Instruction pour l'utilisation : Fingolimod

Nom de marque du médicament – Gilenia, Nescler, hydrochlorure de Fingolimod

Le nom latin de la substance Fingolimod

Fingolimodum (genre. Fingolimodi)

Nom chimique

2-Amino-2-[2-éthyle (4-octylphenyl)] propane-1,3-diol (comme l'hydrochlorure)

Formule brute

C19H33NO2

Groupe pharmacologique :

Médicaments d'Immunosuppressive

La classification (ICD-10) nosological

Sclérose en plaques de G35 : Sclérose Disséminée ; Sclérose en plaques ; sclérose en plaques périodique ; sclérose en plaques secondaire et progressive ; Exacerbation de sclérose en plaques ; formes mélangées de sclérose en plaques

Code de CAS

162359-55-9

Pharmacologie

Action de mode - Immunosuppressive.

Pharmacodynamics

Fingolimod module des récepteurs sphingosine-1-phosphate (les récepteurs de S1P). Fingolimod est transformé par métabolisme par sphingosine kinase au métabolite actif de phosphate phylogenide. Dans les concentrations nanomolar de phylogolimide, le phosphate se lie aux récepteurs du type 1, 3 et 4 S1P sur la surface de lymphocytes et pénètre rapidement le CNS par le BBB, en se liant aux récepteurs S1P 1, 3 et de 5 types sur la surface de neurones. Le fait de communiquer aux récepteurs S1P de lymphocytes, phylogolide le phosphate bloque la capacité de lymphocytes de quitter les nœuds de lymphe, qui mène à une redistribution de lymphocytes dans le corps, sans diminuer le nombre total de lymphocytes.

La redistribution de lymphocytes mène à une diminution dans l'infiltration lymphocytic du système nerveux central, incl. Cellules Th17 inflammatoires, une diminution dans la sévérité d'inflammation et le niveau de dommage au tissu nerveux.

Dans les 4-6 heures après une dose simple de phylogolimidine dans une dose de 0.5 mgs, la quantité de lymphocytes dans le sang diminue à environ 75 % de la valeur initiale. Avec une longue application quotidienne de phylogolimoid, le nombre de lymphocytes continue à diminuer dans les 2 semaines, en atteignant un minimum de 500 cellules / μl ou environ 30 % de la valeur initiale. 18 % de patients avaient (au moins une fois) une diminution dans le nombre de lymphocytes au-dessous de 200 cellules / μl. Avec l'ingestion régulière de phylogolimide, la diminution dans le nombre de lymphocytes s'est conservée. Comme la plupart des T et lymphocytes B traversent constamment les organes lymphoid, l'effet de phylogolide sur ces cellules est le plus prononcé. Cependant, environ 15-20 % de lymphocytes T, qui sont des cellules effector de mémoire et jouent un rôle important dans le contrôle immunisé périphérique, ne traversent pas les organes lymphoid et ne sont pas affectés par phylogenide.

Dans quelques jours après que la résiliation de réception de phylogolimoid dans le sang est là une augmentation du nombre de lymphocytes. La normalisation du nombre de lymphocytes se produit 1-2 mois après la cessation de traitement. La réception continue de phylogolimide mène à une diminution dans le nombre de neutrophils à environ 80 % de la ligne de base. Monocytes ne sont pas affectés par phylogenide.

Quand utilisé dans les patients avec la sclérose en plaques rechutant (RRS) (signifient EDSS (l'Échelle de Statut d'Infirmité Développée) - 2) phylogolimide dans une dose de 0.5 mgs a réduit l'incidence d'exacerbations cliniques de 54 %. En prenant phyngolimod, 70 % de patients avaient la remise ferme depuis 2 ans (comparé avec 45.6 % dans le groupe de placebo). Fingolimod a réduit de façon significative le risque de progression d'infirmité. En utilisant phylogolimoda, le temps au commencement d'une période de 3 mois et de 6 mois de progression d'infirmité ratifiée (estimé comme une augmentation du score d'EDSS de la ligne de base) a été de façon significative augmenté comparé avec le placebo. Les résultats du MRI du cerveau de patients avec RRS sur le fond de traitement avec phynolyimode confirment une diminution significative dans l'activité du cours de la maladie (l'intensité du processus inflammatoire dans le système nerveux central, la grandeur et le nombre de foyers de demyelination).

Pharmacokinetics

Le métabolite pharmacologiquement actif est (S)-enantiomer du phosphate phignolimide.

Absorption

Quand ingéré, 85 % de la dose sont absorbés. L'absorption de phylogenide est lente (Tmax - 12-16 h).

bioavailability absolu avec l'administration orale est 93 %. Css dans le plasma sanguin est accompli dans les 1-2 mois de réception régulière phongolimoda (1 fois par jour). Ñss phingolimoda est environ 10 paz plus haut que sa concentration après la première consommation. Après la consommation répétée de 0.5 mgs une fois par jour, les concentrations de phyglylim et d'augmentation de phosphate phongolimide, probablement dans la proportion à la dose.

La nourriture n'affecte pas Cmax ou exposition (AUC) de phylogolimide ou de phosphate phongolimod.

Distribution

Fingolimod est de façon significative distribué dans erythrocytes (la fraction de phynogolimoda dans les cellules de sang - 86 %). Le phosphate de Fingolimoda a une capacité inférieure de pénétrer dans les cellules de sang (la fraction dans les cellules de sang - <17 %). Fingolimod et phosphate phongolimodo se lient à de hauts niveaux de protéines de plasma (> 99 %). Le rapport entre phignolimod et phosphate phignolimod avec les protéines de plasma ne change pas dans les patients avec la fonction rénale ou hépatique diminuée.

