Instruction pour l'utilisation : Brintellix

Forme de dosage : comprimés enduits par le film

Substance active : Vortioxetine*

ATX

N06AX26 Vortioxetine

Groupes pharmacologiques :

Antidépresseur [Antidépresseurs]

La classification (ICD-10) nosological

F32 épisode Dépressif : sous-dépression d'Adynamic ; Astheno-adynamic états sousdépressifs ; désordre d'Asthenoadressive ; désordre Astheno-dépressif ; l'état d'Asthenodepressive ; état Astheno-dépressif ; Désordre Dépressif Important ; dépression de Vyaloapatichesky avec le retard ; Double Dépression ; pseudodement dépressif ; maladie dépressive ; désordre d'humeur dépressif ; désordre dépressif ; désordre d'humeur dépressif ; état dépressif ; désordres dépressifs ; syndrome dépressif ; syndrome dépressif larviated ; syndrome dépressif dans les psychoses ; masques déprimés ; Dépression ; Épuisement de Dépression ; Dépression avec les phénomènes d'inhibition dans le cadre de cyclothymia ; la Dépression sourit ; dépression d'Involutional ; mélancolie d'Involutionary ; dépression d'Involutional ; désordre maniaco-dépressif ; Dépression Masquée ; Attaque Mélancolique ; dépression névrotique ; dépression névrotique ; Dépression Peu profonde ; dépression organique ; syndrome dépressif organique ; dépression simple ; Syndrome mélancolique simple ; dépression de Psychogenic ; dépression réactive ; dépression réactive avec les symptômes psychopathological modérés ; états dépressifs réactifs ; dépression réactive ; dépression périodique ; syndrome dépressif saisonnier ; dépression de Severostatic ; Dépression Sénile ; Dépression Symptomatique ; dépression de Somatogenic ; dépression de Cyclotymic ; dépression d'Exogenous ; dépression endogène ; Conditions Dépressives Endogènes ; Dépression Endogène ; syndrome dépressif endogène

F33 désordre dépressif Périodique : désordre dépressif important ; dépression secondaire ; Double Dépression ; pseudodement dépressif ; désordre d'humeur dépressif ; désordre dépressif ; désordre d'humeur dépressif ; état dépressif ; syndrome dépressif ; masques déprimés ; Dépression ; la Dépression sourit ; dépression d'Involutional ; dépression d'Involutional ; Dépression Masquée ; Attaque Mélancolique ; dépression réactive ; dépression réactive avec les symptômes psychopathological modérés ; états dépressifs réactifs ; dépression d'Exogenous ; dépression endogène ; Conditions Dépressives Endogènes ; Dépression Endogène ; syndrome dépressif endogène

Composition

Les comprimés ont couvert avec une membrane de film 1 étiquette.

substance active :

hydrobromure de vortioxetine 6,355 / 12.71 (19.065) 25.42 mgs

est équivalent au mg 5/10/15/20 vortioxetine

substances auxiliaires : mannitol - 110.645 / 104.29 / 97.935 / 91.58 mgs ; MCC - 22.5 / 22.5 / 22.5 / 22.5 mgs ; giprolose - 4,5 / 4,5 / 4,5 / 4,5 mgs ; sodium carboxymethyl amidon (le type A) 4.5 / 4.5 / 4.5 / 4.5 mgs ; magnésium stearate 1.5 / 1.5 / 1.5 / 1.5 mgs

fourreau de film

pour la table. 5 mgs : Opadry rose (hypromellose - 2,813 mgs, dioxyde de titane (E171) - 1,375 mgs, macrogol 400 - 0,281 mgs, rouge d'oxyde en fer ferrique (E172) - 0.032 mgs) 4.5 mgs

pour la table. 10 mgs : Opadry jaune (hypromellose - 2,813 mgs, dioxyde de titane (E171) - 1.35 mgs, macrogol 400 - 0.281 mgs, oxyde jaune d'oxyde ferrique (E172) - 0.056 mgs) 4.5 mgs

pour la table. 15 mgs : Opadry orange (hypromellose - 2,813 mgs, dioxyde de titane (E171) - 1,294 mgs, macrogol 400 - 0,281 mgs, oxyde jaune d'oxyde ferrique (E172) - 0.101 mgs, oxyde rouge d'oxyde en fer (E172) 0.011 mgs) - 4, 5 mgs

pour la table. 20 mgs : Opadry rouge (hypromellose - 1,875 mgs, dioxyde de titane (E171) - 0,449 mgs, macrogol 400 - 0,188 mgs, oxyde rouge d'oxyde en fer (E172) - 0.488 mgs) - 3 mgs

Description de forme de dosage

Comprimés 5 mgs : à la forme d'amande, couvert avec une coquille de film de couleur rose, gaufrée avec "TL" sur un côté et "5" sur l'autre.

Comprimés 10 mgs : à la forme d'amande, couvert avec une couche de film de couleur jaune clair, gaufrée avec "TL" sur un côté et "10" sur l'autre.

Comprimés 15 mgs : à la forme d'amande, couvert avec une coquille de film de couleur orange clair, gaufrée avec "TL" sur un côté et "15" sur l'autre.

Comprimés de 20 mgs : à la forme d'amande, couvert avec un manteau de film d'une couleur rouge brunâtre, gaufrée avec "TL" sur un côté et "20" sur l'autre.

Effet de Pharmachologic

Mode d'action - antidépresseur.

Pharmacodynamics

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de vortioxetin a l'air d'être rattaché à son activité serotonergic modulante directe et inhibition de la protéine de transfert de serotonin. Les études précliniques montrent que vortioxetin agit comme un antagoniste de 5-T3--, 5-T7-et 5-HT1D-receptors, agonist partiel de récepteurs 5-HT1B et d'un récepteur 5-HT1A complet agonist et inhibe aussi le transporteur 5-HT, en modulant ainsi neurotransmission dans plusieurs systèmes, essentiellement serotonergic, mais probablement aussi noradrenergic, dopaminergic, neurotransmission négocié par l'histamine, l'acétylcholine, GABA et glutamate. Une telle activité pharmacologique multimodale a l'air de sous-tendre l'antidépresseur et les propriétés anxiolytic de vortioxetine et détermine aussi l'amélioration des fonctions cognitives, l'apprentissage et la mémoire observée dans les études d'animal.

