l'incidence d'amenorrhea était comparable à la fin des deux cours de thérapie. La diminution dans le volume de leiomyoma enregistré pendant le premier cours a été préservée pendant le 2ème cours.

En tenant compte des résultats d'études précédentes, l'efficacité du médicament à une dose de 5 mgs pendant le premier cours de thérapie sera le même pendant le deuxième cours de thérapie, de la même façon à une dose de 10 mgs.

En dépit du nombre limité de patients accomplissant quatre cours de 3 mois de traitement, les données de sécurité obtenues sont suffisantes pour justifier un cours supplémentaire de 3 mois de thérapie dans la période préen vigueur.

Pharmacokinetics

Succion. Après qu'une dose orale simple de 5 ou 10 mgs de vautour sont vite absorbés, en arrivant environ 1 heure après avoir pris Cmax (23.5 ± 14.2) et (50 ± 34.4) ng / le millilitre, respectivement. AUC0-∞ est (61.3 ± 31.7) et (134, ± 83.8) ng · h / millilitre, respectivement. Ulipristal est rapidement transformé dans un métabolite pharmacologiquement actif et après que 1 h après l'administration, Cmax est (9 ± 4.4) et (20.6 ± 10.9) ng / le millilitre, AUC (la région sous la courbe fois de la concentration) 0 - ∞ - (26 ± 12) et (63.6 ± 30.1) ng · h / millilitre, respectivement. La réception ulipristala 30 mgs avec le petit déjeuner avec la haute graisse réduit l'augmentation d'environ 45 % de Cmax moyenne de Tmax moyen de 0.75 heures à 3 heures et une augmentation de 25 % d'auc0-, en comparaison du jeûné. Les mêmes résultats ont été obtenus pour le métabolite mono-N-demethylated actif. Cet effet cinétique de nourriture n'est pas considéré comme significatif pour la consommation quotidienne de pilules.

Distribution. Ulipristal hautement (> 98 %) se lie aux protéines de plasma, en incluant l'albumine, α1-acid glycoprotein, HDL (la haute densité lipoproteins) et LDL (la densité basse lipoproteins). Ulipristal et son métabolite N-demethylated actif pénètrent dans le lait de poitrine ; Le rapport moyen AUC (la région sous la courbe fois de la concentration) τ pour le lait / le plasma est (0.74 ± 0.32) pour le vandale.

Métabolisme. Ulipristal est rapidement converti en mono-N-demethylated et ensuite en métabolites de di-N-demethylated. Les données in vitro montrent que ce processus se produit dans le système cytochrome P450 avec la participation du 3A4 isoenzyme (CYP3A4). En provenant du fait que le métabolisme de vypristopitala est négocié par cytochrome P450, il est attendu à ce que l'insuffisance hépatique affectera l'excrétion de vigilance, qui mènera à une augmentation de son effet.

Excrétion. La voie principale d'excrétion est par l'intestin, moins de 10 % de la substance sont excrétés par les reins. Le T1 final / 2 veille après une consommation simple de 5 ou 10 mgs est environ 38 heures, l'autorisation moyenne est environ 100 l / h. Les données in vitro indiquent que les concentrations cliniquement significatives ulipristal et son métabolite actif n'inhibent pas isozymes CYP1A2 (cytochrome P450), 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 isoenzyme et n'incitent pas CYP1A2 (cytochrome P450). Ainsi, l'utilisation de vandamycin ne devrait pas affecter l'autorisation de médicaments qui sont transformés par métabolisme avec la participation de ces isoenzymes.

Les données in vitro montrent que la croissance excessive et son métabolite actif ne sont pas substrates de P-gp.

Application d'Ulipristal

Thérapie préen vigueur de symptômes de fibromes utérins de sévérité moyenne et de degré sévère dans les femmes adultes d'âge reproducteur plus de 18 ans. Durée de thérapie - pas plus que 2 cours.

Contre-indications

Hypersensibilité à vandalitis ; Grossesse et la période d'allaitement maternel ; le Saignement du vagin d'une étiologie peu claire ou pour les raisons non rattachées à myoma utérin ; Cancer de l'utérus, le col de l'utérus, l'ovaire ou le sein ; Durée de thérapie plus de 2 cours ; Âge <18 ans ; asthme des bronches, forme sévère, non responsable de glucocorticosteroids oral (glucocorticosteroids).

Restrictions pour l'utilisation

Rénal et / ou échec de foie ; asthme des bronches.

grossesse et lactation

Ulimprust est contre-indiqué dans la grossesse.

Les données sur l'utilisation de trop chers dans les femmes enceintes sont absentes ou limitées. Bien qu'il n'y ait eu aucun potentiel teratogenic dans les études d'animal, les données sur la toxicité reproductrice n'est pas assez.