Fingolimod est en grande partie distribué dans les tissus du corps (Vd de (1200 ± 260) L). Fingolimod pénètre le cerveau, qui a été montré dans une étude clinique dans les volontaires en bonne santé. Dans une étude de 13 volontaires avec PPC qui ont reçu dans l'équilibre phlyngolimide à une dose de 0.5 mgs, la quantité de phngolimod (ou le phosphate phongolimide) dans le liquide séminal était 10,000 fois inférieure que la dose initiale (0.5 mgs).

Biotransformation

Dans les humains, le biogransformation de figolimod se produit à la suite de stereoselective réversible phosphorylation à pharmacologiquement actif (S)-enantiomer du phosphate phignolimod et en raison d'oxidative biotransformation, principalement par isoenzyme CYP4F2 et peut-être d'autre isoenzymes de CYP4F, suivi par la dégradation semblable aux acides gras à un métabolite inactif avec la formation d'analogues nonpolaires pharmacologiquement Inactifs de phynoglodimeramide.

Après une ingestion orale simple dans le plasma sanguin, fingolimode inchangé (23.3 %), phignolimodal le phosphate (10.3 %), les métabolites inactifs (M3 - le métabolite carboxylic acide (8.3 %), se conjugue des métabolites Avec ceramide M29 (8.9 %) et M30 (7.3 %).

Excrétion

Autorisation de plasma de phylogenide - (6.3 ± 2.3) l / h, T1 apparent moyen / 2 - 6-9 jours. La réduction des concentrations de phylogolimide et de phosphate phongolimod dans le plasma sanguin dans le stade terminal se produit dans le parallèle, qui mène à T1 semblable / 2.

Après l'ingestion, environ 81 % de la dose sont excrétés par les reins dans la forme de métabolites inactifs. phylogolimide inchangé et phosphate phylogolimide ne sont pas excrétés par les reins, mais sont les composés principaux dans le feces (la quantité de chacun <2.5 % de la dose). Dans le 1 mois, environ 89 % de la dose de phylogenide sont excrétés.

Groupes patients individuels

Le sexe et l'ethnicité n'affectent pas le pharmacokinetics de phylogolide et de phongolyimophosphate.

Fonction rénale diminuée. La violation de la fonction des reins d'un degré sévère mène à une augmentation de Cmax et d'AUC de phylogolimide par 32 et 34 % et par 25 et 14 % de phosphate phignolimide, respectivement.

Violation de la fonction du foie. L'utilisation de phylogolimoda dans les patients avec un dysfonctionnement de foie léger, modéré et sévère (> 9 sur la classification D'enfant-Pugh) mène à une augmentation d'AUC phylogolimide par 12, 44 et 103 %, respectivement. Dans les patients avec la fonction de foie diminuée, le niveau léger de T1 / 2 reste inchangé, les augmentations de degré moyennes et sévères de 49-50 %. Dans les patients avec l'échec de foie sévère (la classe C selon la classification D'enfant-Pugh) Cmax de phosphate phylogolide a été réduit de 22 % et AUC augmenté de 38 %. Dans les patients avec un dysfonctionnement de fonction de foie de degré clair et moyen, les pharmacokinetics de phosphate phignolimide n'ont pas été évalués.

Patients assez âgés. Le mécanisme d'élimination phylogenide et les résultats de population pharmacokinetic les études suggèrent que l'adaptation de dose dans les patients assez âgés n'est pas exigée. L'expérience clinique d'utiliser phyngolimoda dans les patients sur l'âge de 65 est limitée.

Application de la substance Fingolimod

En renvoyant la sclérose en plaques - pour réduire la fréquence d'exacerbations cliniques de la maladie et réduire le risque de progression d'infirmité.

Contre-indications

Hypersensibilité à fitolimodu ; syndrome d'immunodéficience identifié ; Risque accru d'infections opportunistes, incl. Dans les patients immunocompromised recevant immunosuppressive thérapie maintenant ou dans le passé ; phases actives d'infections sévères, infections chroniques (hépatite, tuberculose) ; néoplasmes malfaisants découverts dans la phase active, à part le carcinome de cellule basale de la peau ; Violation de fonction de foie d'un degré sérieux (la classe C selon la classification D'enfant-Pugh) ; grossesse ; La période d'allaitement maternel ; Âge à 18 ans (efficacité et sécurité non établie).

Restrictions de l'utilisation

Le diabète mellitus (le risque de développer l'œdème macular) ; La présence d'uveitis dans l'anamnèse ; Âge plus de 65 ans (quantité limitée de données d'application).

Bradyarrhythmia. En raison du risque de développer des dérangements de rythme sévères, phignolimod ne devrait pas être utilisé dans les patients avec le type II le blocus de Mobits II AV ou plus haut, le syndrome de faiblesse de nœud de sinus ou le blocus de sinoatrial. Comme bradycardia sévère peut être pauvrement toléré dans les patients avec IHD, histoire d'infarctus myocardial, CHF, histoire d'arrêt du cœur, cerebrovascular la maladie, l'hypertension incontrôlée, ou le sommeil non soigné sévère apnea le syndrome, phylogolimide ne devrait pas être utilisé dans de tels patients. Comme l'utilisation de phylogolimide mène à une diminution dans la fréquence cardiaque, et cetera. Le prolongement de l'intervalle QT, phylogolimide ne devrait pas être utilisé dans les patients avec un prolongement d'intervalle QT significatif (QTs> 470 millisecondes (la femelle) ou> 450 millisecondes (le mâle).) Si un phylogolymer est nécessaire dans les patients dans cette catégorie, on devrait consulter un cardiologue avant la thérapie de départ pour choisir la surveillance optimale de l'Activité cardiaque, peut-être jusqu'au matin suivant.

