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L'instruction

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L'instruction d'utiliser : Fesoterodine (Fezoterodinum)

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nom chimique

[2 - [(1 R)-3-(di (propan-2-ol) amino) - 1-phenylpropane]-4-(hydroxymethyl) phenyl] - 2-methylpropanoate (comme fumarate)

Groupe pharmacologique

m-Cholinolytics

La classification (ICD-10) nosological

Réflexe de N31.1 vessie névropathique, pas ailleurs classifiée

hyperreflexia, Vessie Suractive, detrusor hyperreflexia, detrusor hyperreflexia

N39.3 mictions Involontaires

Incontinence urinaire dans les femmes, Anishuriya, l'incontinence Urinaire

R32 l'incontinence Urinaire non spécifié

journée enuresis, instabilité de vessie d'Idiopathic, incontinence Urinaire, nocturia, Le désordre de la vessie sphincter fonction, mictions Spontanées, formes Mélangées d'incontinence urinaire, désordres Fonctionnels de miction, désordres de miction Fonctionnels, enuresis Fonctionnel chez les enfants, Enuresis

R39.1 d'Autres difficultés avec la miction

Mictions fréquentes, rétention urinaire, strangury, écoulement Obstrué d'urine, Violation de mictions, Violation de mictions, Violation de vidage de vessie, Violation de l'écoulement d'urine, mictions Fréquentes, Anomalies de mictions

Codez CAS 286930-03-8

Caractéristiques

Fesoterodine fumarate est une poudre blanche ou presque blanche ; Facilement soluble dans l'eau. Poids moléculaire 527.66.

Pharmacologie

Action pharmacologique - m-cholinolytic.

Pharmacodynamics

Fesoterodine est un antagoniste compétitif, spécifique de récepteurs muscarinic. Fesoterodine réduit le nombre de mictions et les épisodes d'incontinence urinaire impérative, augmente le volume moyen avec les mictions.

Ne change pas l'intervalle QT sur l'ECG.

Electrophysiology du cœur. L'effet de fesoterodine à une dose de 4 et 28 mgs par intervalle QT a été évalué dans un double aveugle, randomisé, contrôlé du placebo et positivement contrôlé (moxifloxacin 400 mgs une fois tous les jours) l'étude parallèle avec le traitement quotidien pour les hommes et les femmes âgées de 3 à 261 jours 44 à 65 ans. Les paramètres d'ECG ont été mesurés pendant la période de 24 heures avant la dose, après la première administration et après la troisième dose du médicament. La dose de 28 mgs fesoterodine a été choisie parce que cette dose, quand pris par metabolizers rapide selon CYP2D6, mène à l'exposition d'un métabolite actif semblable à ce de metabolizers lents pour CYP2D6 prenant fesoterodine à une dose de 8 mgs ensemble avec CYP3A4 blockers. On a calculé des intervalles corrigés QT (QTc) en utilisant la correction de Frederic et la méthode de correction individuelle. La sensibilité de l'étude a été confirmée par le prolongement de QTc sous l'action de moxifloxacin.

L'analyse montre que fesoterodine aux doses de 4 et 28 mgs / le jour ne prolonge pas l'intervalle QT.

La consommation de fesoterodine est associée à une augmentation de la fréquence cardiaque, qui est en corrélation avec une augmentation de la dose. Dans l'étude décrite au-dessus, comparée avec le placebo, l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque associée aux doses de 4 et 28 mgs / le jour était 3 et 11 bat / la minute, respectivement.

Dans deux études de la Phase 3 contrôlées du placebo dans les patients avec la vessie suractive, l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque comparée avec le placebo était environ 3-4 battent / la minute à une dose de 4 mgs fesoterodine / le jour et 3-5 bat / la minute à une dose de 8 mgs / le Jour respectivement.

Fesoterodine est rapidement et intensivement hydrolyzed par le plasma nonspécifique esterases au dérivé 5-hydroxymethyl, le métabolite principal pharmacologiquement actif qui détermine l'activité antimuscarinic de fesoterodine.

Pharmacokinetics

Absorption. Après l'ingestion, fesoterodine n'est pas découvert dans le plasma sanguin en raison de l'hydrolyse rapide et intensive avec esterases nonspécifique. Bioavailability du métabolite actif est 52 %. Après un 45 tours ou une consommation orale multiple de fesoterodine dans les doses de 4 à 28 mgs, les concentrations du métabolite actif dans le plasma sanguin augmentent dans la proportion à la dose. Tmax dans le plasma sanguin - environ 5 heures. Avec la consommation multiple ne s'accumule pas.

Absorption. Après que la consommation de fesoterodine est bien absorbée. À cause de l'hydrolyse rapide et étendue avec esterases nonspécifique au métabolite actif - 5-hydroxymethyl-tolterodine - fesoterodine n'est pas trouvé dans le plasma sanguin. Bioavailability du métabolite actif est 52 %. Après un 45 tours ou une consommation orale multiple de fesoterodine dans les doses de 4 mgs à 28 mgs, les concentrations de plasma du métabolite actif sont proportionnelles à la dose. Tmax dans le plasma est atteint après environ 5 heures. Avec l'utilisation répétée, il n'accumule pas.

