Instruction pour l'utilisation : Belatacept

Nom de marque du médicament – Nulojix

Le nom latin de la substance Belatacept

Belataceptum (genre. Belatacepti)

Groupe pharmacologique :

Médicaments d'Immunosuppressive

La classification (ICD-10) nosological

Le Rein de T86.1 transplante la mort et le refus : Réaction de refus aigu d'un rein transplanté ; refus de tissu réfractaire dans les patients après allogeneic transplantation du rein

Présence de Z94.0 de rein transplanté : transplantation de rein d'Allogeneic ; transplant de rein d'Allogeneic ; Rein allograft ; Allotransplantation du rein ; Transplantation du Rein

Caractéristiques de la substance Belatacept

Moyens d'Immunosuppressive. Belatacept est une protéine soluble se composant d'un domaine extracellular modifié d'antigène 4 T-lymphocytes cytotoxic (CTLA-4), dans lequel deux acides aminés (leucine dans 104 positions pour l'acide glutamic, alanine dans 29 positions pour tyrosine) Avec la partie du fragment de Fc d'IgG1 humain. Belatacept est une protéine recombinant obtenue en utilisant des techniques de génie génétique sur la culture de cellule mammifère isolée.

Pharmacologie

Action de mode - Immunosuppressive.

Pharmacodynamics

Belotacept module sélectivement la clé costimulatory le signal exigé pour l'activation complète de T-lymphocytes. Les T-lymphocytes activés sont les médiateurs principaux de la réponse immunologique au refus de l'organe transplanté. Pour complètement activer des T-lymphocytes, 2 signaux des cellules présentant l'antigène sont exigés : le premier est par le biais de la reconnaissance d'un antigène spécifique par les récepteurs de T-cellule (le signal 1) ; Deuxième costimulatory (nonspécifique) fait des signes en attachant CD80 et molécules CD86 exprimées sur la membrane de surface aux récepteurs CD28 exprimés sur la membrane de lymphocyte T. Beltacept bloque spécifiquement l'action réciproque de CD28 avec CD80 et CD86, en inhibant sélectivement la clé costimulatory le signal exigé pour l'activation de lymphocytes T. À la suite de la modification du fragment CTLA-4, belatacept se lie plus activement à CD80 et à molécules CD86 que la forme originale de CTLA4-IgG1. Cela permet d'accomplir le niveau d'immunosuppression nécessaire pour réprimer le refus de greffe et prévenir son dysfonctionnement.

Dans les études in vitro, belatacept a inhibé la prolifération de lymphocytes T et a réduit la production de cytokines (IL-2, interferon-γ, IL-4 et TNF-alpha). L'inhibition de la réponse de T-lymphocytes à l'antigène allogeneic est le facteur le plus important prévenant le refus de transplant. Dans les études précliniques sur la transplantation du rein dans les primates, belatacept dans la forme de monothérapie ou dans la combinaison avec la thérapie standard a augmenté de façon significative la vie de greffe comparée au placebo, en réduisant la production d'anticorps contre les antigènes de l'organe de donateur.

Pharmacokinetics

Sont ci-dessous les valeurs de paramètres pharmacokinetic (les valeurs moyennes et les intervalles de confiance) dans les volontaires en bonne santé après une administration simple de 10 mgs / le kg (n = 15) ; Patients avec un rein transplanté après les administrations répétées de 10 mgs / kg1 (n = 14) et patients avec un rein transplanté après les administrations répétées de 5 mgs / kg2 (n = 14).

Cmax (mkg / millilitre) : 300 ± 77 (190-492) ; 247 ± 68 (161-340) et 139 ± 28 (80-176).

AUC3 (mkg · h / millilitre) : 26,398 ± 5175 (18964-40684) ; 22252 ± 7868 (13575-42144) et 14090 ± 3860 (7906-20510).

T1 / 2 (jours) : 9.8 ± 2.8 (6.4-15.6) ; 9.8 ± 3.2 (6.1-15.1) et 8.2 ± 2.4 (3.1-11.9).

Autorisation systémique (millilitre / h / kg) : 0.39 ± 0.07 (0.25-0.53) ; 0.49 ± 0.13 (0.23-0.7) et 0.51 ± 0.14 (0.33-0.75).

Vss apparent (l / kg) : 0.09 ± 0.02 (0.07-0.15) ; 0.11 ± 0.03 (0.067-0.17) et 0.12 ± 0.03 (0.09-0.17).

1Dose 10 mgs / le kg a été administré le jour 1 - le jour d'opération, avant la transplantation ; 5, 14 et 28 jours après la transplantation.

2 Une dose de 5 mgs / le kg a été administrée une fois toutes les 4 semaines (± 3 jours), en commençant à la fin de la 16ème semaine après la transplantation.