Cependant, comme la contribution individuelle de chaque cible pharmacologique au profil pharmacodynamic observé de vortioxetin reste peu claire, l'extrapolation des données précliniques aux humains devrait être réalisée avec la prudence.

Dans deux études en utilisant la tomographie d'émission de positron dans les humains pour quantifier le niveau d'occupation de transporteurs 5-HT (utilisant ligands la 11C-MADAME ou 11C-DASB), aux niveaux différents de dosage de vortioxetin, les données suivantes ont été obtenues : le nombre moyen de transporteurs de 5-HT, associés avec vortioxetin, était environ 50 % à une dose de 5 mgs / le jour, 65 % à une dose de 10 mgs / le jour et a augmenté à 80 % avec une augmentation de la dose à 20 mgs / le jour.

Efficacité clinique et sécurité

L'efficacité et la sécurité de vortioxetin ont été étudiées dans un certain nombre d'essais cliniques impliquant plus de 6,700 patients, de qui plus de 3,700 patients ont participé à l'à court terme (<12 semaines) des études avec le désordre dépressif important (BDR). Douze semaine 6/8 double aveugle, contrôlée par le placebo, les études de dose fixée ont été conduites pour déterminer l'efficacité à court terme de vortioxetine dans BDR dans les patients adultes (en incluant les personnes âgées).

L'efficacité de vortoxyxine a été démontrée dans au moins un groupe de dose dans 9 de 12 études, en montrant un changement d'au moins 2 points du placebo sur l'Échelle de Dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) et Hamilton (le JAMBON-D24) la balance. Cela a été cliniquement confirmé par le nombre de patients qui ont répondu à la thérapie et ont accompli la remise, aussi bien qu'une amélioration de l'échelle de l'impression clinique totale (CGI-I). L'efficacité de vortioxetin a augmenté avec les doses augmentantes. L'efficacité d'études individuelles a été confirmée par une meta-analyse (MMRM) des changements moyens dans le score total sur l'échelle de MADRS aux semaines 6/8 dans les études contrôlées par le placebo à court terme dans les adultes. Selon les résultats de la meta-analyse de ces études, les différences du placebo étaient significatives statistiquement :-2.3 points (p = 0.007) ;-3.6 points (p <0.001) ; -4.6 les points (p <0.001) aux doses de 5, 10 et 20 mgs / le jour, respectivement, à une dose de 15 mgs / le jour, les différences statistiquement significatives avec le placebo n'ont pas été accomplies par la meta-analyse, mais les différences moyennes comparées avec le placebo étaient-2.6 points. L'efficacité de vortioxetin est aussi confirmée dans une analyse composite, dans laquelle le pourcentage de responders était 46 à 49 % quand vortoxyxine a été utilisé, comparé avec 34 % pour le placebo (p <0.01, l'analyse de NRI).

En plus, vortioxetine dans la gamme de dose de 5-20 mgs / le jour a démontré l'efficacité contre un large éventail de symptômes de dépression (estimé par le changement dans les scores pour toute la sous-balance individuelle de MADRS). L'efficacité de vortioxetine aux doses de 10 ou 20 mgs / le jour a été aussi montrée dans un de 12 semaines, un double aveugle, la dose variable l'étude comparative avec agomelatine aux doses de 25 ou 50 mgs / le jour dans les patients avec BDR. Vortoxyxine a démontré la supériorité statistiquement significative sur agomelatine dans le score total de l'échelle de MADRS, qui était significative cliniquement dans le nombre de patients répondant à la thérapie qui a accompli la remise et l'amélioration sur l'échelle de CG1-I.

Thérapie d'un grand secours. La persistance d'effet d'antidépresseur dans la thérapie d'entretien est montrée dans l'étude sur la prévention de rechutes. Les patients qui étaient la remise après la thérapie initiale avec vortoxyxine pendant une étude d'étiquette ouverte de 12 semaines ont été randomisés à vortioxetin 5 ou 10 mgs / le jour ou le placebo et ont été observés pour la rechute pendant la période d'observation double aveugle, qui était au moins 24 semaines (de 24 à 64 semaines). Vortoxyxine a excédé le placebo (p = 0.004) selon le critère d'évaluation principal - le temps s'est écoulé avant la rechute de BDR, avec un rapport de risque de 2 ; cela signifie que le risque de récurrence était de 2 fois plus haut dans le groupe de placebo que dans le groupe vortioxetin.

Patients assez âgés. Dans une, étude de dose fixée double aveugle, contrôlée par le placebo, de 8 semaines dans les patients assez âgés avec la dépression (≥65 ans, n = 452, dont 156 ont reçu le traitement vortoxyxine), vortioxetine 5 mgs / le jour était supérieur au placebo dans l'évaluation du score total pour la balance de JAMBON-D24 et le MADRS. La différence entre vortioxetine et placebo était 4.7 sur l'échelle de MADRS pour la 8ème semaine de thérapie (l'analyse de MMRM).

Patients avec la dépression sévère ou la dépression et un haut niveau d'inquiétude. L'efficacité de vortioxetine a été aussi démontrée dans les patients avec la dépression sévère (la ligne de base que MADRS marquent ≥30) et dans les patients avec la dépression avec un haut niveau d'élément d'inquiétude (la ligne de base réussissent dans l'ensemble sur l'échelle du NAM-A ≥20) dans les études à court terme de patients adultes (la différence moyenne du placebo sur l'échelle de MADRS pour les semaines 6 et 8 variés de 2.8 à 7.3 points et de 3.6 à 7.3 points respectivement (l'analyse de MMRM)). Dans une étude séparée dans les personnes âgées, vortioxetin a aussi montré l'efficacité dans ce groupe de patients.

La persistance d'effet d'antidépresseur dans cette catégorie de patients a été aussi montrée dans une étude à long terme sur la prévention de rechutes.

L'effet de vortioxetine sur Digit Symbol Substitution Test (DSST), l'évaluation de la qualité de connaissances de vie fondamentales sur l'échelle de l'université de Californie-San-Diego (UPSA) (les indicateurs objectifs), aussi bien que le nombre de points dans le questionnaire pour évaluer des déficits subjectifs (le Questionnaire de Déficits Perçu, PDQ) et le score dans le Questionnaire Fonctionnant Cognitif et Physique (CPFQ) le questionnaire (les indicateurs subjectifs). L'efficacité de vortoxyxine (5-20 mgs / le jour) dans les patients avec BDR a été étudiée dans deux procès contrôlés par le placebo à court terme dans les adultes et un dans les patients assez âgés.