Effet de nourriture. La consommation de nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur le pharmacokinetics de fesoterodine. Dans une étude des effets de nourriture sur le pharmacokinetics de fesoterodine dans 16 volontaires masculins en bonne santé, la consommation de nourriture d'élément a augmenté l'AUC du métabolite actif de fesoterodine d'environ 19 % et de Cmax de 18 %. Fesoterodine peut être pris sans tenir compte de la consommation de nourriture.

Distribution. Le métabolite actif se lie pauvrement aux protéines de plasma sanguin (environ 50 %, principalement avec albumins et alpha1-acide glycoprotein).

Métabolisme. Après l'administration orale, fesoterodine est rapidement et intensivement hydrolyzed au métabolite actif, qui est plus loin transformé par métabolisme dans le foie à carboxylated, carboxy-N-desisopropyl et les métabolites N-deisopropyl avec la participation de CYP2D6 et de CYP3A4 isoenzymes. Aucun de ces métabolites ne contribue de façon significative à l'activité antimuscarinic de fesoterodine. Les valeurs moyennes de Cmax et d'AUC du métabolite actif étaient 1.7 et 2.1 fois plus haut dans les patients avec metabolizers lent par isoenzyme CYP2D6, respectivement, que dans metabolizers rapide.

La variabilité de métabolisme CYP2D6. Cmax et AUC du métabolite actif étaient 1.7 et 2 fois plus haut dans metabolizers lent pour CYP2D6 (environ 7 % de Caucasiens et 2 % d'Afro-Américains), comparés avec metabolizers rapide.

Excrétion. Le métabolite actif est excrété principalement par les reins (environ 70 %). Il est excrété par les reins dans la forme de métabolite actif (16 %), carboxymetabolite (34 %), carboxy-N-desisopropyl le métabolite (18 %) et le métabolite N-desisopropyl (1 %) ; Une petite quantité (7 %) est excrétée par l'intestin. T1 / 2 du métabolite actif après l'administration orale de fesoterodine est environ 7 heures.

Dépendance de paramètres pharmacokinetics sur quelques facteurs

Âge et sexe. La correction de la dose du médicament selon l'âge et le sexe de patients n'est pas exigée.

Enfants. Les pharmacokinetics de fesoterodine chez les enfants n'ont pas été étudiés.

Patients assez âgés. Après l'administration orale d'une dose simple de 8 mgs fesoterodine, le moyen ( SD) AUC et Cmax du métabolite actif, tolterodine 5-hydroxymethyl - dans 12 hommes assez âgés (l'âge moyen 67 ans) étaient (51.8 26.1) ng h / millilitre Et (3.8 1.7) ng / millilitre, respectivement. Dans la même étude, moyenne ( SD) AUC et Cmax dans 12 jeunes hommes (l'âge moyen 30 ans) étaient (52 31.5) ng h / millilitre et (4.1 2.1) ng / millilitre, respectivement. Le pharmacokinetics de fesoterodine ne dépend pas de façon significative de l'âge (voir "des Précautions").

Plancher. Après une consommation orale simple de fesoterodine à une dose de 8 mgs, le moyen ( SD) AUC et Cmax du métabolite actif dans 12 hommes assez âgés (l'âge moyen 67 ans) étaient (51.8 26.1) ng h / millilitre et (3.8 1,7) ng / millilitre, respectivement. Dans la même étude, moyenne ( SD) AUC et Cmax dans 12 femmes assez âgées (l'âge moyen 68 ans) étaient (56 28.8) ng h / millilitre et (4.6 2.3) ng / millilitre, respectivement. Le pharmacokinetics de fesoterodine ne dépend pas de façon significative du sexe.

Course. Le pharmacokinetics de fesoterodine a été examiné dans de jeunes volontaires masculins, parmi qui étaient 12 représentants de Caucasoid et 12 courses de Negroid, chacun recevant une dose simple de 8 mgs de fesoterodine. Moyen ( SD) AUC et Cmax du métabolite actif - tolterodine 5-hydroxymethyl - dans les hommes de la course européenne étaient (73 27.8) ng h / millilitre et (6.1 2.7) ng / millilitre, respectivement. Les moyens ( SD) AUC et Cmax d'hommes noirs étaient (65.8 23.2) ng h / millilitre et (5.5 1.9) ng / millilitre, respectivement. Le pharmacokinetics de fesoterodine ne dépend pas de façon significative de la course.

Fonction rénale diminuée. Quand la fonction rénale de sévérité légère et modérée (Cl creatinine 30-80 millilitres / la minute) les augmentations, Cmax augmente de 1.5 fois, AUC - de 1.8 fois. Avec le dysfonctionnement rénal sévère (Cl creatinine <30 millilitres / la minute), Cmax augmente 2 fois, AUC - 2,3 fois.