3For les patients avec le transplant du rein, l'AUC a été déterminé après les administrations multiples aux intervalles de 4 semaines.

Le pharmacokinetics de belatacept dans les volontaires en bonne santé et les patients avec un rein transplanté était comparable. Avec une injection intraveineuse simple de volontaires en bonne santé, il y avait une augmentation proportionnelle des valeurs de Cmax et d'AUC dans la gamme de dose de 1 à 20 mgs / le kg. La concentration de sérum atteint l'état d'équilibre en 8ème semaine quand administré dans la première période de post-transplant et reste ferme avec la thérapie constante depuis 6 mois. Dans la détermination à 1, 4 et 6 mois après la transplantation, les valeurs de Cmin moyennes étaient 22.7 (11.1-45.2) ; 7,6 (2,1-18) et 4 (1,5-6,6) μg / millilitre, respectivement.

Le pharmacokinetics de belatacept n'a pas changé avec son utilisation depuis 1 an après la transplantation du rein. C la minute de belatacept a été maintenu depuis 5 ans après la transplantation sur un fond du régime recommandé de thérapie avec belatacept.

cumulation systémique de belatacept dans le corps était minimal avec l'administration répétée prolongée du médicament dans une dose de 5-10 mgs / le kg aux intervalles de 1 mois.

Pharmacokinetics dans les catégories spéciales de patients

Il a été constaté que la plus haute autorisation de belatacept est observée dans les patients avec le poids de corps augmenté.

L'âge, le sexe, la course, la fonction du rein (l'évaluation de la valeur de filtration glomerular), la fonction de foie (l'évaluation de concentration d'albumine), le diabète mellitus et les séances de dialyse n'affectent pas l'autorisation de belatacept.

Application de la substance Belatacept

Belatacept dans la combinaison avec GCS et mycophenolate mofetil est utilisé pour prévenir le refus de transplant du rein dans les adultes. Avant le début de cette thérapie, le rendez-vous d'un antagoniste de récepteurs IL-2 (basiliximab) est recommandé.

Contre-indications

Hypersensibilité à belatacept ; Seronegative ou statut serological non identifié en ce qui concerne le virus d'Epstein-Barr ; période de Lactation ; Âge à 18 ans (sécurité et efficacité non établie).

Restrictions

Belatacept devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec les infections périodiques chroniques ; États prédisposants aux infections (diabète mellitus). L'introduction de belatacept devrait être arrêtée en cas du développement d'une maladie infectieuse.

Grossesse et allaitement maternel

Il y a des renseignements insuffisants sur l'utilisation de belatacept dans les femmes enceintes. Beltacept peut être utilisé dans la grossesse seulement si l'avantage potentiel à la mère est plus grand que le risque potentiel au fœtus.

Il n'y a aussi aucune donnée sur si belataceptum pénètre dans le lait de poitrine. À cet égard, l'allaitement maternel avec l'utilisation de belatacept ne devrait pas être.

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

Effets secondaires de Belatacept

La chose suivante est des réactions de médicament indésirables (NLR) en utilisant belatacept dans les essais cliniques. NLRs sont présentés pour les organes et les systèmes et la fréquence : très souvent (10 %) ; Souvent (1 % et <10 %) ; Rarement (0.1 % et <1 %) ; Rarement (0.01 % et <0.1 %).

Infections et invasions : très souvent - infections d'étendue urinaires, infections d'appareil respiratoire supérieures, bronchite, nasopharyngitis, infection de CMF ; Souvent - septicité, gastro-entérite, simple et herpès zoster, candidiasis, incl. La grippe orale, la grippe, les infections d'appareil respiratoire inférieures, la pneumonie, rhinitis, la sinusite, pyelonephritis, les infections de blessure, poliovirus les infections, onychomycosis, la gastro-entérite virale, l'inflammation de tissu sous-cutané, le lichen multicolore, l'infection provoquée par Escherichia coli, ont localisé des infections ; Rarement - nephropathy provoqué par polyomavirus, herpès génital, staphylococcal infections, CMF-colite, leukoencephalopathy multifocal progressif, infection fongique du système nerveux central.

Tumeurs bienveillantes et malfaisantes (en incluant des kystes et des polypes) : souvent - papillomas cutané, squamous carcinome de cellule de la peau, carcinome de cellule basale, lymphocele ; Rarement, lymphoproliferative les désordres provoqué par le virus d'Epstein-Barr.

De la part des organes de hematopoiesis : très souvent - anémie, leukopenia ; Souvent - thrombocytopenia, neutropenia, leukocytosis, lymphopenia, polycitopenia ; Rarement monocytopenia.

Du système immunitaire : souvent - une diminution dans la concentration d'IgG, une diminution dans la concentration d'IgM.

