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Protéine de Peptide Neurotoxins

09 Dec 2016

Le chimiste Dr Doping dit du coquillage de cônes d'avantages de poison neurotoxins l'acte sur les récepteurs et le modelage informatique de médicaments. Comment le venin de mamba noir peut aider dans la création d'analgésiques ? Les cônes de coquillages plus dangereux ? Quelles sont les possibilités pour faire des médecines par le biais de la projection ouverte dans silico ?

La séparation de neurotoxins sur peptide et protéine dépend très. Quand nous sommes sur la frontière, on l'appelle un polypeptide et pas toujours facile à dire, c'est une toxine ou une protéine. Par exemple, quelquefois une petite protéine a appelé la protéine d'insuline, quelquefois appelée un polypeptide. La protéine neurotoxins des venins de serpent - ce sont de petites protéines de 60-75 résidus d'acide aminé. Qu'est-ce qui s'intéresse ils ? C'est une molécule très durable. Comment est-il accompli ? Chaque toxine contient au moins quatre obligations disulfures, c'est-à-dire, pour changer la molécule entre les résidus cystine et dans certains cas et une cinquième obligation disulfure. C'est ce qui est accompli par la haute rigidité de toxines.

En général, structures en cristal actuellement disponibles de toxines, structures de résonance magnétiques nucléaires. On les appelle les toxines trois nouées parce que, en regardant la structure tridimensionnelle peut être vu comme si les trois boucles ou trois doigts (le terme anglais exact - de trois doigts), c'est-à-dire les toxines de trois doigts. De plus, cette installation est typique pour les protéines qui exécutent une variété de fonctions. Dans ces mêmes poisons de serpents, les cobras par exemple, contient la structure, vous les regardez - comme si un et la même protéine que l'action prévue ou complètement différent et certains d'entre eux agit sur les récepteurs d'acétylcholine nicotinic, appelés l'alpha-neurotoxins et ils ont joué un rôle crucial pour il y a plus de quarante ans - a aidé à accentuer les premiers récepteurs d'acétylcholine nicotinic dans la forme individuelle. Les protéines de la même structure, les toxines de trois doigts inhibent l'acétylcholine immédiatement. Les protéines ayant les mêmes quatre obligations disulfures sont réagies avec de soi-disant récepteurs muscarinic et cetera et ainsi de suite.

Ces toxines n'ont pas été intéressées ou la matière passée. L'article pour l'année 2012, le groupe français le professeur de Lazdunskogo du venin du mamba noir alloue neurotoxin de trois charnières, on l'appelle mambalgin. Il a des blocs d'exactitude stupéfiants un de nos récepteurs - un canal d'ion acide (l'acronyme anglais - ASIC). Pourquoi est-il important ? Puisque c'est un des plus importants de récepteurs nociceptive, il porte la douleur. C'est-à-dire, ce mambalgin met le thème pour la création d'un nouvel analgésique et les Français le font tout à fait activement. J'étais là récemment, la société de Singaporean attirée même vigoureuse, pour élaborer un tel médicament. Ce sont de toxines de protéine trois nouées.

Il y a une autre classe de toxines très intéressantes peut être en toute tranquillité appelé un peptide neurotoxins le présent dans les cônes de coquillages toxiques. Les très beaux coquillages, je me souviens même avait un dessin d'une telle coquille - le dessin de Rembrandt. À quoi s'intéressent ils ? Maintenant ils disent que dans les poisons de serpents et empoisonne ces cônes de mollusques marins contiennent - j'utilise le terme - les bibliothèques peptide combinatoires. Pourquoi et comment est le nom ? Par exemple, ces cônes de mollusques environ mille espèces, le venin n'est pas chacun enquêté, mais pour beaucoup de ces études, on a déjà tenu ceux-ci et on montre que cela peut se distinguer de chaque venin ordonnent au moins 50-100 neurotoxic peptides.

Si vous passerez la multiplication, nous recevons une énorme collection de composés. Et il est non seulement recueilli du monde entier pendant plusieurs années, les composés organiques et ils ont ceux-ci le coquillage est toujours un et le même but - ils ont besoin d'immobiliser leur proie. C'est-à-dire, ces petits peptides agissent sur le système nerveux, le fait d'immobiliser, en provoquant la douleur et en provoquant quelquefois même des sentiments agréables de la victime, autres toxines soulagent l'effet de douleur - est une combinaison de toxines qui immobilisent et soulagent des effets pénibles. C'est-à-dire, vous savez tout à fait bien que c'est l'occasion immense pour concevoir des médicaments. La même variété de coquillage vivant dans de différentes régions a différent, disons, les préférences "alimentaires" : certains mangent le petit poisson, d'autre - les vers et cetera et ainsi de suite. En conséquence, chaque mollusque, chaque espèce son propre ensemble des toxines, qui est exactement c'est fourni et la diversité.