Vortoxyxine avait un effet statistiquement significatif sur DSST comparé avec le placebo, avec Δ = de 1.75 (p = 0.019) à 4.26 (p <0.0001) dans deux études dans les adultes et Δ = 2.79 (p = 0.023) dans une étude dans les patients assez âgés. Dans la meta-analyse (ANCOVA, LOCF) du changement moyen du nombre de symboles corrects dans DSST comparé à la ligne de base dans toutes les trois études, vortioxetin se distinguait du placebo (p <0.05) avec une ampleur standardisée de 0.35. En s'adaptant pour changer dans MADRS, le score total dans la meta-analyse des mêmes études a montré que vortoxyxine se distinguait du placebo (p <0.05) avec un effet standardisé de 0.24. Une étude a évalué l'effet de vortioxetine sur la capacité fonctionnelle avec UPSA. Vortoxyxine était de façon significative différent statistiquement du placebo avec un score de 8 pour vortioxetine contre 5.1 pour le placebo (p = 0.0003).

Dans une étude, vortioxetine était supérieur au placebo du point de vue des mesures subjectives mesurées avec PDQ, avec les résultats de-14.6 pour vortioxetine et-10.5 pour le placebo (p = 0.002). Vortoxyxetin n'a pas différé du placebo du point de vue des mesures subjectives mesurées avec CPFQ, avec un résultat de-8.1 pour vortioxetine contre-6.9 pour le placebo (p = 0.086).

Portabilité et sécurité. La sécurité et tolerability de vortioxetin ont été établis au cours d'études à court terme et à long terme dans la gamme de dose de 5 à 20 mgs / le jour.

Les renseignements sur les réactions défavorables superflues sont fournis dans la section "d'Effets secondaires".

Vortoxyxine n'a pas augmenté l'incidence d'insomnie ou de somnolence comparée avec le placebo.

Les essais cliniques contrôlés par le placebo à court terme et à long terme ont évalué systématiquement des symptômes de privation possibles après le cessation brusque de traitement avec vortioxetine. Il n'y avait aucune différence cliniquement significative avec le placebo dans l'incidence ou la qualité de symptômes de privation, ni l'un ni l'autre après un à court terme (6-12 semaines) ou après un à long terme (24-64 semaines) la thérapie avec vortioxetine.

La fréquence de plaintes spontanées contre les réactions défavorables superflues sexuelles était basse et semblable au placebo, tant à court terme qu'à long terme les études de vortioxetine. Dans les études en utilisant l'Échelle de Fonction Sexuelle D'Arizona (ASEX), l'incidence de dysfonctionnement sexuel provoqué par la thérapie (TESD) et le score d'ASEX total était pas de façon significative différente cliniquement du placebo en utilisant vortoxyxetine aux doses de 5-15 mgs / le jour. Quand vortioxetine a été utilisé à une dose de 20 mgs / le jour, il y avait une augmentation de l'incidence de dysfonctionnement sexuel comparé avec le placebo (la différence dans la fréquence 14.2 %, CI 95 % (1.4, 27)).

Au cours d'études à court terme et à long terme, vortioxetine, en comparaison avec le placebo, n'a pas affecté le poids de corps, la fréquence cardiaque ou la tension.

Vortoxyxine n'avait aucun effet cliniquement significatif sur le foie et les paramètres de fonction du rein dans les essais cliniques. Dans les patients avec BDR, vortioxetin n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur les paramètres ECG, en incluant QT, QTc, PR et intervalles QRS. Avec une étude prudente de l'intervalle QTc dans les sujets en bonne santé, vortoxyxine dans les doses jusqu'à 40 mgs / le jour n'a pas affecté sa durée.

Pharmacokinetics

Succion. Vortoxyxine est lentement mais bien absorbé après l'administration orale. Tmax dans le plasma est 7-11 heures. Après l'utilisation répétée aux doses de 5, 10 ou 20 mgs / le jour, Cmax de plasma moyen est 9-33 ng / le millilitre. bioavailability absolu est 75 %. Le fait de manger n'affecte pas le pharmacokinetics du médicament (voir "La méthode pour l'administration et la dose").

Distribution. Vss moyen est 2,600 litres, qui indique une distribution extravascular étendue. Le niveau de reliure aux protéines de plasma est haut (98-99 %) et, apparemment, ne dépend pas de la concentration de vortioxetin dans le plasma.

Biotransformation. Vortioxetine est abondamment transformé par métabolisme dans le foie principalement par l'oxydation avec l'aide de CYP2D6 isoenzyme et, vers une mesure moindre, isoenzymes CYP3A4 / 5 et CYP2C9 et conjugaison ultérieure avec l'acide glucuronic.

Aucun effet inhibiteur ou incitant de vortioxetine sur isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5 n'a été trouvé dans les études d'action réciproque de médicament (voir "l'Action réciproque"). Vortoxyxine est un faible inhibiteur et substrate de P-gp. Le métabolite principal de vortioxetin est inactif pharmacologiquement.

Excrétion. Les T1 moyens / 2 et l'autorisation orale sont 66 h et 33 l / h, respectivement. De 2/3 du métabolite inactif de vortioxetin est excrété dans l'urine et de 1/3 - avec feces. Seulement une petite quantité de vortioxetin est excrétée avec le feces inchangé. Css de plasma est accompli dans environ 2 semaines.

Linéarité / nonlinéarité. Pharmacokinetics est linéaire et ne dépend pas à temps dans la gamme étudiée de doses (2.5-60 mgs / le jour).

Selon T1 / 2, basé sur AUC0-24, après les doses multiples de 5-20 mgs / le jour, l'index d'accumulation est 5 à 6.

Groupes patients spéciaux

Patients assez âgés. Dans les sujets en bonne santé assez âgés (≥65 ans, n = 20), l'exposition de vortioxetin a augmenté de 27 % (Cmax et AUC) en comparaison avec le groupe de contrôle de jeunes sujets en bonne santé (≤45 ans) après l'administration de doses multiples de 10 mgs / le jour. Le minimum la dose efficace de 5 mgs vortioxetine / le jour devrait toujours être utilisé comme une dose initiale dans les patients ≥65 ans d'âge (voir "La méthode pour l'administration et la dose"). Il est nécessaire de soigneusement nommer des patients assez âgés vortioxetine à une dose au-dessus de 10 mgs / le jour (voir "Des instructions spéciales").