Dans les études d'animal, on a montré que le lait diffamé pénètre dans le lait de poitrine. Ulipristal pénètre dans le lait de poitrine humain. L'impact du fait de vandaliser sur les nouveau-nés et les petits enfants n'a pas été étudié, donc, il est impossible d'exclure le risque pour les enfants pendant l'allaitement maternel. Ulipristal est contre-indiqué pendant l'allaitement maternel.

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est X.

Effets secondaires

Vue d'ensemble de profil de sécurité

La sécurité a été évaluée dans 602 femmes avec les fibromes utérins qui ont reçu 5 ou 10 mgs d'ulcères pendant les études de la phase 3. Le phénomène observé le plus fréquent dans les essais cliniques était amenorrhea (80.8 %), qui est considéré le résultat désiré.

La réaction défavorable la plus fréquente était l'apparence de marées. La grande majorité de réactions défavorables était légère ou modérée (93.6 %), n'a pas mené au cessation de traitement (99.5 %) et a été résolue de façon indépendante.

La sécurité de deux cours de traitement avec 10 mgs de narco-ulcère, chacun durant 3 mois, a été évaluée dans une étude de la phase 3 impliquant des femmes avec les fibromes utérins. Les données obtenues sont comparables avec le profil de sécurité au cours de traitement dans un cours simple.

Liste de réactions défavorables

Dans trois études de la phase 3, les réactions défavorables suivantes ont été annoncées dans les patients avec les fibromes utérins qui avaient été coincés depuis jusqu'à 3 mois. Les réactions défavorables défavorables sont présentées selon les classes d'organe du système selon la classification de MedDRA et avec la fréquence d'occurrence : très souvent (≥1 / 10) ; Souvent (de ≥1 / 100 à <1/10) ; Rarement (de ≥1 / 1000 à <1/100) ; Rarement (de ≥1 / 10000 à <1/1000) ; Très rarement (<1/10000) ; Inconnu (ne peut pas être estimé basé sur les données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les réactions défavorables sont présentées dans l'ordre descendant de sévérité.

Désordres de la psyché : rarement, inquiétude, désordres émotionnels.

Du système nerveux : souvent - mal de tête * ; Rarement - vertige.

Du côté de métabolisme et de nutrition : rarement - une augmentation du poids de corps.

Du côté de l'organe d'audition et des dérangements labyrinthiques : souvent - vertige.

Du système respiratoire, la poitrine et mediastinum : rarement - epistaxis.

De l'étendue digestive : souvent - douleur dans l'abdomen, nausée ; Rarement - la dyspepsie, séchez la bouche, la flatulence, la constipation.

De la peau et des tissus sous-cutanés : souvent - acné, sudation augmentée ; Rarement - l'alopécie, séchez la peau.

Du système musculoskeletal et du tissu conjonctif : souvent - douleur dans les os et les muscles ; Rarement - mal de dos.

Du côté des reins et de l'étendue urinaire : rarement - incontinence urinaire.

Des organes génitaux et du sein : très souvent - amenorrhea, épaississement de l'endometrium * ; Souvent - éclats chauds *, douleur pelvienne, kyste ovarien *, tension / tendresse des glandes mammaires ; Rarement - metrorrhagia, rupture du kyste ovarien, le renvoi vaginal, une augmentation et la gêne dans les glandes mammaires.

* Voir "La description de réactions défavorables choisies".

Désordres généraux et désordres sur le site d'injection : souvent - enflure, fatigue ; Rarement, asthenia.

Changements dans le laboratoire et les études instrumentales : souvent - augmentation de la concentration de cholestérol dans le sang ; Rarement, une augmentation de la concentration de triglycerides dans le sang.

Description de réactions défavorables individuelles

Épaississement de l'endometrium. Dans 10-15 % de patients qui ont reçu des ulcères, un endometrial s'épaississant (> 16 mm, selon les ultrasons ou MRI à la fin de traitement) peut se produire. Ce phénomène est réversible après le cessation de traitement et de la reprise du cycle menstruel.

En plus, les changements réversibles dans l'endometrium, a appelé le PAS, différez d'endometrial hyperplasia. Le pathologiste devrait être informé de l'admission du patient pendant un examen histological avec une hystérectomie ou une biopsie endometrial.

Marées. Ils ont été notés dans 9.8 % de patients, mais leur fréquence variée dans de différentes études. Dans l'étude avec le contrôle actif, leur incidence était 24 % (10.5 % de la sévérité moyenne ou sévère) pour ceux qui reçoivent des ulcères et 60.4 % (39.6 % de sévérité modérée ou sévère) pour ceux qui reçoivent leuprorelin. Dans une étude contrôlée par le placebo, la fréquence d'éclats chauds était 1 % pour le vandale et 0 % pour le placebo.

