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L'instruction

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Instruction pour l'utilisation : Filgrastim

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Nom de marque du médicament Leucostim, Neupogen, Neupomax, Tevagrastim, Zarcio, humain de facteur de stimulation de la colonie de Granulocyte recombinant (rchG-CSF), Myelastra, Filgrastim, Leicita, Granogen, Grasalva, Immugrast, FILGRASTIM-NANOLEC, Neitrostim, Filergim

Le nom latin de la substance Filgrastim

Filgrastimum (genre. Filgrastimi)

Nom chimique

N L Methionylcolonium facteur stimulant (humain obtenu par manipulation génétique) ; Une protéine non-glycosylated se composant de 175 acides aminés

Groupe pharmacologique :

Stimulators de hematopoiesis

La classification (ICD-10) nosological

D71 désordres Fonctionnels de polymorphonuclear neutrophils

D72 d'Autres désordres de leucocytes : Lymphocytopenia ; neutropenia héréditaire

Y43.3 réactions Défavorables dans l'utilisation thérapeutique d'autres médicaments d'antitumeur

Caractéristiques de la substance Filgrastim

Stimulator de leukopoiesis. Il est produit par un effort de laboratoire de la bactérie Escherichia coli, dans laquelle le gène de facteur stimulant la colonie granulocyte d'une personne a été introduit par les méthodes de génie génétique.

Liquide stérile, incolore pour l'administration parenteral. Poids moléculaire 18800 Da.

Pharmacologie

Action de mode - Leukopoietic.

Facteur de croissance de Hematopoietic. Communique avec les récepteurs sur la surface de cellules hematopoietic, stimule la prolifération de cellule, la différentiation et l'activation fonctionnelle. Le facteur stimulant la colonie granulocyte humain (G-CSF) est produit par monocytes, fibroblasts et cellules endothelial. G-CSF régule la production de neutrophils et la libération de neutrophils fonctionnellement actif de la moelle osseuse au sang. G-CSF n'est pas un facteur spécifique seulement pour neutrophils, dans vivo et études in vitro que son effet direct minimal sur la production d'autres cellules hematopoietic est montré. Dans la phase I d'essais cliniques avec l'inclusion de 96 patients avec les malveillances nonmyeloid différentes dans l'étude, on a montré que filgrastim quand administré par les routes-IV différentes (1-70 μg / le kg 2 fois par jour), sc (1-3 μg / le Kg 1 fois par jour) ou par l'injection prolongée (3-11 μg / le kg / le jour) - l'augmentation dépendante de la dose du nombre de neutrophils circulant dans le sang avec l'activité fonctionnelle normale (montré dans l'étude de chemotaxis et de phagocytosis). Après que la résiliation de thérapie filgrastimom le nombre de leucocytes est revenue au niveau initial dans la plupart des cas dans les 4 jours. Une augmentation du nombre de lymphocytes contre filgrastim a été notée dans les patients en bonne santé et dans les patients cancéreux. Dans les essais cliniques, il a été noté que le compte différentiel de comtes de leucocyte déplace la formule à gauche avec l'apparence de cellules de progéniteur granulocyte, en incluant promyelocytes et de myeloblasts. En plus, l'apparence de Dohle-Taureau, augmenté granulocyte la granulation et l'hyper-segmentation de neutrophils a été notée. Ces changements étaient transitoires.

Avec IV et l'administration SC de filgrastim une dépendance linéaire positive de sa concentration de sérum sur la dose est observée. Le volume de distribution est environ 150 millilitres / le kg. Tant après sc, qu'après l'administration intraveineuse, l'élimination de filgrastim du corps procède conformément au kinetics du premier ordre. T1 moyen / 2 de filgrastim du sérum tant dans les individus en bonne santé que dans les patients avec les tumeurs est environ 3.5 heures ; Le taux d'autorisation est environ 0.5-0.7 millilitres / la minute / le kg. Avec le continu de 24 heures IV injection de filgrastim à une dose de 20 mcg / le kg depuis 11-20 jours, une concentration d'équilibre dans le sang est accomplie sans signes de cumulation pendant la période observée.

Application de la substance Filgrastim

Neutropenia (en incluant dans les patients recevant cytotoxic médicaments pour les néoplasmes malfaisants non-myeloid) ; Réduction de la durée de neutropenia et de ses conséquences cliniques dans les patients se préparant à la transplantation de moelle osseuse ; neutropenia persistant dans les patients avec le stade avancé d'infection de VIH (nombre absolu de neutrophils 1000 cellules / μl ou moins) ; Mobilisation de cellules souches périphériques (en incluant après myelosuppressive thérapie) ; Neutropenia (héréditaire, périodique ou idiopathic - le nombre de neutrophils est moins qu'ou égal à 500 cellules / μl) et les infections sévères ou périodiques (dans l'anamnèse) dans les 12 mois derniers.