Fonction rénale diminuée. Quand la fonction rénale de sévérité légère et modérée (Cl creatinine 30-80 millilitres / la minute) les augmentations, Cmax du métabolite actif augmente de 1.5 fois, AUC - de 1.8 fois en comparaison avec ces paramètres dans les volontaires en bonne santé. Avec le dysfonctionnement rénal sévère (Cl creatinine <30 millilitres / la minute), Cmax augmente 2 fois, AUC - 2,3 fois.

Violation de la fonction du foie. Si la fonction de foie a de la sévérité modérée (la classe B selon la classification D'enfant-Pugh), les augmentations de Cmax par 1.4 fois, AUC - par 2.1 fois. Le pharmacokinetics de fesoterodine dans les patients avec l'insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudié.

Violation de la fonction du foie. Si la fonction de foie a de la sévérité modérée (la classe B selon la classification D'enfant-Pugh), Cmax des augmentations de métabolite actives par 1.4 fois, AUC - par 2.1 fois en comparaison avec ces paramètres dans les volontaires en bonne santé. Pharmacokinetics de fesoterodine dans les patients avec l'insuffisance hépatique sévère (la classe C selon la classification D'enfant-Pugh) n'a pas été étudié.

Indications

Thérapie symptomatique du syndrome d'une vessie hyperactive (mictions fréquentes et / ou désirs obligatoires pour les mictions et / ou incontinence urinaire obligatoire).

Contre-indications

L'hypersensibilité, la rétention urinaire, gastrointestinal les maladies accompagnées par l'évacuation retardée de contenus d'estomac, le glaucome d'angle fermé incontrôlé, myasthenia gravis, la colite ulcérative, le mégacôlon toxique, l'insuffisance hépatique sévère (la classe C selon la classification D'enfant-Pugh), découpent la consommation de fesoterodine et les forts inhibiteurs de CYP3A4 isoenzyme dans les patients avec l'affaiblissement Sévère ou modéré de foie ou fonction du rein, enfants et adolescents moins de 18 ans d'âge.

Restrictions de l'utilisation

Les maladies obstructionnistes du système urinaire menant au développement de rétention urinaire (eg BPH), les maladies obstructionnistes de l'étendue gastrointestinal (eg pyloric stenosis), gastroesophageal le reflux et / ou l'utilisation d'élément de médicaments qui peuvent provoquer ou exacerber les manifestations d'esophagitis (eg bisphosphonates oral), ont diminué gastrointestinal motility, la neuropathie, Contrôlée par le glaucome de montage fermé, a diminué la fonction rénale, a diminué la fonction de foie, l'utilisation simultanée d'activité moyenne et haute avec les inhibiteurs de CYP3A4 isoenzyme (combinant les susdits facteurs - le dysfonctionnement rénal, a diminué la fonction de foie, l'inhibition de CYP3A4 isoenzyme - l'exposition supplémentaire possible et la personne à charge de la dose augmentent le Risque d'effets secondaires provoqués par le blocus de récepteurs m-cholinergic), l'application simultanée avec de forts inhibiteurs d'isoenzyme CYP2D6. Fesoterodine devrait être utilisé avec la prudence dans les patients qui sont menacés de prolonger l'intervalle QT (eg, hypokalemia, bradycardia et l'administration simultanée de médicaments qui prolongent l'intervalle QT) et en présence de l'élément la pathologie cardiaque (dans myocardial particulier ischemia, arrhythmia, CHF) qui est surtout important quand pris dans le parallèle avec de forts inhibiteurs d'isoenzyme CYP3A4.

grossesse et lactation

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

Les études adéquates et sévèrement contrôlées de l'utilisation de fesoterodine dans les femmes enceintes n'ont pas été conduites. L'utilisation de fesoterodine dans la grossesse est possible seulement si l'effet attendu de thérapie excède le risque potentiel au fœtus.

Il n'est pas connu si fesoterodine est excrété dans le lait de femmes. Fesoterodine ne devrait pas être utilisé pendant l'allaitement maternel, sauf quand l'avantage à la mère excède le risque potentiel pour le nouveau-né.

Effets secondaires

Les réactions les plus communes sont la bouche sèche, la constipation, les yeux secs et la dyspepsie.

Sont ci-dessous les réactions indésirables qui se produisent très souvent (≥1 / 10) ; Souvent (≥1 / 100, mais <1/10) ou rarement (≥1 / 1000, mais <1/100) ; Rarement (≥1 / 10000, mais <1/1000).

Du système cardiovasculaire : rarement - tachycardia, un sentiment de palpitations.

Du système nerveux : souvent - vertige, mal de tête ; Rarement - perversion de goût, somnolence.

Du côté de l'organe de vision : souvent - sèchent des yeux, rarement - la vision floue.

Du côté de l'organe d'audition et de balance : rarement - vertige.