Échec rénal. Après une dose simple de vortoxyxine, l'échec rénal de 10 mgs, estimé par la formule de Cockcroft-Gault (léger, modéré ou sévère, n = 8 dans le groupe) avait pour résultat une augmentation modérée (de jusqu'à 30 %) de l'exposition vortioxetin comparée au groupe de contrôle de sujets en bonne santé. Dans les patients avec la maladie du rein terminale, la dialyse avait pour résultat seulement une diminution légère dans l'exposition (AUC et Cmax diminué de 13 et 27 %, respectivement, n = 8) après une dose simple de 10 mgs vortioxetin. La correction de la dose n'est pas exigée (voir "Des instructions spéciales").

Échec de foie. Après une dose simple de vortoxyxine, 10 mgs dans les patients avec l'affaiblissement hépatique léger ou modéré (L'Enfant-Pugh A ou les critères B, n = 8 dans le groupe), aucun changement dans le pharmacokinetics de vortioxetin n'a été observé (AUC changent de moins de 10 %). La correction de la dose n'est pas exigée (voir "La méthode pour l'administration et la dose").

Vortoxyxetin n'a pas été étudié dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère, utilisez ainsi le médicament dans de tels patients avec la prudence (voir "Des instructions spéciales").

Types de gènes isoenzyme CYP2D6. La concentration de plasma de vortoxyxine était environ 2 fois plus haute dans les patients avec l'activité du métabolisme réduite de CYP2D6 isoenzyme comparé à metabolizers étendu. L'utilisation simultanée de forts inhibiteurs de CYP3A4 / 2C9 isoenzymes dans les patients avec l'activité du métabolisme réduite de CYP2D6 isoenzyme peut mener potentiellement à une augmentation de l'exposition de vortioxetin (voir "l'Action réciproque"). Dans les patients avec le métabolisme extrêmement rapide de CYP2D6 isoenzyme, la concentration de plasma de 10 mgs vortoxyxine / le jour était dans les limites de valeurs obtenues dans metabolizers étendu aux doses de 5 et 10 mgs / le jour. Quant à tous les patients, selon la réaction individuelle, la considération devrait être donnée à la possibilité d'adaptation de dose (voir "La méthode pour l'administration et la dose").

Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité générales, l'administration de vortioxetine dans les souris, les rats et les chiens ont été accompagnés par les effets, principalement du côté du CNS, qui a inclus de telles manifestations comme la salivation (les rats et les chiens), les dilatations d'élève (les chiens) et deux épisodes de saisies dans les chiens. Quand le médicament a été administré à la dose thérapeutique recommandée maximum de 20 mgs / le jour, il n'y avait aucune activité de saisie, étant donné que la marge de sécurité a été déterminée à 5 %. La toxicité d'organe a été limitée aux reins (les rats) et le foie (les souris et les rats).

Les changements dans la fonction rénale dans les rats (glomerulonephritis, l'obstruction tubulaire, les cristaux dans les tubules rénaux) et le foie dans les souris et les rats (hepatocellular l'hypertrophée, hepatocyte necrosis, le conduit de bile hyperplasia, les cristaux de conduit de bile) ont été observés lors de l'exposition plus de 2 fois (les rats) et 10 fois (les souris) excédant l'humain à la dose maximum recommandée de 20 mgs / le jour. Ces cas ont été principalement rattachés à l'obstruction spécifique du rongeur par les cristaux des tubules rénaux et des conduits de bile et sont considérés improbables pour les humains.

Vortoxyxine n'a pas exercé un effet genotoxic dans une batterie standard d'épreuves in vitro et dans vivo.

Basé sur les résultats d'études standard de 2 années de carcinogenicity dans les souris ou les rats, vortioxetin n'a pas de risque de carcinogenicity dans les humains.

Vortoxyxetin n'a pas affecté la fertilité, la capacité de s'accoupler, la fonction des organes reproducteurs, ou la morphologie et motility de spermatozoa dans les rats. Vortoxyxetin n'avait pas d'effet teratogenic sur les rats ou les lapins, bien que l'effet sur le poids fœtal et l'ossification ait été noté dans les rats quand l'exposition aux doses de vortoxyxine a excédé 10 fois la dose quotidienne maximum pour les humains 20 mgs / le jour. Les effets semblables ont été observés dans les lapins avec l'exposition sousthérapeutique.

Dans les études pré et post-natales dans les rats, l'utilisation de vortoxyxine dans les doses qui n'avaient pas d'effet toxique sur la mère et ont correspondu à une dose de 20 mgs / le jour dans les humains a été associée à la mortalité augmentée des jeunes, une diminution dans le taux de gain de poids et d'un ralentissement dans leur développement (voir "la grossesse et la lactation").

Vortoxyxetin a pénétré du lait de rats produisant du lait (voir "L'application dans la grossesse et la lactation").

Dans les études de toxicité juvénile dans les rats, les données obtenues sur la thérapie avec vortioxetin étaient en corrélation avec les obtenus dans les animaux adultes. L'ingrédient actif vortioxetine l'hydrobromure est classifié comme persistant, bioaccumulative et la substance toxique (la substance d'outil de réservation électronique, le risque pour le poisson). Cependant, dans les doses recommandées, vortioxetin pose peu de risque à l'environnement aquatique et terrestre.

Indications pour Brintellix

Épisodes dépressifs importants dans les adultes (traitement).

Contre-indications

hypersensibilité à la substance active ou à toute composante du médicament ;

l'utilisation simultanée avec la monoamine nonsélective oxidase (MAOI) les inhibiteurs ou MAOI sélectif un (voir "l'Action réciproque") ;

enfants et adolescents moins de 18 ans d'âge (sécurité et efficacité non établie).