Dans le cadre de l'étude de la phase 3 ouverte, la fréquence des marées était 4.3 % dans le groupe diffamé.

Mal de tête. Le mal de tête de degré léger ou modéré a été noté dans 6.8 % de patients.

Kyste ovarien. Dans 1.2 % de patients, les kystes ovariens fonctionnels ont été trouvés pendant le traitement, qui a disparu spontanément dans quelques semaines.

Saignement utérin. Les patients avec le saignement menstruel sévère en raison de leiomyoma utérin sont au risque accru de perte de sang, qui peut exiger l'intervention chirurgicale. Il y a eu plusieurs tels rapports tant pendant la thérapie que 2-3 mois après la fin de traitement avec les ulcères.

Intéraction

Impact possible d'autres médicaments sur l'action de trahison

Contraceptifs hormonaux. Ulipristal a une structure de stéroïde et agit comme un modulateur sélectif de récepteurs de progestérone avec un effet inhibiteur prédominant sur les récepteurs de progestérone. Ainsi, les contraceptifs hormonaux et gestagens peuvent réduire l'efficacité de vandalitis en rivalisant avec le récepteur de progestérone. Donc, l'utilisation simultanée de préparations contenant gestagens n'est pas recommandée.

Inhibiteurs d'isoenzyme CYP3A4. Après avoir appliqué l'inhibiteur modéré isoenzyme CYP3A4 erythromycin propionate (500 mgs, 2 fois par jour depuis 9 jours) dans la femelle en bonne santé offre Cmax et AUC symbolise ulipristala levé à 1.2 et 2.9 fois, respectivement ; La valeur AUC du métabolite actif a augmenté 1.5 fois, pendant que Cmax du métabolite actif diminué (par 0.52 fois).

Sur un fond de ketoconazole (400 mgs 1 fois par jour, 7 jours), un inhibiteur puissant de CYP3A4, dans les études de volontaires femelles en bonne santé a montré une augmentation d'ulipristala 2 de figures d'AUC et de Cmax et 5.9 fois respectivement. Il y avait une augmentation de l'AUC pour le métabolite actif, qui a excédé 2.4 fois avec une diminution dans son Cmax (un changement de 0.53 fois).

La correction de la dose avec l'utilisation d'ulcères dans les patients recevant de faibles inhibiteurs d'isoenzyme CYP3A4 n'est pas exigée. L'utilisation combinée d'inhibiteurs modérés ou forts d'isoenzyme CYP3A4 avec les ulcères n'est pas recommandée.

Inducteurs d'isoenzyme CYP3A4. Sur un fond de fort CYP3A4 inducer rifampicin (300 mgs 2 fois par jour depuis 9 jours) dans les volontaires femelles en bonne santé, une diminution marquée dans Cmax et AUC symbolise ulipristala et son métabolite actif de plus de 90 %. Aussi, il y avait une diminution dans T1 / 2 a blanchi 2.2 fois, qui correspond à une diminution dans son exposition par environ 10 fois. L'utilisation d'élément ulipristala et fort inducers de CYP3A4 (par exemple, rifampicin, rifabutin, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, fosphenytoin, le phénobarbital, primidone, la valeur de St. John, efavirenz, nevirapine, ritonavir, - l'utilisation à long terme sur le fond) ne sont pas recommandés.

LAN, en affectant le pH de suc gastrique. L'application ulipristala (10 mgs / le jour) ensemble avec un inhibiteur de pompe protonique esomeprazole (20 mgs 1 fois par jour depuis 6 jours) réduit Cmax moyen par l'élongation de 65 % Tmax (la médiane de 0.75 heures à 1 heure) et augmentez L'AUC moyen est 13 %. Cet effet de médicaments qui augmentent le pH de suc gastrique, n'est pas considéré cliniquement significatif pour la consommation quotidienne de pilules vyskopstala.

L'influence possible de l'influence illicite d'autres médicaments

Contraceptifs hormonaux. Ulipristal peut interférer de l'action de contraceptifs hormonaux (seulement gestagensoderzhaschie les comprimés gestagenvysvobozhdayuschie les systèmes ou a combiné des contraceptifs oraux) et les préparations progestogen utilisées pour d'autres indications. Donc, l'utilisation d'élément de médicaments contenant gestagen n'est pas recommandée. Le fait de Gestagen-contenir des médecines ne devrait pas être utilisé dans les 12 jours après le cessation de traitement avec les ulcères.