La prudence devrait aussi être prise dans les patients avec la fréquence cardiaque basse au repos, moins de 55 battent par minute (la fréquence cardiaque basse, non associée au dysfonctionnement cardiaque), à l'utilisation simultanée de β-blockers, avec une histoire d'évanouissement.

Application dans la grossesse et la lactation

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

Avant le traitement de départ avec phignolyimide, un docteur devrait informer des femmes d'âge d'accouchement du risque sérieux au fœtus et au besoin pour la contraception efficace dans les 2-3 mois depuis la fin de traitement, qui est provoqué par une longue période d'induction phylogenide et d'un risque continuant au fœtus.

Il est nécessaire d'exclure la grossesse avant le traitement avec phylogolimide. Si la grossesse est diagnostiquée pendant son utilisation, la thérapie devrait être annulée. Les données disponibles suggèrent que l'utilisation de phylogolimoda dans les hommes n'est pas associée à un risque accru de développer des effets toxiques sur le fœtus. Selon les résultats d'études expérimentales, l'effet négatif de phylogolide sur la fertilité est improbable.

Quand phylogolimoda a été utilisé dans les études expérimentales, la toxicité reproductrice a été découverte, en incluant la mort fœtale et l'organe les défauts du développement, surtout le nephrosis du conduit artériel et les défauts de l'interventricular septum. En plus, les récepteurs sphingosine-1-phosphate sur lesquels les actes de phylogolimide sont impliqués dans la formation de vaisseaux pendant embryogenesis. À présent, il n'y a aucune donnée sur l'effet de phylogolimoda sur la formation de SSS humain, les données sur son utilisation pendant la grossesse sont extrêmement limitées. Dans les essais cliniques, 20 grossesses ont été annoncées dans les patients recevant phylogolimide, mais ces données sont insuffisantes pour évaluer la sécurité de phylogolimoda dans les patients dans cette catégorie.

Il n'y a aucune donnée sur l'effet de phylogolimod sur l'activité générique et le résultat d'accouchement.

Dans les études expérimentales, phynogolimide a été excrété avec le lait d'animaux produisant du lait. Étant donné la possibilité théorique de développer des réactions défavorables dans les bébés recevant du lait de poitrine de la prise de femmes Fingolimod, l'allaitement maternel devrait être arrêté ou phyloglobin devrait être arrêté.

Effets secondaires de la substance Fingolimod

Sont ci-dessous les phénomènes indésirables (AEs), identifié à la suite de trois essais cliniques dans 2,431 patients avec RRS. En utilisant phylogolimide dans une dose de 0.5 mgs, AEs sérieux suivants ont été notés : l'infection, macular l'œdème et AV transitoire bloque au début du traitement. Le plus commun (la fréquence 10 %) avec phygolimod dans une dose de 0.5 mgs était le mal de tête, l'activité augmentée d'hépatique transaminases, diarrhée, toux, grippe, sinusite et mal de dos. La cause la plus fréquente (la fréquence> 1 %) du cessation de thérapie avec phynolyimide à une dose de 0.5 mgs était une augmentation de l'activité ALT (2.2 %).

Sont ci-dessous l'AEs selon la fréquence d'occurrence. Pour évaluer la fréquence, les critères suivants ont été utilisés (selon QUI la classification) : très souvent (≥1 / 10) ; Souvent (≥1 / 100, <1/10) ; Rarement (≥1 / 1000, <1/100) ; Rarement (≥1 / 10000, <1/1000) ; Très rarement (<1/10000), en incluant des messages individuels. Depuis dans la période post-du marketing, les rapports d'AEs sont reçus volontairement d'une population d'un nombre non défini, il n'est pas possible d'estimer la fréquence de leur occurrence, qui est pourquoi la fréquence est inconnue pour ces AEs : la fréquence est inconnue. AEs sont groupés selon la classification d'organes et les systèmes d'organes de MedDRA, dans chaque groupe d'AEs sont arrangés dans l'ordre descendant de sévérité.

Maladies infectieuses et parasites : très souvent - grippe, sinusite ; Souvent - bronchite, infections provoquées par le virus d'herpès, par exemple, les galets, pityriasis ; Rarement pneumonia1.

De la part du système immunitaire : la fréquence est inconnue - l'hypersensibilité, les rougeurs.

De la part du sang et du système lymphatique : souvent - lymphopenia, leukopenia.

Du côté de la psyché : souvent - dépression ; Rarement - humeur basse.

Du système nerveux : très souvent - mal de tête ; Souvent - vertige, migraine ; Rarement - un syndrome d'encephalopathy1 postérieur réversible.

Du côté de l'organe de vision : souvent - vision brouillée ; Rarement - macular œdème.

Du cœur : souvent - bradycardia, AV-blocus.

Du côté des vaisseaux : une augmentation de la tension.

Du système respiratoire, la poitrine et mediastinum : très souvent - toux ; Souvent - essoufflement.

De l'étendue digestive : très souvent - diarrhée.

De la peau et des tissus sous-cutanés : souvent - eczéma, alopécie, en ayant des démangeaisons.

Du côté du musculoskeletal et du tissu conjonctif : très souvent - la douleur du dos.

Désordres généraux et désordres sur le site d'injection : souvent - asthenia.

Données de laboratoire et instrumentales : très souvent - activité augmentée d'enzymes hépatiques (ACTE, GGT, ACTE) ; Souvent - une augmentation de la concentration de triglycerides de sang ; Rarement - neutropenia.

1Y, dont la connexion avec la réception du phongolimod est considérée comme probable.

Infections

En utilisant phylogolimoda dans les essais cliniques à la dose recommandée (0.5 mgs une fois par jour) dans les patients avec RRS, l'incidence totale d'infections (65.1 %) était semblable à cela dans le groupe de placebo. Cependant, les patients recevant fingolimod auraient plus probablement la bronchite, les galets et la pneumonie. L'incidence d'infections sérieuses dans le groupe recevant fingolimod 0.5 mgs était 1.6 %, dans le groupe de placebo 1.4 %.