Du système respiratoire : souvent - sécheresse dans la gorge ; Rarement - douleur dans le larynx et le pharynx, la toux, la sécheresse de cavité nasale muqueuse.

De l'étendue gastrointestinal : très souvent - sécheresse de mucosa oral ; Souvent - douleur abdominale, diarrhée, indigestion, constipation, nausée, flatulence ; Rarement - gastroesophageal reflux, gêne dans l'abdomen.

Du côté du système urinaire : souvent - dysuria ; Rarement - la rétention urinaire (en incluant un sentiment de vidage incomplet de la vessie, violation de mictions), la difficulté de commencer des mictions.

De la peau et du tissu sous-cutané : rarement - rougeurs de peau ; peau sèche, peau démangeante ; Rarement - ruches, angioedema.

Autre: souvent - insomnie ; Rarement - les infections d'étendue urinaires, la fatigue, ont augmenté l'activité ALT ; Augmentation de l'activité GGTP ; Rarement confusion. Dans les études cliniques, les cas d'activité augmentée d'enzymes de foie dans le groupe fesoterodine ont été enregistrés à la même fréquence comparée avec cela dans le groupe de placebo.

Résultats d'essais cliniques

La sécurité de fesoterodine a été évaluée dans les essais cliniques contrôlés des Phases 2 et 3, dans lesquelles 2859 patients avec une vessie hyperactive ont été inclus, dont 2,288 ont reçu fesoterodine. Du nombre total de patients, 782 a reçu fesoterodine à une dose de 4 mgs / le jour et 785 a reçu fesoterodine à une dose de 8 mgs / le jour dans les études de la phase 2 ou 3 depuis 8 ou 12 semaines. Environ 80 % de ces patients ont pris fesoterodine depuis plus de 10 semaines dans ces procès.

Un total de 1,964 patients a participé à deux études de sécurité et d'efficacité de 12 semaines de la phase 3 et l'étiquette ouverte ultérieure a avancé des études. Dans ces deux études combinées, 554 patients ont reçu fesoterodine à une dose de 4 mgs / le jour et 566 patients ont reçu fesoterodine à une dose de 8 mgs / le jour.

Dans les études de la Phase 2 et 3 contrôlées du placebo mises en commun, l'incidence d'événements défavorables sérieux dans les patients a traité avec le placebo, fesoterodine 4 mgs et 8 mgs fesoterodine étaient 1.9 ; 3.5 et 2.9 % respectivement. Tous les événements défavorables sérieux ont été évalués par les investigateurs comme sans rapport ou improbables d'être associés au médicament d'étude, à l'exception de quatre patients recevant fesoterodine, dont chacun a développé un des effets secondaires sérieux énumérés : angine de poitrine, douleur de poitrine, gastro-entérite, prolongement de l'intervalle QT à ECG.

L'effet secondaire le plus fréquent dans les patients recevant fesoterodine était la sécheresse dans la cavité buccale. La fréquence de cet effet était plus haute dans les patients prenant fesoterodine à une dose de 8 mgs / le jour (35 %) qu'à une dose de 4 mgs / le jour (19 %), comparés avec le placebo (7 %). La sécheresse dans la bouche a mené au cessation de traitement à 0.4 ; 0,4 et 0,8 % de cas dans les patients recevant le placebo, fesoterodine 4 mgs et 8 mgs fesoterodine, respectivement. Parmi les rapports des patients de la bouche sèche, la plupart des rapports étaient pendant le premier mois de traitement.

Le deuxième effet secondaire le plus commun est la constipation. L'incidence de constipation était 2 % dans les patients prenant le placebo, 4 % - fesoterodine à une dose de 4 mgs / le jour et de 6 % - fesoterodine à une dose de 8 mgs / le jour.

Les effets secondaires observés dans les procès doubles aveugles, contrôlés du placebo des Phases 2 et 3 avec une durée de traitement de 12 semaines

Les effets secondaires ont observé dans les patients qui ont reçu fesoterodine aux doses de 4 mgs / le jour (n = 554) ou de 8 mgs / le jour (n = 554) ou le placebo (n = 566) depuis 12 semaines ; les Effets néfastes notés dans au moins 1 % de patients et du fait d'excéder la fréquence de placebo ont été indiqués.

À côté du nom, l'incidence de cet effet secondaire est indiquée avec une dose de 4/8 mgs fesoterodine, dans les parenthèses - les données semblables dans le groupe de placebo.

De la part de l'étendue digestive : sécheresse dans la cavité buccale 18.8 / 34.6 % (7 %), constipation 4.2 / 6 % (2 %), indigestion 1.6 / 2.3 % (0.5 %), Nausée 0.7 / 1.9 % (1.3 %), douleur dans l'abdomen supérieur 1.1 / 0.5 % (0.5 %).

Infections : infection d'étendue urinaire 3.2 / 4.2 % (3.1 %), infection d'appareil respiratoire supérieure 2.5 / 1.8 % (2.2 %).