Avec la prudence : insuffisance rénale et hépatique sévère ; manie et hypomanie ; épilepsie pharmacologiquement incontrôlée, crises convulsives dans l'anamnèse ; comportement suicidaire prononcé ; cirrhose du foie ; tendance au saignement ; l'administration simultanée avec les inhibiteurs de MAO B (selegiline, rasagiline), serotonergic les médicaments, les médicaments qui réduisent le seuil d'empressement convulsif, lithium, tryptophan, médicaments contenant St. John qui vaut, les anticoagulants oraux et les médicaments qui affectent la fonction de plaquette, les médicaments qui peuvent provoquer hyponatremia, electroconvulsive la thérapie, l'âge avancé.

Application dans la grossesse et la lactation

Les données sur l'utilisation de vortioxetine dans les femmes enceintes sont limitées. Les études dans les animaux ont révélé la toxicité reproductrice de vortioxetine (voir "Pharmacokinetics"). Dans les nouveau-nés dont les mères reçoivent de médicaments serotonergic dans la dernière grossesse, les symptômes suivants peuvent se produire : détresse respiratoire, cyanosis, apnea, convulsions, instabilité de température, difficulté mangeante, vomissement, hypoglycémie, hypertension, hypotension, hyperreflexia, tremblement, excitabilité réflexe, irritabilité, sommeil léthargique, pleurs constants, somnolence et mauvais sommeil. Ces symptômes peuvent être associés tant au syndrome de retrait qu'à l'activité serotonergic excessive. Dans la plupart des cas, de telles complications commencent immédiatement ou bientôt (<24 h) après la naissance.

Les données des études épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de SSRIs pendant la grossesse, surtout dans la vie dernière, peut augmenter le risque de développer l'hypertension pulmonaire persistante dans les nouveau-nés (PPHN). Bien qu'à ce jour, la possibilité du rapport de cet état avec l'utilisation de vortioxetine n'ait pas été étudiée, en tenant compte du mécanisme de son action (augmentant serotonin la concentration), un risque possible ne peut pas être exclu.

Brintellix ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la condition clinique de la femme ne l'exige.

pharmacodynamic disponible et données toxicologiques dans les animaux ont montré que vortioxetin et ses métabolites pénètrent dans le lait de poitrine. Probablement, vortioxetin entre aussi dans du lait de poitrine humain (voir "Pharmacokinetics").

Le risque à l'enfant pendant l'allaitement maternel ne peut pas être exclu.

La décision de terminer l'allaitement maternel ou s'abstenir d'appliquer Brintellix devrait être prise en tenant compte de l'évaluation des avantages relatifs d'allaitement maternel pour le bébé et du besoin pour la thérapie pour la mère.

Fertilité. Les études de fertilité dans les rats et masculins ont montré que vortioxetin n'affecte pas la fertilité, la qualité de sperme ou la capacité s'accouplant (voir "Pharmacokinetics"). L'utilisation de médicaments dans une personne appartenant à la classe pharmacologique correspondante d'antidépresseurs (SSRIs) a montré un effet sur la qualité de sperme, qui est réversible. L'influence sur la fertilité de la personne pour le moment donné n'a pas été observée.

Effets secondaires

Profil sommaire du profil de sécurité

La réaction défavorable la plus commune était la nausée. Les réactions indésirables étaient légères d'habitude ou modérées et ont été notées seulement pendant les 2 premières semaines de traitement. Les réactions superflues étaient temporaires d'habitude et, en général, n'étaient pas la cause de retrait de médicament. Les réactions de côté indésirables de l'étendue gastrointestinal, telles que la nausée, étaient plus répandu dans les femmes que dans les hommes.

Les réactions indésirables énumérées sont distribuées ci-dessous dans la fréquence comme suit : très souvent (≥1 / 10) ; souvent (de ≥1 / 100 à <1/10) ; rarement (de ≥1 / 1000 à <1/100) ; rarement (de ≥1 / 10000 à <1/1000) ; très rarement (<1/10000), la fréquence est inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée basée sur les données disponibles).

Table

Liste de réactions superflues

Description de réactions défavorables individuelles

Patients assez âgés. Pour les doses de 10 mgs vortioxetine et plus haut une fois par jour, le taux de marginal était plus haut dans les patients âgés de ≥65 ans.

Pour une dose de 20 mgs vortoxyxine une fois par jour, la nausée et la constipation étaient plus hautes dans les patients âgés de ≥65 ans (42 % et 15 %, respectivement) comparé avec les patients <65 ans (27 % et 4 %, respectivement) (voir "Des instructions spéciales").

Dysfonctionnement sexuel. Dans les études cliniques, le dysfonctionnement sexuel a été évalué en utilisant ASEX. Les doses de 5 à 15 mgs n'ont pas différé du placebo. Cependant, la prise d'une dose de 20 mgs de vortoxyxine a été associée à une incidence augmentée de TESD (voir Pharmacodynamics).

Effet spécifique de la classe. Les études épidémiologiques, en impliquant principalement des patients âgés de 50 ans et plus vieux, ont montré un risque accru de fractures d'os dans les patients prenant de médications rattachées aux classes pharmacologiques respectives d'antidépresseurs (tricyclic (TCAs) et SSRIs). Le mécanisme menant à ce risque est inconnu, aussi bien qu'il n'est pas connu si ce risque s'applique à la prise vortioxetin.

Intéraction

Vortoxyxetin est abondamment transformé par métabolisme dans le foie principalement par l'oxydation catalysée par isoenzyme CYP2D6 et vers une mesure moindre par isoenzymes CYP3A4 / 5 et CYP2C9 (voir "Pharmacokinetics").

Effets possibles d'autres médicaments sur l'action pharmacologique de vortioxetin

MAOIs non-sélectif irréversible. À cause du risque de syndrome serotonergic, vortioxetin est contre-indiqué dans la combinaison avec MAOIs non-sélectif irréversible. Vortoxyxetin ne peut pas être prescrit plus tôt que 14 jours après l'annulation de MAOIs non-sélectif irréversible.

Vortoxyxetin doit être arrêté aucuns moins de 14 jours avant l'application de MAOIs non-sélectif irréversible (voir "des Contre-indications").

MAOA sélectif réversible (moclobemide). L'utilisation simultanée de vortioxetine avec MAO A sélectif réversible, tel que moclobemide, est contre-indiquée (voir des Contre-indications). En cas du besoin prouvé pour l'utilisation simultanée, le médicament à être ajouté devrait être utilisé dans les doses minimales et avec l'observation clinique prudente pour l'apparence de syndrome serotonin (voir "Des instructions spéciales").