Il y a des données sur les morts extrêmement rares provoquées par l'infection avec le virus de Varicella Zoster dans les patients qui recevaient simultanément la thérapie GCS à long terme (plus de 5 jours) pour traiter des récurrences de RRS, mais la relation causale entre le traitement et la mort n'est pas établie. Dans les études cliniques avec phylogolimoda dans les patients avec RRS qui ont reçu des cours GCS courts (dans les 5 jours), il n'y avait aucune augmentation de l'incidence d'infections comparées avec le groupe de placebo.

Il y a aussi des données sur d'autres morts extrêmement rares provoquées par l'infection avec le virus d'herpès, mais le rapport de cause-et-effet entre les morts et l'utilisation de phylogolimidine n'a pas été établi.

Désordres neurologiques

Il y a des rapports de cas rares de dommage au système nerveux dans les patients recevant phylogolimide dans de hautes doses (de 1.25 à 5 mgs), avec le développement d'ischemic et les attaques de hemorrhagic, aussi bien que le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible. Il y a aussi eu des cas de développement de lésions neurologiques atypiques, tels qu'ODEM (aigu a disséminé encephalomyelitis) - comme les conditions.

Désordres vasculaires

Dans le traitement avec phylogolimide à une dose d'occlusion de 1.25 mgs d'artères périphériques a été noté. Il y a des rapports isolés du développement du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, aussi bien qu'ischemic et un coup de hemorrhagic avec phylogolimide dans une dose de 0.5 mgs.

Œdème de Macular

Quand phylogolimide a été administré à la dose recommandée dans les essais cliniques dans les patients avec RRS, l'incidence d'œdème macular était 0.54 %. Dans la plupart des cas, le développement d'œdème macular a été observé dans les 3-4 mois après le début de traitement. Dans un certain nombre de cas macular l'œdème a été observé sans manifestations cliniques (a révélé pendant une routine ophthalmological l'examen), dans certains patients macular l'œdème a été accompagné par le fait d'être confus ou a diminué l'acuité visuelle. À la résiliation de traitement dans la plupart des cas il y avait une diminution dans la sévérité ou la résolution spontanée de cette condition. L'incidence d'œdème macular a été augmentée avec une histoire d'uveitis.

Bradyarrhythmia

Dans les essais cliniques au début de traitement avec phignolyimide, la dose recommandée était une diminution transitoire dans la fréquence cardiaque et le fait de ralentir de conduction AV. En même temps, la diminution maximum dans la fréquence cardiaque est observée dans les 6 heures après avoir pris phylogolimoda (la diminution moyenne par 12-13 bpm) et 70 % de l'effet chronotropic négatif sont accomplis le premier jour d'utilisation.

Dans les essais cliniques, 4.7 % de patients (1.6 % dans le groupe de placebo) ont été observés avec fingolimide à une dose de 0.5 mgs dans les patients avec RRS du premier degré le blocus d'AV (le prolongement du temps de pouls ECG). L'AV-blocus du 2ème degré a été découvert dans moins de 0.2 % de patients recevant phylogolimide à la dose recommandée. Les anomalies de conduction observées dans les deux essais cliniques et les périodes post-du marketing étaient généralement transitoires et asymptomatic, n'ont pas exigé la thérapie et ont été résolues dans les 24 premières heures après l'initiation de traitement. Certains patients ont connu des symptômes tels qu'une diminution dans la tension, le vertige, la fatigue et / ou un sentiment de palpitation, qui ont été aussi résolus dans les 24 heures. Dans la période post-du marketing, les cas individuels de blocus d'AV complet après avoir reçu la première dose de phongolimoda, qui étaient transitoires et Spontanément résolus. Bien que dans la plupart des cas, l'intervention médicale ne soit pas tenue d'arrêter AEs, dans un cas dans un essai clinique dans un patient qui a reçu phylogolimide à la dose recommandée, un asymptomatic AV le bloc du 2ème niveau du type de Mobits j'ai été arrêté avec isoprenaline.

Les cas d'asystole et de mort soudaine inexpliquée après la première ingestion de phynogolimoda ont été notés, mais le rapport entre la réception et ces événements n'est pas prouvé.

Système respiratoire

Dans l'étude clinique, après un premier mois d'application de phylogolimide dans une dose de 0.5 mgs, il y avait une diminution dépendante de la dose légère dans les valeurs de FEV pour la 1ère seconde et diffusivity des poumons par l'oxyde de carbone (DLCO) et les valeurs de ces paramètres n'ont pas été par la suite changées. L'abolition de thérapie a été accompagnée par la normalisation d'indicateurs. La diminution dans DLCO avant le 24ème mois d'application de phylogolimide dans une dose de 0.5 mgs était 3.3 % comparés avec 2.7 % dans le groupe de placebo.

Tension augmentée

Dans les études cliniques, quand phylogolimidine a été administré à une dose de 0.5 mgs dans les patients avec PPC, il y avait une petite augmentation du TRISTE par une moyenne de Hg de 3 mm. Et PAPA par Hg de 1 mm. L'augmentation de la tension a été observée environ 1 mois après le début de traitement et a été préservée avec la continuation de thérapie. La tension augmentée a été notée dans 6.5 % de patients qui ont reçu finkolimod à la dose recommandée (3.3 % dans le groupe de placebo). Selon les observations de post-enregistrement, l'hypertension a été notée pendant le premier mois de traitement et a exigé dans certains cas l'utilisation de médicaments antihypertensive ou l'interruption de traitement.