Du côté des yeux : yeux secs 1.4 / 3.7 % (0 %).

De la part du système genitourinary : dysuria 1.3 / 1.6 % (0.7 %), rétention urinaire 1.1 / 1.4 % (0.2 %).

De la part du système respiratoire : toussez 1.6 / 0.9 % (0.5 %), la sécheresse dans la gorge 0.9 / 2.3 % (0.4 %).

Désordres généraux : œdème périphérique 0.7 / 1.2 % (0.7 %).

Du côté du système musculoskeletal : mal de dos 2 / 0,9 % (0,4 %).

Du côté du système nerveux central : insomnie 1.3 / 0.4 % (0.5 %).

De la peau : 0.7 irréfléchis / 1.1 % (0.5 %).

Changements dans les indicateurs de laboratoire : une augmentation d'ALT 0.5 / 1.2 % (0.9 %), une augmentation de GGT 0.4 / 1.2 % (0.4 %).

Les patients ont aussi reçu fesoterodine depuis jusqu'à 3 ans dans une étude de la phase 2 développée ouverte et deux procès de la phase 3 contrôlés. Selon les données combinées de tous les procès ouverts, 857, 701, 529 et 105 patients ont reçu fesoterodine depuis au moins 6 mois, 1 an, de 2 années et 3 ans respectivement. Les effets néfastes observés pendant de longs procès ouverts étaient semblables aux observés dans les études contrôlées du placebo de 12 semaines et ont inclus la bouche sèche, la constipation, les yeux secs, la dyspepsie et la douleur abdominale. Les effets secondaires les plus communs - la bouche sèche et la constipation - étaient légères dans la plupart des cas pour se modérer dans la sévérité.

Les effets secondaires sérieux, peut-être associés à la consommation fesoterodine et ont noté plus de 1 fois pendant une étude de triennial ouverte, incluez la chose suivante : rétention urinaire (3 cas), diverticulitis (3 cas), constipation (2 cas), syndrome d'intestin irritable (2 cas), Prolongement de l'intervalle QT sur l'ECG (2 cas).

Post-marketing de l'expérience

Des yeux : vision floue.

Du CCC : palpitation.

Désordres généraux : réactions d'hypersensibilité, en incluant angioedema, avec l'obstruction de compagnie aérienne, œdème du visage.

Du côté du système nerveux central : vertige, mal de tête, somnolence.

De la peau : urticaria, en ayant des démangeaisons.

Comme ces messages sont spontanés, leur fréquence et rapport de cause-et-effet avec la consommation fesoterodine ne peuvent pas être de manière fiable déterminés.

Intéraction

Action réciproque pharmacologique

La prudence devrait être exercée quand l'administration d'élément avec fesoterodine d'autre m-holinoblokatorov (eg amantadine, tricyclic les antidépresseurs, un antipsychotics), t. Cela peut mener à l'augmenté thérapeutique et les effets secondaires (en particulier, la constipation, la sécheresse de mucosa oral, somnolence, rétention urinaire).

Fesoterodine peut réduire l'efficacité de médicaments qui stimulent le motility de l'étendue gastrointestinal, telle que metoclopramide.

Médicaments d'Antimuscarinic. L'utilisation combinée de fesoterodine avec d'autres médicaments antimuscarinic qui provoquent la sécheresse dans la bouche, la constipation, la rétention urinaire et d'autres effets pharmacologiques anticholinergic peut augmenter la fréquence et / ou la sévérité de tels effets. Anticholinergics peut changer potentiellement l'absorption d'un concomitantly a utilisé des médicaments en raison des effets anticholinergic sur le gastrointestinal motility.

Action réciproque de Pharmacokinetic

Lors des concentrations thérapeutiques du métabolite actif de fesoterodine n'inhibe pas l'activité d'isozymes CYP1A2, CYP2V6, CYP2S8, CYP2C9, CYP2C19, de CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 et n'incite pas l'activité d'isozymes CYP1A2, CYP2V6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4. Ainsi, la probabilité de l'influence de fesoterodine sur l'autorisation de médicaments transformés par métabolisme avec la participation de ces enzymes est négligeable.

Forts inhibiteurs d'isoenzyme CYP3A4. Quand l'application ketoconazole à une dose de 200 mgs deux fois par jour pour inhibition de 5 jours a observé isoenzyme CYP3A4, ayant pour résultat une augmentation de Cmax et d'AUC du métabolite actif de fesoterodine après avoir reçu fesoterodine 2 de 8 mgs et 2.3 fois respectivement à metabolizers rapide par isoenzyme CYP2D6 et À 2,1 et 2,5 fois pour metabolizers lent sur isoenzyme CYP2D6.

Dans de forts inhibiteurs recevants parallèles d'isoenzyme CYP3A4 (eg atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, telithromycin, ritonavir et tous les régimes ritonavir-promus de thérapie antiretroviral basée sur les inhibiteurs protease), la dose maximum de fesoterodine ne devrait pas excéder 4 mgs.