MAOI nonsélectif réversible (linezolid). L'utilisation simultanée de vortioxetine avec faible MAOI non-sélectif réversible, tel que l'antibiotique linezolid, est contre-indiquée (voir des Contre-indications). En cas du besoin prouvé pour l'utilisation simultanée, le médicament à être ajouté devrait être utilisé dans les doses minimales avec la surveillance clinique prudente pour l'apparence de syndrome serotonin (voir "Des instructions spéciales").

MAOI sélectif irréversible B (selegiline, rasagiline). Bien que le risque de syndrome serotonin avec l'utilisation simultanée de vortoxyxine et de MAOI sélectif B soit inférieur qu'avec l'utilisation simultanée de vortioxetine et de MAOA sélectif A, l'utilisation combinée de vortioxetin avec MAOI irréversible B, tel que selegiline ou rasagiline, devrait être réalisé avec la prudence. En cas de l'utilisation simultanée, la surveillance prudente du patient pour l'apparence de syndrome serotonin (voir "Des instructions spéciales") est nécessaire.

Médicaments de Serotonergic. L'utilisation simultanée de vortioxetin et d'autres médicaments avec un effet serotonergic (eg tramadol, sumatriptan et d'autre triptans) peut mener au développement de syndrome serotonin (voir "Des instructions spéciales").

Valeur de Saint John's. L'utilisation simultanée d'antidépresseurs avec l'effet serotonergic avec les préparations contenant St. John qui vaut (Hypericum perforatum) peut mener à une augmentation de l'incidence de réactions indésirables, en incluant serotonin le syndrome (voir "Des instructions spéciales").

Les médicaments qui réduisent le seuil d'empressement convulsif. Les antidépresseurs avec un effet serotonergic peuvent réduire le seuil d'empressement convulsif. L'utilisation simultanée avec les médicaments qui réduisent le seuil d'empressement convulsif (par exemple, les antidépresseurs (TCAs, SSRIs, SSRIs), antipsychotics (phenothiazines, thioxanthenes, butyrophenones), mefloquine, bupropion, tramadol) devrait être réalisée avec la prudence (voir "Des instructions spéciales").

Thérapie d'Electroconvulsive (ECT). Actuellement, l'expérience clinique d'utilisation simultanée de vortioxetin et d'ECT est absente, donc, avec cette application, le soin doit être pris.

Inhibiteurs d'isoenzyme CYP2D6. En cas de 10 mgs vortoxyxine / jour simultanément avec bupropion (un fort inhibiteur d'isoenzyme CYP2D6) à une dose de 150 mgs deux fois par jour depuis 14 jours dans les sujets en bonne santé, l'exposition de vortioxetin (AUC) augmenté par 2.3 fois. Les réactions indésirables ont été plus souvent observées avec l'adjonction de bupropion à la thérapie actuelle avec vortioxetine qu'avec l'adjonction de vortioxetine à la thérapie actuelle avec bupropion. Selon la réaction individuelle du patient, en considérant l'utilisation d'un fort inhibiteur d'isoenzyme CYP2D6 (eg, bupropion, quinidine, fluoxetine, paroxetine) dans la thérapie actuelle avec vortioxetin, la possibilité de réduire la dose de vortioxetin devrait être considérée (voir "La méthode pour l'administration et la dose").

Inhibiteurs d'isoenzymes CYP3A4 et de CYP2C9. L'adjonction de vortioxetine 6 jours après l'initiation de 400 mgs ketoconazole / jour (inhibiteur d'isoenzymes CYP3A4 / 5 et Pgp) ou 6 jours après le commencement de 200 mgs fluconazole / jour (inhibiteur d'isoenzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 / 5) dans les sujets en bonne santé, l'exposition (AUC) de vortioxetin augmenté par 1.3 et 1.5 fois, respectivement. La correction de la dose n'est pas exigée.

Actions réciproques dans les patients avec une faible activité d'isoenzyme CYP2D6. Les études spéciales de l'utilisation de vortioxetin concurremment avec de forts inhibiteurs d'isoenzyme CYP3A4 (tels qu'itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, conivaptan et beaucoup le VIH protease les inhibiteurs) et les inhibiteurs de CYP2C9 isoenzyme (tels que fluconazole et amiodarone) dans les patients avec l'activité réduite CYP2D6 isoenzyme, "Pharmacokinetics") n'a pas été exécuté, néanmoins il peut être attendu à ce que dans ces patients une telle application mènera à une exposition plus prononcée de vortioxetin comparé avec l'action modérée, décrite au-dessus. L'administration d'une dose simple de 40 mgs omeprazole (l'inhibiteur d'isoenzyme CYP2C19) sur un fond des doses répétées de vortioxetin n'a pas changé le pharmacokinetics du dernier dans les sujets en bonne santé.

Inducteurs de cytochrome P450. Quand une dose simple de 20 mgs vortioxetin a été administrée 10 jours après l'initiation de rifampicin à une dose de 600 mgs / le jour (l'inducteur du large spectre CYP isoenzymes), l'exposition (VUC) de vortioxetin diminué de 72 % dans les sujets en bonne santé. Selon la réaction individuelle du patient, la possibilité de corriger la dose de vortioxetin devrait être considérée en ajoutant fort inducer de cytochrome P450 isoenzymes de large spectre (eg rifampicin, carbamazepine, phenytoin) à la thérapie actuelle avec vortioxetine (voir "La méthode pour l'administration et la dose").

Alcool. À l'administration simultanée de doses simples de vortioxetine (20 et 40 mgs) et l'éthanol (0.6 g / le kg), les sujets en bonne santé n'ont pas observé des changements dans le pharmacokinetics de vortioxetine ou éthanol et affaiblissement significatif de fonctions cognitives comparées avec le placebo. Cependant, pendant la thérapie avec les antidépresseurs, la consommation d'alcool n'est pas recommandée.

Acide acétylsalicylique. L'administration multiple d'acide acétylsalicylique à une dose de 150 mgs / le jour n'a pas changé le pharmacokinetics de doses multiples de vortioxetine dans les sujets en bonne santé.