Fonction de foie diminuée

Dans les études cliniques dans les patients traités phylogolimide, il y avait une augmentation de l'activité d'hépatique transaminases (principalement ALT). À une dose recommandée de 0.5 mgs, dans 8 % de cas, asymptomatic l'augmentation de l'activité ALT a été observé ≥3 fois plus haut qu'ULN et dans 1.8 % de cas c'étaient ≥5 VGN comparés au groupe de placebo où ces indicateurs étaient 1.9 et 0, 9 % respectivement. Dans la plupart des cas, une augmentation de l'activité ALT a été observée pendant les 6-9 premiers mois de thérapie. Dans certains patients, une deuxième augmentation de l'activité ALT a été notée après la reprise de thérapie avec phylogolimide.

La normalisation d'activité ALT dans le plasma sanguin s'est produite environ 2 mois après la résiliation d'administration phylogenide. Dans un petit nombre de patients avec l'activité ALT élevée ≥5 VGN qui a continué le traitement, la normalisation d'activité ALT se sont produits environ après 5 mois de thérapie.

Lymphomas

Selon le clinique et les études de post-enregistrement, les patients recevant phylogolimide avaient lymphomas, tant la B-cellule que la T-cellule lymphomas. L'incidence de lymphoma est 3 cas par 10,000 années de la personne (contre 1.9 cas par 10,000 années de la personne dans la population générale).

Dans la période post-du marketing, les cas de développement d'infections cryptococcal sont notés, incl. Cas isolés du développement de méningite cryptococcal.

Syndrome de Hemophagocyte

Dans la période post-du marketing, les patients recevant le traitement avec phygolimodome avaient des cas très rares de syndrome hemophagocytic avec un résultat mortel associé à une maladie infectieuse. Le syndrome de Hemophagocyte est une condition associée aux maladies infectieuses, immunosuppression et à un certain nombre de maladies autoimmunisées.

Action réciproque

Action réciproque de Pharmacodynamic

En considérant la possibilité d'effet inhibiteur supplémentaire sur le système immunitaire, la prudence devrait être exercée en utilisant phongolimoda avec les agents d'antitumeur, immunosuppressants (en incluant GCS) et immunomodulators.

Comme GCS ont un effet immunosuppressive, la durée de traitement et de dose quand utilisé concomitantly avec phyngolyimide devrait être réglée basée sur les données cliniques. Dans les essais cliniques en utilisant phongolimod dans les patients avec RCS qui ont reçu des cours GCS courts (dans les cinq jours), il n'y avait aucune augmentation de l'incidence d'infections.

Il est nécessaire d'utiliser avec la prudence fingolimod dans les patients qui ont reçu des médicaments à long terme tels que natalizumab, teriflunomide ou mitoxantrone.

Là est limité l'expérience avec phongolimod dans les patients recevant la thérapie d'élément avec β-blockers, CCKs qui baissent la fréquence cardiaque (telle que verapamil, diltiazem ou ivabradine), ou d'autres médicaments qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (eg digoxin). L'utilisation de ces médicaments dans la combinaison avec fingolimod peut être accompagnée par le développement de bradycardia sévère et de blocus cardiaque. Quand la prise phyngolimoda dans la combinaison avec la fréquence cardiaque atenolol est plus loin réduite de 15 % (quand pris avec diltiazem cet effet n'est pas observé). En raison de l'effet combiné puissant sur la fréquence cardiaque, phylogolimide n'est pas recommandé pour les patients qui reçoivent actuellement ces médicaments. Si le traitement avec phylogolimide est contemplé, on devrait consulter un cardiologue concernant la possibilité d'échanger à la thérapie de médicament qui ne réduit pas la fréquence cardiaque ou la surveillance appropriée.

L'utilisation de phongolimod dans les patients recevant antiarrhythmic les médicaments de classe IA (eg, quinidine, procainamide) ou de la classe III (eg amiodarone, sotalol) n'a pas été étudiée. Depuis l'utilisation de médicaments antiarrhythmic IA et III classes peuvent développer bradyarrhythmias, phylogolimide ne devrait pas être utilisé ensemble avec ces médicaments antiarrhythmic.

Action réciproque de Pharmacokinetic

Fingolimod est essentiellement transformé par métabolisme avec cytochrome P450 4F2 et, peut-être, d'autre CYP4F isoenzymes. In vitro dans hepatocytes en cas de l'induction significative, isoenzyme CYP3A4 peut aussi participer au métabolisme de phylogolimide. Vu le susdit, l'effet de phageolimod et de phosphate phongolimod sur l'autorisation de médicaments transformés par métabolisme avec l'aide d'isoenzymes fondamental de CYP est improbable.

L'effet de phylogolimide et de phosphate phongolimod sur le métabolisme de concomitantly a utilisé des médicaments

Les études in vitro ont montré que phylogolimide et phosphate phignogolimode sont presque ou complètement incapables de réprimer l'activité de cytochrome P450 isoenzymes humain (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 ou 4A9 / 11). Ainsi, la diminution dans l'autorisation de médicaments, transformés par métabolisme principalement par isoenzymes principal de cytochrome P450, est improbable cliniquement en présence de phylogolide et de phosphate phongolimide.

La capacité de phageolimod et de phosphate phongolimod pour inciter son propre métabolisme et / ou métabolisme de concomitantly a utilisé des médicaments

Dans les études in vitro, fingolimode n'a pas incité le mRNA de cytochrome 3A4, 1A2, 4F2 et ABCB1 (P-gp) isoenzymes, aussi bien que l'activité de cytochrome 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 4F2 isoenzymes ; le phosphate de Phongolimodo n'a pas possédé d'action de motivation en ce qui concerne cytochrome isoenzymes. Ainsi, une augmentation de l'activité d'isoenzymes différent de cytochrome P450 et d'ABCB1 en présence de phylogolimide est improbable.