Substrates P-gp. Les données in vitro montrent que dans les concentrations cliniquement significatives d'ulcères pendant la succion dans le mur, l'étendue gastrointestinal peut être un inhibiteur de P-gp. L'utilisation simultanée du substrat et de P-gp substrate n'a pas été enquêtée, donc la probabilité d'actions réciproques ne peut pas être exclue. Dans les données vivo indiquent que la réception ulipristala (le comprimé 10 mgs) depuis 1.5 heures avant de recevoir P-gp substrate fexofenadine (60 mgs) n'était aucun effet cliniquement significatif sur le pharmacokinetics de fexofenadine. Ainsi, on recommande d'observer un intervalle d'au moins 1.5 h entre la prise vaginal et P-gp substrates (eg dabigatran etexilate, digoxin, fexofenadine). La patiente devrait informer du fait le médecin étant présent de tous les médicaments qu'elle reçoit, même s'ils sont dispensés sans une prescription.

Overdose

Les données sur l'overdose d'en retard sont limitées.

Les doses simples jusqu'à 200 mgs et les doses quotidiennes de 50 mgs depuis 10 jours ont été administrées à un nombre limité de volontaires, sans réactions défavorables sérieuses ou sérieuses.

Routes d'administration

À l'intérieur.

Précautions

Ulipristal est prescrit seulement après un examen consciencieux. La grossesse devrait être exclue avant que le traitement commence.

Contraception. En raison de la possibilité d'actions réciproques superflues, l'utilisation d'élément de seulement gestagen-contenir de médicaments, en gestagen-libérant des systèmes ou des contraceptifs oraux combinés n'est pas recommandée. Bien que la majorité de femmes qui ont reçu des doses thérapeutiques ait été exposée à anovulation, une utilisation supplémentaire de méthode non-hormonale pour la contraception pendant le traitement a été recommandée.

Insuffisance rénale. Il n'y a aucune raison de supposer que l'insuffisance rénale peut affecter de façon significative l'excrétion d'ulcères. On ne recommande pas d'utiliser ulpristal sans observation constante dans les patients avec l'insuffisance rénale sévère. Les études spéciales n'ont pas été conduites.

Échec de foie. Il n'y a aucune expérience d'utilisation thérapeutique d'ulcères dans les patients avec l'insuffisance hépatique. Il est attendu à ce que l'insuffisance hépatique peut affecter l'élimination d'ulipristala qui renforcera les effets de médicaments. Ce n'est pas pertinent pour les patients avec l'échec de foie léger. On ne recommande pas de nommer des ulcères aux patients avec l'affaiblissement hépatique modéré ou sévère quand il n'est pas possible de continuellement surveiller.

Thérapie d'élément. Non recommandé l'utilisation d'élément ulipristala d'inhibiteurs CYP3A4 et la force moyenne (par ex. erythromycin, jus de pamplemousse, verapamil) ou inhibiteurs puissants (par ex. ketoconazole, ritonavir, nefazodone, itraconazole, telithromycin, clarithromycin).

Nous ne recommandons pas l'application collective ulipristala et fort inducers de CYP3A4 (eg rifampicin, rifabutin, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, fosphenytoin, le phénobarbital, primidone, la valeur de St. John, efavirenz, nevirapine, ritonavir - sur un fond de l'utilisation à long terme).

Changements dans l'endometrium. Ulipristal a un effet pharmacodynamic spécifique sur l'endometrium. Une augmentation de l'épaisseur de l'endometrium peut être notée. Si l'épaississement de l'endometrium se conserve depuis 3 mois après que la fin de traitement et de la reprise du cycle menstruel, un examen supplémentaire doit être conduit pour exclure d'autres maladies. Dans les patients recevant des ulcères, histological l'examen peut montrer des changements dans la structure de l'endometrium. De tels changements sont réversibles après l'achèvement de traitement. Ces changements de histological sont appellés des changements d'endometrial associés à l'effet opposé sur le PAS et ils ne devraient pas être erronément évalués comme endometrial hyperplasia. On recommande de conduire pas plus que 2 cours de thérapie. La durée de chaque cours ne devrait pas excéder 3 mois, comme le risque d'effets indésirables sur l'endometrium sur un fond de la plus longue thérapie est inconnu.

Saignement. Les patients devraient être informés du fait que le traitement avec les ulcères a pour résultat d'habitude une réduction significative de la perte de sang menstruelle ou d'amenorrhea pendant les 10 premiers jours de traitement. Avec le saignement excessif persistant, le patient devrait consulter un docteur. En règle générale, le cycle menstruel reprend dans les 4 semaines depuis la fin du cours de traitement.

Fertilité. Anastilation a été observé dans la majorité de femmes qui ont pris des ulcères dans les doses thérapeutiques. Cependant, la fertilité avec l'utilisation à long terme de vandalitis n'a pas été étudiée.

L'impact sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes. Ulipristal peut avoir l'impact minimal sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes, parce qu'Après avoir pris vaginal peut être observé le vertige léger.