Désordres du métabolisme : très souvent - hypophosphatemia, hypokalemia, hyperkalemia, dyslipidemia, hyperglycémie, hypocalcemia, hypercholesterolemia ; Souvent - hypomagnesemia, hyperuricemia, augmentation ou diminution dans le poids de corps, l'acidose, le diabète, la déshydratation.

Troubles mentaux : très souvent - insomnie, inquiétude.

Désordres neurologiques : très souvent - mal de tête ; Très souvent - tremblement, paresthesia ; Rarement - encephalitis, syndrome de Guillain-Barre.

Du CVS : très souvent - hypertension artérielle, hypotension artériel ; Souvent - thrombose veineuse, tachycardia, bradycardia, hématomes, atrial fibrillation.

De la part du système respiratoire : très souvent - toux, dyspnée ; Souvent - enrouement, douleur dans la cavité buccale et le larynx, l'œdème pulmonaire.

De l'étendue digestive : très souvent - constipation, diarrhée, nausée, vomissement, douleur abdominale ; Souvent - stomatitis, incl. Aphthous, dyspepsie, gastrite ; Rarement - gastrointestinal désordres.

Du foie et des conduits de bile : souvent - activité augmentée d'enzymes de foie, cytolytic hépatite.

De la peau et du tissu sous-cutané : souvent - l'acné, pruritus, l'alopécie, les rougeurs, hyperhidrosis, ont augmenté la sudation nocturne, le dommage de peau.

Du système osteomuscular et du tissu conjonctif : très souvent - arthralgia, mal de dos, douleur dans les membres ; Souvent - myalgia, musculoskeletal douleur.

Du côté des reins et de l'étendue urinaire : très souvent - une augmentation de la concentration de creatinine, proteinuria, dysuria, dysfonctionnement de transplant du rein ; Souvent - necrosis des tubules rénaux, nephropathy chronique du transplant du rein, la thrombose de la veine rénale, hematuria, proteinuria, hydronephrosis, l'échec rénal, l'incontinence urinaire ; Souvent - thrombose de l'artère rénale.

Symptômes généraux et réactions sur le site d'injection : très souvent - douleur quand administré, douleur sur le site d'injection, œdème périphérique, fièvre ; Souvent - fatigue, pauvre santé, douleur de poitrine, divergence des bords de la blessure, la thrombose d'arteriovenous fistula.

Dans les études cliniques dans plus de 2 % de patients, les événements défavorables sérieux suivants ont été observés par la 3ème année de l'utilisation de belatacept : les infections d'étendue urinaires, l'infection de CMF, la fièvre, ont augmenté le sérum creatinine la concentration, pyelonephritis, la diarrhée, la gastro-entérite, le dysfonctionnement de transplant du rein, leukopenia, la Pneumonie, l'anémie, le carcinome de cellule basale, la déshydratation.

Les réactions défavorables les plus fréquentes (plus de 20 % de patients) à la 3ème année d'utilisation de belatacept étaient la diarrhée, l'anémie, les infections d'étendue urinaires, l'œdème périphérique, la constipation, l'hypertension, la fièvre, la nausée, le dysfonctionnement de transplant, la toux, le vomissement, leukopenia, hypophosphataemia Et un mal de tête.

Les réactions indésirables, telles que thromboembolism rénal et infection CMF, développée dans la troisième année de traitement avec belatacept, avaient pour résultat la cessation de thérapie ou le retrait du médicament dans plus de 1 % de patients.

Action réciproque

Belatacept est une protéine recombinant qui n'est pas transformée par métabolisme par cytochrome P450 et systèmes d'enzyme UDF-GT et donc il n'est pas attendu à ce qu'il a la capacité d'inciter l'inhibition ou l'induction de ces enzymes. En plus, quand l'activité de cytochrome P450 ou d'UDF-GT isoenzymes les changements à la suite des médications d'élément prenantes, aucun effet sur le métabolisme et l'élimination de belatacept est attendue.

Quand la dose de mycophenolate mofetil est administrée, la vie d'acide mycophenolic (le métabolite actif de mycophenolate mofetil) est environ de 40 % plus haute quand co-administered avec belatacept que quand combiné avec cyclosporine, depuis belatacept n'interfère pas de hepatoenteric mycophenolic le recyclage acide. La signification clinique de l'augmentation de la vie d'acide mycophenolic est inconnue.

La thérapie d'Immunosuppressive diminue l'effet de vaccination.

Belatacept ne peut pas être administré concomitantly avec d'autres médicaments par un système d'injection simple.

Overdose

Belatacept est administré comme une injection intraveineuse sous la surveillance médicale. Les doses jusqu'à 20 mgs / le kg n'ont pas provoqué des effets toxiques évidents.

En cas d'une overdose, on recommande que le docteur soit observé et, si nécessaire, le traitement symptomatique. Aucun cas d'overdose n'a été annoncé.