Contre-indications

Hypersensibilité, neutropenia congénital sévère dans cytogenetics anormal (le syndrome de Costman), en augmentant des doses de cytotoxic chemotherapeutic agents au-dessus du recommandé, l'hépatique et / ou insuffisance rénale, âge jusqu'à 1 an.

Restrictions de l'utilisation

Maladies malfaisantes et prémalfaisantes de nature myeloid, combinaison avec la thérapie de haut dosage.

Application dans la grossesse et l'allaitement maternel

Quand la grossesse est possible, si l'effet attendu de thérapie excède le risque potentiel pour le fœtus (les études adéquates et sévèrement contrôlées ne sont pas conduites, la sécurité pour les femmes enceintes n'est pas établie).

Dans les études sur les lapins on a montré que filgrastim provoque des effets secondaires dans les lapins enceintes quand pris dans les doses 2-10 fois plus haut que la dose humaine. Quand les lapins ont administré filgrastim dans les doses de 80 mcg / le kg / le jour, il y avait une incidence augmentée de fausses couches et de caractère mortel de l'embryon. Filgrastim, administré aux lapins enceintes aux doses de 80 μg / le kg / le jour pendant organogenesis, mené au saignement urogénital, a réduit la consommation de nourriture, a augmenté la résorption fœtale, les anomalies du développement, la perte de poids et le nombre de petits réalisables. Les anomalies externes n'ont pas été observées dans les fœtus de femelles qui ont reçu des doses de 80 mcg / le kg / le jour.

Les études dans les rats enceintes avec le quotidien IV injections pendant organogenesis à un niveau de dose de jusqu'à 575 μg / le kg / le jour n'ont montré aucun signe de caractère mortel, teratogenicity, ou les effets de comportement dans la progéniture.

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

On ne recommande pas d'utiliser dans les mères infirmières (il n'est pas connu si filgrastim pénètre dans le lait de poitrine).

Effets secondaires de la substance Filgrastim

Patients d'Oncological recevant myelosuppressive chimiothérapie

Dans les essais cliniques impliquant plus de 350 patients qui ont reçu filgrastim après cytotoxic la chimiothérapie, la plupart des effets secondaires étaient une complication de la maladie malfaisante sous-jacente ou de la thérapie cytotoxic. Dans les études de la Phase II et III, filgrastim le traitement a été associé à la douleur d'os dans 24 % de patients. En règle générale, ces douleurs étaient légères ou modérées et ont été arrêtées dans la plupart des cas par les analgésiques ordinaires ; Rarement la douleur dans les os a été prononcée et a exigé l'utilisation d'analgésiques narcotiques. La douleur d'os était plus répandu dans les patients qui ont reçu filgrastim IV à de hautes doses (20-100 μg / le kg / le jour) et moins fréquemment dans les patients qui ont reçu filgrastim SC aux doses basses (3-10 μg / le kg / le Jour).

Dans les procès randomisés, doubles aveugles, contrôlés du placebo avec filgrastim (4-8 μg / le kg / le jour) après la chimiothérapie combinée dans les patients (N = 207) avec le petit cancer du poumon de cellule, les réactions défavorables ont été notées (voir la table). Les effets indésirables observés dans les patients recevant filgrastim / la chimiothérapie et le placebo / la chimiothérapie sont présentés

Table

Les effets secondaires notés pendant les essais cliniques

% effets secondaires
Filgrastim (N=384)Placebo (N=257)
Nausée, en vomissant5764
Douleur de muscle2211
Alopécie1827
Diarrhée1423
Fièvre de Neutropenic1335
Inflammation de membranes muqueuses1220
Fièvre1211
Fatigability1116
Anorexie911
Dispnoe911
Mal de tête79
Toux68
Rougeurs de peau69
Douleur de poitrine56
Faiblesse générale47
Un mal de gorge49
Stomatitis510
Constipation510
Douleur (non-spécifique)27

Dans cette étude, il n'y avait aucune réaction sérieuse, très grave ou mortelle associée à la thérapie filgrastim.

L'augmentation faible ou modérée réversible spontanée des niveaux acides uriques, LDH, l'AF dans 27-58 % de 98 patients qui ont reçu filgrastim après cytotoxic la thérapie. Dans les essais cliniques de la Phase III, 7 de 176 patients ont signalé une diminution transitoire dans la tension (<Hg de 90/60 mm) après filgrastim l'administration, qui n'a pas exigé le traitement supplémentaire. Les effets cardiaques (myocardial l'infarctus, arrhythmia) ont été enregistrés dans 11 de 375 patients cancéreux qui ont reçu filgrastim dans les essais cliniques ; Leur relation causale avec la thérapie filgrastim n'est pas établie.