Protéines de transport

Fingolimod n'interfère pas probablement de l'absorption et de l'excrétion de médicaments et d'autres substances qui sont substrates des protéines de transport principales.

Cyclosporin

Le pharmacokinetics de phylogolimide et de cyclosporine en cas d'une application simple ou multiple n'a pas changé.

Contraceptifs oraux

L'utilisation simultanée de phylogolimide dans une dose de 0.5 mgs / le jour et les contraceptifs oraux (ethinyl estradiol et levonorgestrel) ne mène pas à un changement dans les effets de contraceptifs oraux. En dépit du manque de recherche, l'effet de contraceptifs oraux contenant progestogens sur finiolimod n'est pas attendu.

Ketoconazole

En cas de l'utilisation d'élément de ketoconazole (200 mgs deux fois par jour avant d'atteindre l'état d'équilibre) et phingolimod (5 mgs une fois), une légère augmentation dans l'AUC de phignolimod et de phosphate phongolimide (de 1.7 fois) a été observée.

Isoprenaline, atropine, atenolol et diltiazem

L'utilisation simultanée d'isoprenaline ou d'atropine n'a pas affecté l'exposition de phylogolimide et de phosphate phongolimide. L'utilisation simultanée d'atenolol et de diltiazem n'a pas affecté le pharmacokinetics de phingolide ou de phosphate phongolimide.

Carbamazepine

L'application simultanée de 600 mgs carbamazepine deux fois par jour dans l'état d'équilibre et de 2 mgs phingolimode avait un faible effet sur l'AUC de phignolimod et de phosphate phingolimide une fois avec une diminution d'environ 40 %. L'utilisation simultanée de carbamazepine avec phylogolimide peut réduire l'efficacité du dernier.

Actions réciproques potentielles

Dans les études cliniques dans les patients avec PPC, il n'y avait aucun effet significatif de fluoxetine et de paroxetine (les inhibiteurs puissants de CYP2D6 isoenzyme) sur la concentration de phylogolimide ou de phyglyl monomer le phosphate. Baclofen, gabapentin, oxybutynin, amantadine, modafinil, amitriptyline, pregabalin, GCS et contraceptifs oraux n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur la concentration (20 %) de phignolimod et de phosphate phingolimide.

Vaccination

Comme l'utilisation de vaccins modérés vivants peut augmenter le risque d'infection, phylogolide ne devrait pas être immunisé avec les vaccins modérés vivants. Pendant la thérapie avec phygolyimide et aussi dans les 2 mois après la cessation de traitement, la vaccination peut être moins efficace.

Overdose

Symptômes : les volontaires en bonne santé ont toléré de manière satisfaisante une dose simple de phylogolimide dans une dose de 40 mgs (une dose 80 fois plus haut que la dose quotidienne recommandée), pendant que 5 de 6 volontaires a montré l'obstruction de compagnie aérienne légère, accompagnée par un sentiment de contraction légère dans la poitrine ou un sentiment de gêne.

Fingolimod peut provoquer le développement d'un bradycardia. La diminution dans la fréquence cardiaque est d'habitude notée dans une heure après avoir reçu la première dose et atteint un maximum dans les 6 heures. Il y a des rapports d'AV-conduction ralentissante et des rapports individuels de cas transitoires de blocus d'AV avec la résolution spontanée.

Traitement : en cas d'une overdose, en prenant la première dose de phongolimoda, il est important d'identifier les manifestations de bradycardia et la surveillance peut être exigée jusqu'au matin suivant. Il est nécessaire de régulièrement mesurer la fréquence cardiaque et la tension et aussi conduire ECG. Si la fréquence cardiaque est <45 bpm après la première réception, ou si les signes ECG du niveau ≥2th du blocus d'AV apparaissent, ou si l'intervalle QT est ≥500 msec, prolongez la surveillance dans la nuit jusqu'à ce que les signes de dysfonctionnement cardiaque disparaissent le Rythme. S'il y a un blocus AV du troisième degré n'importe quand dans la journée, il est nécessaire de garantir la surveillance pendant la nuit. Fingolimod n'est pas enlevé du corps par la dialyse et plasmapheresis.

Routes d'administration

À l'intérieur.

Précautions pour la substance Fingolimod

La clé pharmacodynamic l'effet de fingolimod est une diminution dépendante de la dose dans le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à 20-30 % de leur quantité initiale, en raison d'une redistribution réversible de lymphocytes dans les tissus lymphoid.

Comme fingolimod réduit le nombre de lymphocytes dans le sang, le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique ne peut pas être utilisé pour évaluer les différentes populations de lymphocytes dans les patients recevant le traitement.

Dans les patients recevant fingolimod, la détermination du nombre de cellules mononucléaires exige la collection de grands volumes de sang (en raison d'une diminution dans le nombre de lymphocytes circulants). Avant l'initiation de thérapie avec fingolimod, vous devriez obtenir un résultat d'une analyse de sang clinique générale avec une formule de leucocyte exécutée pendant les 6 mois derniers précédant l'initiation de thérapie, ou après l'abolition de thérapie précédente.

Infections

Il est nécessaire de remettre l'initiation de traitement avec fingolimod dans les patients avec la maladie infectieuse sévère dans la phase active avant la résolution de cette condition. Comme l'utilisation de fingolimod peut augmenter le risque d'infections se développant, y compris. Opportunistes, pendant le traitement dans les patients avec les symptômes du processus infectieux il est nécessaire de réaliser des mesures diagnostiques et thérapeutiques efficaces.

L'enlèvement de fingolimod après le cessation de traitement peut se produire dans les 2 mois, donc pendant cette période il est nécessaire de rester prudent du développement d'infections. Les patients recevant fingolimod la thérapie devraient être donnés l'ordre immédiatement informer le médecin de tous les symptômes de l'infection.