Routes d'administration

IV.

Instructions spéciales

Post-transplant lymphoproliferative désordre

En nommant belatacept, le risque de post-transplantation lymphoproliferative augmentations de maladie (essentiellement avec la participation du système nerveux central). On devrait prêter l'attention spéciale aux patients avec les désordres neurologiques et cognitifs nouvellement diagnostiqués et les changements de comportement, aussi bien que la dégradation de la symptomatologie déjà existante.

Dans les études cliniques, l'utilisation de belatacept dans les patients seronegative pour le virus d'Epstein-Barr mené à une de façon significative plus haute incidence de post-transplant lymphoproliferative la maladie était comparable avec les patients seropositive. Donc, avant que le rendez-vous de belatacept devrait déterminer le statut serological du patient pour ce virus. Contre-indiqué dans l'utilisation de belatacept dans les patients avec seronegative ou statut serological non identifié.

D'autres facteurs de risque pour le développement de post-transplant lymphoproliferative la maladie sont l'infection CMF et l'utilisation de médicaments antilymphocytic en cas du refus aigu du transplant. Le soin devrait être pris en utilisant ces médicaments. On recommande de prévenir l'infection CMF depuis au moins 3 mois après la chirurgie de transplantation du rein.

Infections

L'utilisation d'immunosuppressants, en incluant belatacept, peut augmenter la sensibilité aux infections bactériennes, virales, fongiques et protozoal, en incluant des infections opportunistes, une tuberculose, un herpès, qui peut mener au sérieux, y compris. Fatal, les conséquences. La prévention d'infection CMF est recommandée depuis au moins 3 mois après la transplantation, surtout dans les patients en danger. La prévention de PCP est recommandée depuis au moins 6 mois après la transplantation. Avant le rendez-vous de belatacept, une peau l'épreuve tuberculinique devrait être exécutée pour découvrir la présence d'infection de tuberculose. S'il y a une réaction positive avant que le rendez-vous de belatacept, la thérapie antituberculeuse standard devrait être exécutée.

Leukoencephalopathy multifocal progressif (PML)

PML est une infection opportuniste rare du système nerveux central provoqué par JC-polyomavirus. PML est d'habitude diagnostiqué par les scanners du cerveau en utilisant MRI ou CT, aussi bien qu'en examinant le liquide cerebrospinal pour la présence d'ADN JC-poliomavirus par la méthode de réaction en chaîne polymerase. En cas du soupçon à PML et s'il est impossible de confirmer le diagnostic par les méthodes standard, une biopsie du cerveau peut être utilisée. On devrait faire l'attention spéciale aux patients avec les symptômes nouvellement diagnostiqués de désordres neurologiques et cognitifs, aussi bien qu'aux patients avec les changements de comportement et les désordres cognitifs. Si PML est découvert, le patient devrait considérer la réduction de la dose de thérapie immunosuppressive ou d'annulation de lui, en tenant compte du risque de refus du rein transplanté.

Nephropathy provoqué par le virus polyoma

Vu le risque accru de développer nephropathy provoqué par polyomavirus, la surveillance est nécessaire pour identifier le risque de développer cette maladie dans les patients recevant immunosuppressive la thérapie. En identifiant des signes de nephropathy viral, la possibilité de réduire la thérapie immunosuppressive devrait être considérée conformément aux recommandations pour l'utilisation de mycophenolate mofetil. Le régime de dosage de belatacept n'est pas recommandé pour modifier ; La réduction de ses doses et le changement dans le régime de dosage dans les études cliniques n'a pas été étudiée.

Tumeurs

Dans la connexion avec le risque accru de développer des tumeurs malfaisantes, en incluant le cancer de peau, les patients avec immunosuppressants devraient protéger la peau de l'exposition à la radiation UV.

Réactions allergiques

Les réactions allergiques à l'administration de belatacept ont été observées dans 5 % de patients recevant belatacept depuis 3 ans. Si une réaction allergique sérieuse ou anaphylaxis se produisent, l'utilisation de belatacept devrait être arrêtée.

Vaccination

Pendant le traitement avec belatacept et dans les 3 mois après son annulation, la vaccination avec les vaccins vivants ne devrait pas être réalisée. Les médications qui affectent le système immunitaire, en incluant belatacept, peuvent réduire l'efficacité de vaccination.

L'influence sur la capacité de conduire des véhicules et un travail avec les mécanismes. L'influence sur la capacité de conduire des véhicules et un travail avec les mécanismes n'est pas établie. Le patient devrait être informé du fait qu'avec le développement de malaise et de faiblesse pendant la période de traitement, il est nécessaire de se retenir de conduire des véhicules à moteur et pratiquer des activités potentiellement dangereuses qui exigent une concentration augmentée d'attention et une vitesse de réactions psychomotrices.