Inhibiteurs de CYP3A4 isoenzyme d'activité modérée. Les études en évaluant l'impact d'inhibiteurs de moyen d'expression d'activité CYP3A4 (eg amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, verapamil, le jus de pamplemousse) sur le pharmacokinetics de fesoterodine, ont été conduits. Cependant, dans ce cas-là, une augmentation de l'exposition du métabolite actif de fesoterodine est aussi attendue, bien qu'à un degré moindre qu'avec la consommation simultanée de forts inhibiteurs de CYP3A4 isoenzyme.

Inhibiteurs de CYP3A4. Quand l'application collective de fesoterodine et ketoconazole (200 mgs, 2 fois par jour depuis 5 jours) - un inhibiteur puissant de CYP3A4 - Cmax et AUC du métabolite actif de fesoterodine augmenté par 2 et 2.3 fois, respectivement, après l'administration orale de 8 mgs fesoterodine par metabolizers CYP2D6 rapide. Dans metabolizers lent pour CYP2D6, Cmax et AUC du métabolite actif de fesoterodine augmenté par 2.1 et 2.5 fois, respectivement, avec la co-administration de ketoconazole (200 mgs deux fois par jour depuis 5 jours). Cmax et AUC étaient 4.5 et 5.7 fois plus haut, respectivement, dans les individus qui étaient metabolizers lent pour CYP2D6 et ont reçu ketoconazole comparé aux sujets qui étaient metabolizers rapide pour CYP2D6 et n'ont pas pris ketoconazole. Dans une étude séparée dans l'utilisation combinée de fesoterodine avec ketoconazole (200 mgs 1 fois par jour depuis 5 jours) C max et AUC du métabolite actif de fesoterodine a été augmenté 2.2 fois dans metabolizers rapide sur CYP2D6 et 1.5 et 1.9 fois Respectivement dans faible metabolizers pour CYP2D6. Cmax et AUC étaient 3.4 et 4.2 fois plus haut, respectivement, dans les individus qui étaient metabolizers lent pour CYP2D6 et prenaient ketoconazole, comparé aux sujets qui étaient metabolizers rapide pour CYP2D6 et n'ont pas pris ketoconazole.

L'effet cliniquement significatif d'inhibiteurs modérés de CYP3A4 sur le pharmacokinetics de fesoterodine n'a pas été révélé. Dans une étude d'action réciproque de médicament évaluant l'utilisation combinée d'un inhibiteur modéré de CYP3A4-fluconazole (200 mgs deux fois par jour depuis 2 jours) avec une dose simple de 8 mgs de fesoterodine pris 1 heure après la première dose de fluconazole le jour 1 de l'étude, le moyen (l'intervalle de confiance de 90 %) de Cmax et d'AUC du métabolite actif de fesoterodine était environ 19 % (11-28 %) et 27 % (18-36 %), respectivement.

L'effet de faibles inhibiteurs de CYP3A4 (eg, cimetidine) n'a pas été évalué ; Il n'est pas attendu à ce qu'il excédera l'effet d'inhibiteurs modérés.

Inducteurs d'isoenzyme CYP3A4. Quand rifampicin est utilisé à une dose de 600 mgs une fois par jour, l'induction d'isoenzyme CYP3A4 est notée, qui mène à une diminution de Cmax et d'AUC du métabolite actif de fesoterodine par 70 et 75 %, respectivement, après que 8 mgs de fesoterodine sont administrés oralement. Le terminal T1 / 2 du métabolite actif n'a pas changé. L'induction de CYP3A4 isoenzyme peut mener à une diminution dans la concentration de fesoterodine au-dessous du niveau thérapeutique. L'admission ensemble avec fort inducers fesoterodine d'isoenzyme CYP3A4 (eg carbamazepine, rifampicin, le phénobarbital, phenytoin, les préparations de la valeur de St. John perfumed) n'est pas recommandée.

Inhibiteurs d'isoenzyme CYP2D6. L'administration simultanée de fesoterodine avec de forts inhibiteurs de CYP2D6 isoenzyme peut mener à une augmentation de l'exposition et du risque de développer des événements défavorables. Il peut être nécessaire de réduire la dose de fesoterodine à 4 mgs.

Contraceptifs oraux. Fesoterodine n'interfère pas de la suppression d'ovulation provoquée par les contraceptifs hormonaux oraux. En présence de fesoterodine, il n'y avait aucun changement dans les concentrations de plasma des composantes de contraceptifs oraux combinés contenant ethinylestradiol et de levonorgestrel.

Contraceptifs oraux. L'action réciproque a été étudiée dans 30 femmes en bonne santé prenant des contraceptifs oraux contenant 0.03 mgs d'ethinyl estradiol et 0.15 mgs de levonorgestrel dans une étude croisée avec 2 périodes. Les patients ont été randomisés à concomitantly reçoivent le placebo ou fesoterodine (8 mgs une fois tous les jours) le 114ème jour du cycle hormonal pour 2 cycles consécutifs. Les pharmacokinetics d'ethinyl estradiol et de levonorgestrel ont été évalués le 13ème jour de chaque cycle. Fesoterodine a augmenté AUC et Cmax ethinylestradiol de 1-3 % et a réduit AUC et Cmax levonorgestrel de 11-13 %.