Avec le développement d'infections sévères avec la thérapie, le traitement avec fingolimod devrait être arrêté. Le traitement de renouvellement devrait consister en ce seulement si les avantages de thérapie excèdent le risque possible.

Dans la période post-du marketing, les cas de développement de leukoencephalopathy multifocal progressif (PML) ont été notés. PML est une maladie infectieuse opportuniste causée par le virus JC, avec un résultat fatal possible ou un développement d'infirmité sévère. Le développement de PML est possible seulement avec l'infection avec le virus JC. Quand la réalisation l'analyse pour la présence de virus JC, il est nécessaire de tenir compte que l'effet de lymphopenia sur l'exactitude des résultats d'essai pour la présence d'anticorps au virus JC dans les patients recevant fingolimod la thérapie n'a pas été étudié. Il devrait aussi être noté qu'un résultat d'essai négatif pour la présence d'un virus JC n'exclut pas la possibilité de développer l'infection JC dans l'avenir. Avant le rendez-vous de fingolimod, il est nécessaire d'obtenir les résultats de MRI pour la première application précédente de fingolimod depuis 3 mois. En conduisant des études de MRI de routine, dont la fréquence est déterminée par les normes pour le diagnostic et la surveillance de sclérose en plaques, le soin devrait être pris en ce qui concerne les données qui permettent PML soupçonné. Ainsi, MRI est considéré une priorité la méthode diagnostique dans les patients avec un risque élevé de développer PML. Si un PML est soupçonné, MRI diagnostique devrait être exécuté immédiatement et le traitement avec fingolimod devrait être arrêté avant que le diagnostic de PML est exclu.

Dans la période post-du marketing, les cas de développement de méningite cryptococcal ont été notés. Avec le développement de symptômes qui rendent possible de soupçonner le développement de cette condition, les mesures diagnostiques appropriées devraient être réalisées immédiatement. Quand le diagnostic est confirmé, le traitement approprié devrait être commencé.

Les patients qui n'ont pas d'histoire d'évidence documentée de varicella ou d'une vaccination complète contre le Virus de Varicella zoster (VZV) devraient être cachés pour les anticorps à VZV avant la thérapie de départ. Faute des anticorps au virus VZV, un plein cours de vaccination devrait être conduit avant l'initiation de thérapie avec fingolimod. Dans ce cas-là, le début de traitement devrait être remis depuis 1 mois pour développer une pleine réponse immunisée à la vaccination.

Œdème de Macular

Depuis fingolimod la thérapie dans la dose recommandée dans 0.5 % de patients a montré le développement d'œdème de la maculature avec / sans symptômes cliniques principalement dans les 3-4 premiers mois de traitement, on recommande de conduire un examen ophthalmologic 3-4 mois après l'initiation de thérapie.

Dans les patients avec uveitis dans l'histoire, aussi bien que dans les patients avec le diabète d'élément mellitus, il y a un risque accru de développer l'œdème macular. Depuis l'utilisation de fingolimod dans les patients avec PPC et diabète d'élément mellitus n'a pas été étudié, dans les patients avec le diabète ou uveitis dans une anamnèse on recommande qu'un examen ophthalmological soit conduit auparavant et pendant le traitement avec fingolimod.

Quand les dérangements visuels sont découverts sur un fond de la thérapie fingolimod, l'examen du fundus, surtout de la région macular, est nécessaire. En cas de l'œdème de la maculature, le traitement avec fingolimod devrait être arrêté. La reprise de thérapie avec fingolimod après le développement d'œdème macular n'a pas été étudiée. Le risque de développer un œdème répété de la maculature pendant la reprise de thérapie avec fingolimod n'a pas été étudié. Le traitement de renouvellement devrait se produire seulement si l'avantage de thérapie excède le risque possible au patient.

Diabète

Les études sur l'utilisation de fingolimod dans les patients avec le diabète mellitus n'ont pas été conduites. Le soin devrait être pris en utilisant fingolimod dans les patients de cette catégorie à cause du risque de développer l'œdème macular, pour éviter le développement dont il est tenu régulièrement d'exécuter le contrôle ophtalmique.

Bradyarrhythmia

En raison du risque de développer arrhythmias cardiaque sérieux, fingolimod ne devrait pas être utilisé dans les patients avec le type II le blocus de Mobits II AV ou plus haut, la faiblesse de nœud de sinus ou le blocus de sinoatrial. Depuis prononcé bradycardia peut être pauvrement toléré dans les patients avec la maladie d'artère coronaire, l'histoire d'infarctus myocardial, CHF, histoire d'arrêt du cœur, cerebrovascular la maladie, l'augmentation incontrôlée de la tension, ou le sommeil non soigné sévère apnea le syndrome, fingolimod ne devrait pas être utilisé dans de tels patients. Comme l'utilisation de phyngolimoda mène à une diminution dans la fréquence cardiaque et, ainsi, Au prolongement de l'intervalle QT, il ne devrait pas être utilisé dans les patients avec un prolongement d'intervalle QT significatif (QTc> 470 millisecondes (la femelle) ou> 450 millisecondes (le mâle).) Si un phylogolymer doit être utilisé dans les patients dans cette catégorie, on devrait consulter un cardiologue avant la thérapie de départ pour choisir la Surveillance optimale d'activité cardiaque, c'est possible jusqu'au matin suivant.

Après avoir pris la première dose de fingolimod, on recommande d'observer des patients depuis 6 heures, en incluant une mesure de fréquence cardiaque et de tension chaque heure, éliminer des manifestations de bradycardia. Tous les patients devraient subir un examen ECG avant de prendre fingolimod et pendant la période de surveillance de 6 heures.