Patients d'Oncological avec la transplantation de moelle osseuse

Dans les études cliniques dans les patients recevant la chimiothérapie intensive après la transplantation de moelle osseuse, les effets secondaires les plus communs tant dans le contrôle que dans le groupe principal étaient stomatitis, nausée et vomissement, surtout léger ou modéré ; Connexion avec la réception filgrastima non établi. Dans une étude randomisée avec 167 patients, les patients qui ont reçu filgrastim plus souvent que dans le groupe de contrôle avaient les effets suivants (dans les pourcentages dans les patients et dans le groupe de placebo) : nausée (10/4), en vomissant (7/3), Hypertension (4/0), rougeurs (12/10), péritonite (2/0). La relation causale de ces effets avec la thérapie filgrastim n'est pas établie. Un cas d'erythema nodosum de la sévérité modérée et peut-être associé à la thérapie filgrastim est documenté.

En général, les effets secondaires observés dans les procès non-randomisés étaient semblables aux notés dans les procès randomisés et étaient des légers pour modérer la sévérité. Dans une étude (N = 45), il y avait 3 cas d'effets secondaires sérieux associés à l'échec rénal de la thérapie filgrastim (2), le syndrome d'hypertension capillaire (1). La connexion de ces cas avec l'administration de filgrastim reste incompréhensible. Ils ont été documentés dans les patients avec une infection prouvée avec les manifestations cliniques de septicité qui a reçu potentiellement nephrotoxic antibactérien et / ou les médicaments antifongiques.

Patients avec neutropenia chronique sévère (THC)

Dans les essais cliniques, environ 33 % de patients avaient la douleur d'os légère ou modérée. Dans la plupart des cas, ces douleurs ont été arrêtées par les analgésiques ordinaires. En plus, la douleur musculoskeletal généralisée était symptomatique avec une plus grande incidence de filgrastim comparé avec le placebo. Environ 30 % de patients avaient une augmentation de la rate. Dans les patients avec la rate palpable, la douleur abdominale ou la douleur de côté et thrombocytopenia (<50,000 cellules / mm3 dans 12 % de patients) étaient rarement vus. Moins de 3 % de patients (la plupart d'entre eux avaient splenomegaly) ont subi la splenectomy. Moins de 6 % de patients avaient thrombocytopenia (<50,000 cellules / mm3) pendant le traitement avec filgrastim, la plupart d'entre eux avaient thrombocytopenia précédent. Dans la plupart des cas, thrombocytopenia s'est produit avec une dose inférieure ou une cessation de thérapie. En plus, 5 % de patients avaient un comte de plaquette de 50,000-100,000 / mm3. Dans ces patients il n'y avait aucune complication hemorrhagic sérieuse associée à la prise filgrastim. Le saignement nasal a été observé dans 15 % de patients a traité avec filgrastim, mais a été associé à thrombocytopenia dans 2 % de patients. L'anémie a été notée dans environ 10 % de patients, mais dans la plupart des cas il a été associé à la phlebotomy diagnostique fréquente, les maladies chroniques ou la médication d'élément. Dans les essais cliniques avec filgrastim, environ 3 % de patients (9/325) ont développé myelodysplasia ou leucémie. Dans 12 de 102 patients avec l'évaluation cytogenetic normale au commencement, les violations ont été par la suite trouvées, en incluant monosomia 7 avec les évaluations répétées après 18-52 mois de thérapie filgrastim. Il n'est pas connu si le développement de ces phénomènes est une conséquence de l'administration quotidienne constante de filgrastim ou reflète le développement naturel de TCN. Effets secondaires, peut-être rattachés au traitement avec filgrastim et observés dans moins de 2 % de patients avec TCN, inclus : les réactions sur le site d'administration, le mal de tête, l'agrandissement du foie, découpent la douleur, osteoporosis, vasculitis cutané, hematuria et proteinuria, l'alopécie, les Rougeurs cutanées, l'exacerbation de quelques maladies de peau auparavant existantes (eg psoriasis).

Action réciproque

La sécurité et l'efficacité d'administration filgrastim le même jour que myelosuppressive cytotoxic chemotherapeutic les agents n'ont pas été établies. Vu la sensibilité de la division rapide myeloid les cellules à myelosuppressive cytotoxic la chimiothérapie, filgrastim ne devrait pas être administré dans les 24 heures auparavant et après l'administration de ces médicaments. Les données préliminaires sur un petit nombre de patients recevant concurremment filgrastim et 5-fluorouracil, montrez que la sévérité de neutropenia peut se détériorer. L'action réciproque possible avec d'autres facteurs de croissance hematopoietic et cytokines dans les essais cliniques n'a pas été enquêtée.