Warfarin. Dans une étude trans-catégorielle, 14 volontaires masculins en bonne santé (18-55 ans d'âge) ont reçu une dose orale simple de 25 mgs warfarin ou ont reçu la même dose le troisième jour après fesoterodine 1 fois par jour depuis 9 jours à une dose de 8 mgs. Comparé avec l'utilisation de warfarin seul, Cmax et AUC de S-warfarin étaient inférieurs de 4 % ~, pendant que Cmax et AUC de R-warfarin étaient inférieurs d'environ 8 % et de 6 % quand pris concomitantly, en n'impliquant aucune action réciproque pharmacokinetic significative.

Il n'y avait aucun changement statistiquement significatif dans les paramètres pharmacodynamic mesurés de l'activité d'anticoagulant de warfarin (MNmax, AUCMNO), seulement une diminution légère dans MNOmax ~ 3 % a été observée quand combiné avec l'utilisation de seulement un warfarin.

Overdose

Symptômes : une overdose de fonds m-holinoblokiruyuschih, incl. Fesoterodine, peut mener au développement d'effets anticholinergic sévères. Dans les études cliniques, fesoterodine s'est montré pour être un médicament sûr dans les doses jusqu'à 28 mgs / le jour inclus.

Traitement : thérapie symptomatique, lavage gastrique, administration de carbone activé, ECG surveillance et correction d'intervalle QT.

Avec le développement d'effets anticholinergic centraux sévères (eg les hallucinations, l'exaltation marquée), le rendez-vous de physostigmine est recommandé. Avec les convulsions ou l'excitation prononcée, benzodiazepines sont prescrits. Quand l'échec respiratoire est réalisé IVL. Avec tachycardia, les bêta-bloquants sont utilisés. Quand l'urine est retardée, la vessie est catheterized. Avec mydriasis, les gouttes d'œil avec pilocarpine sont prescrites.

Routes d'administration

À l'intérieur.

Précautions

Il y a des rapports du développement d'angioedema dans l'utilisation de fesoterodine. Dans certains cas, cet effet secondaire s'est développé après la première dose de médicaments. En cas du développement angioedema, fesoterodine devrait être retiré et la thérapie appropriée prescrite.

Angioedema. Il y a des rapports d'œdème du visage, les lèvres, la langue et / ou le larynx en prenant fesoterodine. Dans certains cas, angioedema s'est développé après la première dose. Angioedema, associé à l'obstruction de l'appareil respiratoire supérieur, peut être la menace de vie. Avec le développement d'angioedema, fesoterodine la thérapie devrait être immédiatement arrêté et la thérapie appropriée et / ou les mesures pour garantir que la compagnie aérienne patency devrait être réalisée immédiatement.

Avant l'initiation de thérapie fesoterodine, les causes organiques de la symptomatologie devraient être exclues. À ce jour, la sécurité et l'efficacité de fesoterodine dans les patients avec neurogenic detrusor l'hyperactivité n'ont pas été établies.

Avant le rendez-vous de fesoterodine, il est nécessaire d'évaluer d'autres causes de mictions rapides (le traitement en cours pour l'arrêt du cœur ou la maladie du rein). S'il y a des infections de l'étendue urinaire, la thérapie antibiotique appropriée devrait être réalisée.

Enfance. La sécurité et l'efficacité de fesoterodine chez les enfants n'ont pas été enquêtées.

Âge assez âgé. Il n'y a aucun besoin de régler la dose dans les personnes âgées. Les pharmacokinetics de fesoterodine ne sont pas de façon significative affectés par l'âge.

Des patients de 1567 qui ont reçu fesoterodine à une dose de 4 ou 8 mgs / le jour dans les études contrôlées du placebo de l'efficacité et la sécurité de fesoterodine dans les phases 2 et 3, 515 (33 %) était 65 ans d'âge ou plus vieil et 140 (9 %) âgés de 75 ans et plus vieux. Dans ces études, il n'y avait aucune différence dans la sécurité ou l'efficacité de fesoterodine entre les patients plus jeunes que 65 ans d'âge et des gens 65 ans d'âge ou plus vieux. Néanmoins, le pourcentage d'effets néfastes antimuscarinic, incl. La bouche sèche, la constipation, la dyspepsie, a augmenté l'urine persistante, le vertige (seulement à une dose de 8 mgs) et l'infection d'étendue urinaire, était plus haut dans les patients âgés de 75 ans et plus vieux, comparé avec les patients plus jeunes.