L'injection de Cyanocobalamin - est essentielle pour la synthèse d'ADN.

Ce qui est plus intéressant, il y a de différentes classes de récepteurs, par exemple les récepteurs, qui sont des canaux d'ion, les soi-disant canaux d'ion ligand-contrôlés comme nicotinic le récepteur, la nicotine ou l'acétylcholine, sont venus à la molécule de récepteur, a ouvert le canal, est allé des courants ioniques partis en fonctionnant et cetera. Il y a de soi-disant canaux de voltage-gated - n'ont pas de signal chimique : potentiel de membrane de changements et les débuts de canal. Et une énorme classe de récepteurs qui sont sur leurs canaux n'est pas actuellement représentative du récepteur - rhodopsin est dans nos yeux est le récepteur adrénergique, et cetera et ainsi de suite.

Dans les poisons différents les cônes de coquillage ont de toxines qui trouvent sélectivement et bloquent et dans certains cas l'action active un certain récepteur.

Et à propos, conotoxins sont l'exemple très frappant : ce ne sont pas seulement les outils, certains d'entre eux sont déjà des médicaments. La chose la plus stupéfiante conotoxin lui-même d'un des mollusques jouant le canal de calcium déjà 2004 (c'était la décision de l'administration américaine sur l'utilisation de médicaments) est la plus forte dans la clinique comme un analgésique. Cela, évidemment, n'est pas le comprimé qui viendra et achètera à la pharmacie, parce qu'il est utilisé dans les cas graves de patients cancéreux et la mise de cela directement dans la moelle épinière. Mais tout cela s'est entraîné dans la clinique et il a un énorme avantage - elle ne provoque pas un penchant de morphine qu'il appelle comme la morphine. Et tant de conotoxins sont développés comme les agents analgésiques potentiels, beaucoup sont dans la première étape d'essais cliniques, certains pour le deuxième. De plus, la différente action prévue. Par exemple, un de conotoxins est évalué comme un médicament antiépileptique possible. (Cogitum, Piracetam et Noopept sont bons pour le Cerveau).

Je de cette région suis facile et plaisant de parler, parce que notre laboratoire est une de la conduite dans le monde. Et la première structure en cristal de conotoxin dans un complexe avec une cible potentielle, avec la protéine de reliure d'acétylcholine a été faite par nous en coopération avec la cristallographie hollandaise. Donc le travail continue, dans notre laboratoire est le design de nouveau conotoxins dans lequel nous essayons d'augmenter son activité analgésique potentielle. Donc ces études continuent. Et c'est l'exemple le plus frappant, quand une certaine classe de toxines peut mener aux médicaments réels tout à fait réalistes.

Ici dans la création des médecines, commençant avec neurotoxic peptides, il y a un terrain très fertile. Il y a des structures en cristal de protéine de reliure d'acétylcholine, j'ai déjà mentionné, pas seulement avec conotoxins et peux être associé aux composés traditionnels, la nicotine, en activant des récepteurs avec tubocurarine, quels récepteurs sont bloqués, c'est-à-dire il y a un comité entier de composés potentiels qui augmentent ou diminuent des récepteurs d'efficacité. De plus, c'est important pour tous les deux. Dans la Maladie d'Alzheimer est important pour augmenter une activité spécifique de récepteur nicotinic - l'alpha de récepteur 7 - dans le cerveau et dans le cancer il est nécessaire de bloquer le même sous-type de récepteur, localisé dans le système immunitaire. Donc justifié un tel design bidirectionnel et des composés d'agonist, de soi-disant modulateurs positifs qui améliorent le récepteur le rendent plus actif et ce qui est plus important qui joue le rôle d'un frein doux. C'est tout très important.

Et ici de nouveau, la très bonne utilisation de méthodes de simulation informatiques modernes, c'est-à-dire les méthodes dans silico, puisqu'il y a une base riche de données crystallographic. Cela permet, par exemple, de tenir la première projection d'essai dans silico, prikinuv sur l'ordinateur, si c'est une connexion pour communiquer avec le récepteur ou pas, a choisi le plus potentiel, ils sont synthétisés, il est possible de vérifier l'action réciproque réelle. Et ensuite il y a l'entrée suivante, a déjà représenté la première phase d'erreur, et cetera. C'est un des exemples les plus clairs d'une combinaison de données crystallographic, ayant pour résultat souvent les composés modèles - pas au plein récepteur et son fragment, son domaine - et l'utilisation de simulation informatique pour le transférer les données pour comprendre comment la topographie précisément arrangée, en attachant la région du vrai sous-type de récepteur spécifique et les médications devrait être faite précisément sous ce sous-type.


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