Overdose

Dans les patients cancéreux recevant filgrastim contre la thérapie myelosuppressive, on recommande d'éviter le risque de leukocytosis excessif ; Devrait être aboli filgrastim si le nombre absolu de neutrophils excède 10,000 / mm3. Dans les essais cliniques de filgrastim, leukocytosis avec un comte de cellule blanc> 100,000 / mm3 a été observé dans les patients cancéreux recevant myelosuppressive la chimiothérapie dans moins de 5 % de patients. Tous effets secondaires directement rattachés à un tel leukocytosis ne sont pas décrits. Dans les 1-2 jours après la cessation du médicament, le nombre de faire circuler neutrophils est d'habitude réduit de 50 %, avec un retour au normal après 1-7 jours.

Routes d'administration

SC, IV.

Précautions pour la substance Filgrastim

La thérapie avec filgrastim devrait être réalisée seulement sous la surveillance d'un oncologist ou de hematologist avec l'expérience dans l'utilisation de tels médicaments.

Croissance de cellules malfaisantes. G-CSF peut provoquer la croissance de cellules myeloid in vitro. Les effets semblables peuvent être observés in vitro et pour quelques cellules non-myeloid. La sécurité et l'efficacité de filgrastim dans les patients avec le syndrome myelodysplastic et la leucémie myeloid chronique n'ont pas été établies, donc, pour ces maladies qu'il n'est pas montré. On devrait faire l'attention particulière au diagnostic différentiel entre blastotransformation de leucémie myelogenous chronique et leucémie myeloid aiguë.

Leukocytosis. Étant donné le risque potentiel associé à leukocytosis sévère, pendant le traitement avec filgrastim, le nombre de leucocytes devrait être contrôlé régulièrement : s'il excède 50,000 cellules / mm3, le médicament devrait être arrêté. Quand filgrastim est utilisé pour mobiliser des cellules souches de sang périphériques, il est annulé si le nombre de leucocytes excède 100,000 / mm3.

Le risque a fréquenté la chimiothérapie de haute dose. Le soin spécial devrait être pris dans le traitement de patients recevant la chimiothérapie de haute dose, depuis qu'aucune amélioration du résultat du néoplasme malfaisant n'a été montrée, pendant que de plus hautes doses d'agents chemotherapeutic ont la toxicité plus prononcée, en incluant des réactions cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatological. La monothérapie avec filgrastim ne prévient pas thrombocytopenia et anémie provoquée par la chimiothérapie myelosuppressive. À cause de la possibilité d'utiliser de plus hautes doses de médicaments de chimiothérapie (eg les doses complètes selon les régimes), le patient peut être au plus grand risque de thrombocytopenia et d'anémie. On recommande de régulièrement contrôler le nombre de plaquettes et de hematocrit. Le soin particulier devrait être pris en utilisant la composante simple ou combiné les régimes chemotherapeutic connus être capables de provoquer thrombocytopenia sévère.

Transformation dans la leucémie ou la préleucémie. Le soin particulier devrait être pris en diagnostiquant neutropenia chronique sévère pour les différencier d'autres maladies hematological, telles que l'anémie d'aplastic, myelodysplasia et la leucémie myeloid. Avant le début de traitement, une analyse de sang étendue devrait être exécutée pour déterminer la formule de leucocyte et le nombre de plaquettes, aussi bien qu'étudier le dessin morphologique de la moelle osseuse et de karyotype. Si un patient avec le syndrome de Costman développe des désordres cytogenetic, le risque et les avantages de thérapie continuante devraient être soigneusement évalués. Avec le développement de syndrome myelodysplastic ou de leucémie, le médicament devrait être arrêté. Il n'est pas encore clair si le traitement à long terme avec filgrastim prédispose des patients avec neutropenia congénital sévère (le syndrome de Costman) au développement d'anomalies cytogenetic, myelodysplasia et de leucémie. Les patients avec neutropenia héréditaire devraient réaliser régulièrement (tous les 12 mois) des études morphologiques et cytogenetic de la moelle osseuse.

La formule de sang. Pendant la période de traitement, surtout pendant les premières semaines, le nombre de plaquettes doit être soigneusement contrôlé. Quand thrombocytopenia se produit (le nombre de plaquettes est ferme <100,000 cellules / mm3), la considération devrait être donnée à la réduction de la dose ou le fait d'arrêter temporairement le médicament. Il y a aussi d'autres changements dans la formule de sang qui exigent la surveillance prudente, incl. Anémie et une augmentation transitoire du nombre de cellules de progéniteur myeloid.

Avant que le rendez-vous devrait être effacé de telles causes de neutropenia transitoire, comme les infections virales.

Quand le traitement filgrastimom c'est nécessaire de régulièrement contrôler la grandeur de la rate (la palpation de l'abdomen). Une diminution dans la dose filgrastim dans les études a conduit ralenti ou a arrêté l'agrandissement de la rate.

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