Violation de la fonction du foie. Dans l'insuffisance hépatique sévère (la classe C selon la classification D'enfant-Pugh), l'utilisation de fesoterodine est contre-indiquée (voir "des Contre-indications", "Pharmacokinetics"), t. Les études dans ce groupe de patients n'ont pas fait. Dans les patients avec la fonction de foie diminuée de sévérité légère et modérée (la classe B selon la classification D'enfant-Pugh), l'adaptation de dose n'est pas exigée (voir "Pharmacokinetics").

Fonction rénale diminuée. Dans le dysfonctionnement rénal sévère (Cl creatinine <30 millilitres / la minute), on ne recommande pas de prendre une dose de plus de 4 mgs fesoterodine. Dans les patients avec la fonction rénale diminuée de sévérité légère et modérée (Cl creatinine de 30 à 80 millilitres / la minute) (voir "Pharmacokinetics"), l'adaptation de dose n'est pas exigée.

Plancher. La mise au point de la dose selon le sexe de patients n'est pas exigée.

Course. L'adaptation de la dose dans les patients du Caucasien et de la course de Negroid n'est pas exigée.

myasthenia pseudo-paralytique gravis (myasthenia gravis). Fesoterodine devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec myasthenia gravis - une maladie caractérisée par une diminution dans l'activité cholinergic dans le synapse neuromuscular.

Utilisation combinée avec les inhibiteurs d'isoenzyme CYP3A4. Les doses de fesoterodine plus grand que 4 mgs ne sont pas recommandées dans les patients prenant de forts inhibiteurs de CYP3A4 (eg, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin).

En présence des inhibiteurs modérés de CYP3A4 (eg erythromycin, fluconazole, diltiazem, verapamil et le jus de pamplemousse), l'adaptation de dose n'est pas exigée. Bien que l'effet de faibles inhibiteurs CYP3A4 (eg cimetidine) n'ait pas été évalué dans un essai clinique, un peu d'action réciproque pharmacokinetic a été attendue, bien que moins que cela observé avec les inhibiteurs modérés de CYP3A4 (voir "l'Action réciproque").

Utilisation combinée avec les inhibiteurs d'isoenzyme CYP3A4

L'utilisation combinée de fesoterodine et les forts inhibiteurs d'isoenzyme CYP3A4 dans les patients avec le sévère (Cl creatinine ≤30 millilitres / la minute) et modéré (Cl creatinine 30 à 50 millilitres / la minute) sont contre-indiqués dans la fonction rénale diminuée ou la fonction de foie diminuée de sévérité modérée. On devrait éviter Fesoterodine avec de forts inhibiteurs de CYP3A4 dans les patients avec le dysfonctionnement rénal léger (Cl creatinine 50 à 80 millilitres / la minute) et le désordre de fonction de foie léger.

On devrait éviter l'utilisation simultanée de fesoterodine avec les inhibiteurs modérés de CYP3A4 dans les patients avec la fonction rénale diminuée de degré sévère ou avec la fonction de foie diminuée de sévérité modérée.

Avec l'utilisation simultanée de fesoterodine et les inhibiteurs modérés d'isoenzyme CYP3A4, les patients avec le léger pour modérer l'insuffisance rénale ou un désordre de fonction de foie léger ne devraient pas excéder une dose de 4 mgs.

Dans les patients avec le foie normal et la fonction de rein quand la consommation combinée de forts inhibiteurs d'isoenzyme CYP3A4 (en incluant ketoconazole, itraconazole, clarithromycin) la dose quotidienne ne devrait pas excéder 4 mgs une fois par jour ; Quand administré avec les inhibiteurs modérés de CYP3A4 (en incluant erythromycin, fluconazole, diltiazem, verapamil, jus de pamplemousse), une réponse individuelle et tolerability de fesoterodine devraient être évalués avant d'augmenter la dose.

L'influence sur la capacité de conduire des véhicules et utiliser la technologie sophistiquée. Le soin devrait être pris en conduisant et en travaillant avec les machines en raison du développement possible d'effets secondaires tels que la vision réduite, le vertige et la somnolence.

Influence sur le système nerveux central. La consommation de fesoterodine est associée aux effets anticholinergic du système nerveux central (voir "des Effets secondaires"). Une variété d'effets anticholinergic a été annoncée du CNS, en incluant tel que le mal de tête, le vertige et la somnolence. Les patients devraient être contrôlés pour découvrir des signes d'effets anticholinergic du CNS, surtout au début de traitement et avec les doses augmentantes. Il devrait être conseillé des patients pour ne pas conduire le véhicule et ne travaille pas avec l'équipement complexe jusqu'à ce qu'ils sachent comment fesoterodine les affecte. Si le patient développe des effets anticholinergic du système nerveux central, la considération devrait être donnée à la réduction de la dose ou à l'arrêt fesoterodine.

instructions spéciales

Les comprimés avec la libération prolongée de fesoterodine contiennent du lactose. Donc, ils ne peuvent pas être prescrits aux personnes souffrant des désordres du métabolisme congénitaux rares : intolérance à galactose, lactase manque ou glucose-galactose malabsorption.

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