Effets potentiels de vortioxetin sur l'action pharmacologique d'autres médicaments

Anticoagulants et antiaggregants. Il n'y avait aucun effet significatif de vortioxetine contre le placebo sur les paramètres prothrombin, MHO ou R-/le rapport de S-warfarin dans le plasma sanguin, en utilisant des doses multiples de vortoxyxine avec une dose fixée de warfarin dans les sujets en bonne santé. Il n'y avait aussi aucun effet inhibiteur significatif de vortioxetin sur l'agrégation de plaquette et le pharmacokinetics d'acide acétylsalicylique et salicylic en comparaison avec le placebo avec l'utilisation simultanée d'acide acétylsalicylique à une dose de 150 mgs / le jour après les doses répétées de vortioxetine dans les sujets en bonne santé. Cependant, comme avec l'utilisation d'autres médicaments serotonergic, la prudence devrait être exercée en utilisant vortioxetine et les anticoagulants oraux ou les agents d'antiplaquette en raison du risque potentiel de saigner provoqué par l'action réciproque pharmacodynamic (voir "Des instructions spéciales").

Substrates de cytochrome P450. Les études in vitro n'ont pas révélé dans vortioxetine la capacité d'inhiber ou inciter isoenzymes du système cytochrome P450 (voir "Pharmacokinetics"). Après avoir utilisé des doses multiples de vortioxetine dans les sujets en bonne santé, son effet inhibiteur sur l'activité de cytochrome P450 isoenzymes CYP2C19 (omeprazole, diazepam), CYP3A4 / 5 (ethinylestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamide, S-warfarin) CYP1A2 (caféine) ou CYP2D6 (dextromethorphan). Les actions réciproques de Pharmacodynamic n'ont pas été aussi observées. Il n'y avait aucun affaiblissement cognitif significatif comparé avec le placebo quand vortioxetin a été utilisé dans la combinaison avec une dose simple de 10 mgs diazepam. Il n'y avait aucun effet significatif de vortioxetine comparé avec le placebo au niveau d'hormones sexuelles après son utilisation dans la combinaison avec un contraceptif oral combiné (ethinylestradiol 30 μg + levonorgestrel 150 μg).

Lithium, tryptophan. Dans les sujets en bonne santé, aucun changement cliniquement significatif n'a été observé avec l'utilisation simultanée de doses de lithium et multiples de vortioxetine. Cependant, comme les cas d'augmenter l'effet d'antidépresseurs serotonergic avec l'utilisation simultanée avec le lithium ou tryptophan ont été décrits, l'utilisation de vortioxetin dans la combinaison avec ces médicaments devrait être réalisée avec la prudence.

Le dosage et administration

À l'intérieur, sans tenir compte de la consommation de nourriture.

Dosage du régime. La dose initiale et recommandée de Brintellix dans les adultes plus jeunes que 65 ans est 10 mgs une fois par jour. Selon la réaction individuelle du patient, la dose quotidienne de vortioxetin peut être augmentée à la dose maximum de 20 mgs une fois par jour ou réduite à une dose minimale de 5 mgs une fois par jour. Après avoir résolu complètement les symptômes de dépression, on recommande de continuer le traitement depuis au moins 6 mois pour fixer l'effet d'antidépresseur.

Résiliation de traitement. Les patients ont traité avec Brintellix peut arrêter immédiatement de le prendre sans le besoin pour une réduction de dose graduelle (voir Pharmacodynamics).

Groupes patients spéciaux

Patients assez âgés. Dans les patients ≥65 ans d'âge, le minimum la dose efficace de Brintellix 5 mgs devraient toujours être utilisés une fois par jour comme la dose initiale. Le soin devrait être pris en traitant des patients ≥65 ans d'âge en utilisant des doses au-dessus de 10 mgs vortioxetin une fois tous les jours, comme les données sur l'utilisation du médicament dans ce groupe de patients sont limitées (voir "Des instructions spéciales").

Inhibiteurs de cytochrome P450. Selon la réponse individuelle du patient, une réduction de la dose de Brintellix peut être exigée si la thérapie est rejointe par de forts inhibiteurs de CYP2D6 isoenzyme (eg, bupropion, quinidine, fluoxetine, paroxetine) (voir "l'Action réciproque").

Inducteurs de cytochrome P450. Selon la réponse individuelle du patient, une adaptation de dose de Brintellix peut être exigée en cas de l'adhérence à un large éventail de cytochrome P450 inducers (eg, rifampicin, carbamazepine, phenytoin) (voir "l'Action réciproque").

Enfants et adolescents (moins de 18 ans d'âge). La sécurité et l'efficacité de Brintellix chez les enfants et les adolescents moins de 18 ans d'âge n'ont pas été établies. Il n'y a aucune donnée sur ce groupe de patients (voir "Des instructions spéciales").

Overdose

À présent, est seulement limité là l'expérience sur l'overdose de vortioxetin.

Symptômes : l'ingestion de vortoxyxine dans une dose de 40 à 75 mgs a mené à une augmentation des réactions défavorables suivantes : la nausée, le vertige postural, la diarrhée, la gêne abdominale, a généralisé pruritus, somnolence et éclats chauds.

Traitement : En cas d'une overdose, il est nécessaire d'établir l'observation du patient et exécuter le traitement symptomatique. On recommande aussi de réaliser la surveillance médicale consécutive sous les conditions spécialisées.

Instructions spéciales

Utilisez chez les enfants et les adolescents moins de 18 ans. On ne recommande pas Brintellix pour le traitement de dépression dans les patients moins l'âge 18, depuis que la sécurité et l'efficacité de vortoxyxine dans cette tranche d'âge n'a pas été établi (voir "La méthode pour l'administration et la dose"). Dans les essais cliniques chez les enfants et les adolescents recevant d'autres antidépresseurs, le comportement suicidaire (les tentatives de suicide et les pensées suicidaires) et l'hostilité (avec une prédominance de comportement agressif, une tendance à la confrontation et à l'irritation) était plus fréquent comparé avec ceux qui ont reçu un placebo.

Suicide / pensées suicidaires ou affaiblissement clinique. La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, blessure de soi et suicide (le comportement suicidaire). Ce risque se conserve jusqu'à ce qu'une remise marquée ne se produise. Puisque l'amélioration ne peut pas être observée pendant les premières semaines de thérapie ou même une plus longue période, les patients devraient être contrôlés continuellement jusqu'à ce que leur condition ne s'améliore.

La pratique clinique générale montre que dans les premiers stades de récupération peut augmenter le risque de suicide. Les patients avec une histoire de comportement suicidaire ou les patients avec un niveau significatif de méditation sur les thèmes suicidaires avant de lancer le traitement seront menacés plus probablement des pensées suicidaires ou des tentatives de suicide, donc ils devraient être de près contrôlés pendant le traitement. Une meta-analyse d'essais cliniques contrôlés par le placebo d'antidépresseurs avec les patients adultes avec les troubles mentaux a montré qu'en utilisant d'antidépresseurs dans les patients plus jeunes que 25 ans il y a un risque accru de comportement suicidaire comparé avec le placebo.

Les patients devraient être de près contrôlés, surtout pour ceux qui montrent un haut risque de suicide, surtout au début de traitement ou en changeant la dose du médicament. Les patients (et leur caregivers) devraient être prévenus du besoin de contrôler les signes de tout affaiblissement clinique, comportement suicidaire et pensées suicidaires et changements de comportement inhabituels et chercher l'aide médicale immédiatement s'il en est tels de tels symptômes se produisent.

Saisies convulsives. Il y a un risque possible de saisies se développant avec l'utilisation d'antidépresseurs. Donc, Brintellix devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec les saisies dans l'anamnèse ou dans les patients avec l'épilepsie instable (voir "l'Action réciproque"). Si les saisies se produisent ou leurs augmentations de fréquence, le traitement avec vortioxetin devrait être arrêté.

Syndrome de Serotonin (SS) ou syndrome neuroleptic malfaisant (CNS). Le BALAI À FRANGES ou ZNS sont des conditions potentiellement très graves et peuvent se produire en utilisant la préparation de Brintellix. Le risque de CENTIMÈTRE CUBE ou de ZNS augmente quand combiné avec les médicaments serotonergic (en incluant triptans), les médicaments qui affectent le métabolisme serotonin (en incluant MAOI), antipsychotics ou d'autres antagonistes de dopamine. Les patients devraient être observés pour l'apparence de symptômes objectifs et subjectifs du SS et de ZNS (voir "des Contre-indications" et "une Action réciproque").

Les symptômes de SS incluent des changements dans l'état mental (eg l'agitation, les hallucinations, le coma), autonomic l'instabilité (eg tachycardia, lability de la tension, hyperthermia), neuromuscular les anomalies (eg, hyperreflexia, les désordres de coordination) et / ou les symptômes gastrointestinal (eg, la nausée, le vomissement, la diarrhée). En cas de tels symptômes, Brintellics devrait arrêter immédiatement la thérapie et commencer le traitement symptomatique.

Manie / Hypomanie. Brintellix devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec les épisodes de manie / l'hypomanie dans une anamnèse. Le médicament devrait être arrêté en développant une condition maniaco-dépressive.

Glaucome d'angle fermé. La dilatation d'élèves, qui se produit après avoir pris beaucoup d'antidépresseurs, incl. et Brintellix, peut provoquer une attaque de glaucome de fermeture de montage dans les patients avec un angle anatomiquement étroit de la chambre antérieure de l'œil qui n'ont pas subi l'iridectomy périphérique.

Saignement. Sur un fond de l'utilisation d'antidépresseurs serotonergic (SSRIs, SSRIs), les cas rares de désordres hemorrhagic tels qu'ecchymosis, purpura, gastrointestinal et saignement de gynecological ont été notés. Le médicament devrait être utilisé avec la prudence dans les patients prenant des anticoagulants et / ou les médicaments qui affectent la fonction de plaquette (eg, antipsychotics atypique, phenothiazines, la plupart des TCAs, NSAIDs et acide acétylsalicylique) (voir "l'Action réciproque"), aussi bien que dans les patients avec une tendance connue au saignement / les désordres coagulant.

Hyponatremia. Sur un fond de l'utilisation d'antidépresseurs avec l'effet serotonergic (SSRIs, SSRIs), ont été annoncés là les cas rares de hyponatremia, probablement en raison du syndrome de sécrétion insuffisante d'hormone antidiurétique. La prudence devrait être exercée en utilisant vortioxetine dans les patients des groupes de risque élevé tels que les patients assez âgés, les patients avec la cirrhose du foie ou les patients qui reçoivent simultanément la thérapie avec les médicaments qui peuvent provoquer hyponatraemia. Il devrait être possible d'annuler Brintellix dans les patients avec hyponatraemia symptomatique et la conduite s'approprient des interventions médicales visées à la correction de leur condition.

Patients assez âgés. Les données sur l'utilisation de Brintellix dans les patients assez âgés avec un grand épisode dépressif sont limitées. Donc, le soin devrait être pris en traitant des patients ≥65 ans d'âge en utilisant des doses de vortioxetine au-dessus de 10 mgs une fois tous les jours (voir "Pharmacokinetics" et "Effets secondaires").

Fonction rénale diminuée. Il y a données seulement limitées sur l'utilisation du médicament dans les patients avec l'échec rénal sévère. Donc, le soin devrait être pris en traitant ces patients (voir "Pharmacokinetics").

Dysfonctionnement du foie. Vortoxyxetin n'a pas été étudié dans les patients avec l'affaiblissement hépatique sévère, donc dans de tels patients le médicament devrait être utilisé avec la prudence (voir "Pharmacokinetics").

L'influence sur la capacité de conduire des véhicules et un travail avec les machines. Brintellix n'a pas ou a très peu d'effet sur la capacité de conduire une voiture ou des machines. Néanmoins, les patients devraient faire attention en conduisant des véhicules ou en travaillant avec les mécanismes dangereux, surtout au début de traitement vortioxetine ou en changeant sa dose.

Forme de libération

Comprimés, enduits par le film, 5 mgs, 10 mgs, 15 mgs et 20 mgs Selon la Table 14. dans un contour serrent la boîte (l'ampoule) faite de PVC / PVDC et papier d'aluminium en aluminium. 1 ou 2 bl. ont placé dans une boîte en carton.

Conditions de congé des pharmacies

Sur la prescription.

Conditions de stockage pour Brintellix

À une température de pas plus haut que 25 ° C.

Ne vous mêlez pas de la portée d'enfants.

Durée de conservation de Brintellix

4 ans.

N'utilisez pas après que la date d'expiration a imprimé sur le paquet.