Quand bradyarrhythmia se développe sur un fond de la thérapie avec phygolymodoma, si nécessaire, les mesures appropriées devraient être lancées, le patient est l'observation garantie jusqu'à la réduction de ce dérangement. Si une thérapie de médicament est nécessaire pendant la période surveillante après avoir pris la première dose, il est nécessaire de prolonger l'observation au moins jusqu'au matin du jour suivant et répéter l'examen après avoir pris la deuxième dose de fingolimod.

La surveillance supplémentaire est aussi exigée dans les cas suivants :

- si la fréquence cardiaque après 6 heures après avoir reçu fingolimod <45 bpm, ou est la plus petite valeur pour la période d'observation entière ;

- lors de la première occurrence d'AV-blocus du 2ème degré ou plus haut, selon les données ECG, 6 heures après l'ingestion du fingolimod ;

- si l'intervalle QTc sur l'ECG est ≥500 millisecondes.

Quand la reprise de thérapie avec fingolimod, il est nécessaire de contrôler l'activité du CAS, aussi bien qu'après avoir pris la première dose, en cas de l'interruption de thérapie :

- au moins 1 jour pendant les 2 premières semaines de thérapie ;

- plus de 7 jours pour la 3ème ou 4ème semaine de traitement ;

- plus de 2 semaines après que le traitement a duré plus d'un mois.

Il est recommandé d'éviter l'utilisation de fingolimod dans les patients avec les facteurs de risque pour prolonger l'intervalle QT, dans hypokalemia particulier, hypomagnesemia, ou l'élongation d'intervalle QT congénitale.

Tous les patients ont besoin de conduire une étude d'ECG avant l'initiation de thérapie avec phylogolimide et à la fin de la période de surveillance de 6 heures.

Dans les patients traités fingolimod, les cas très rares d'inversion de la vague T sur l'ECG ont été enregistrés. En cas de l'inversion de la vague T, il est nécessaire d'exclure la présence d'autres signes de myocardial ischemia dans le patient. Quand soupçonné de myocardial ischemia, on recommande de chercher le conseil d'un cardiologue.

Intervalle de QT

En utilisant fingolimod dans les doses de 1.25 ou 2.5 mgs dans l'état d'équilibre, l'intervalle de QTcI (l'intervalle QT réglé selon le taux de pouls basé sur les données du patient individuel) a été étendu à 90 % (CI : ≤13 millisecondes). Il n'y avait aucune dépendance de l'occurrence d'élongation d'intervalle de QTcI sur la dose de fingolimod et la durée de thérapie. On devrait éviter l'utilisation de médicaments étendant l'intervalle QTc dans les patients avec hypokalemia ou élongation d'intervalle QT congénitale.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Dans le clinique et les études de post-enregistrement, les cas rares du développement du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible ont été observés avec fingolimod à une dose de 0.5 mgs avec les symptômes suivants : un mal de tête intense avec un commencement soudain, accompagné par la nausée et le vomissement, a diminué la conscience, les dérangements visuels et les saisies. La condition est réversible d'habitude, mais peut mener à ischemic ou à coup de hemorrhagic, donc le diagnostic tardif et l'ajournement du commencement de correction de la condition peuvent mener aux conséquences neurologiques. Si le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible est soupçonné, le fingolimod devrait être arrêté.

Le traitement auparavant conduit avec immunosuppressants et médicaments qui modifient le cours de la maladie

En remplaçant la thérapie avec d'autres médicaments qui modifient le cours de la maladie pour le traitement avec fingolimod, il faudrait tenir compte du mécanisme d'action du médicament auparavant utilisé et tenir compte de son T1 / 2 pour éviter le développement d'un effet oppressif total sur le système immunitaire. Dans ce cas-là, le risque de réactivation de la maladie devrait être considéré. Avant l'initiation de thérapie avec fingolimod, le résultat d'une analyse de sang clinique générale avec une formule de leucocyte a joué après que l'abolition de thérapie précédente devrait être obtenue pour être convaincue du cessation de son effet déprimant sur le système immunitaire (eg cytopenia).

Béta de l'interféron et acétate glatiramer

Dans les patients qui ont reçu le traitement préalable avec le béta de l'interféron ou l'acétate glatiramer, le traitement avec fingolimod peut être commencé immédiatement après la résiliation de l'utilisation des susdits médicaments.

Natalizumab et teriflunomide

Dans la connexion avec T1 prolongé / 2 natalizumab et teriflunomide, le soin devrait être pris quand la thérapie changeante avec les médicaments pour le traitement avec phylogolimide à cause du risque de développer un effet oppressif total sur le système immunitaire. Avant de commencer phongolimoda depuis la fin de thérapie avec natalizumab ou teriflunomide, une évaluation individuelle consciencieuse de la condition de chaque patient est exigée.

En règle générale, pour l'élimination complète de natalizumab 2-3 mois à partir du moment de cessation de thérapie est exigé. Le retrait de teriflunomide du plasma sanguin est lent et peut prendre de plusieurs mois à 2 ans sans une procédure d'élimination accélérée.

Alemtuzumab

En raison du mécanisme de l'action d'alemtuzumab et son effet immunosuppressive, l'utilisation de phylogolide après que le cessation de thérapie alemtuzumab n'est pas recommandé, à moins que l'avantage attendu n'excède le risque possible pour un patient particulier.

Résiliation de traitement avec fingolimod

Après l'abolition de traitement avec fingolimod, un intervalle de 6 semaines sans traitement est nécessaire pour enlever le fingolimod de la circulation sanguine. À la résiliation de réception fingolimod il est nécessaire de réfléchir, cette normalisation de quantité de lymphocytes se produit dans 1-2 mois après la dernière application fingolimod. Depuis l'application d'immunosuppressants dans les 1-2 mois après que la résiliation d'administration fingolimod peut réprimer plus loin le système immunitaire, le soin doit être pris en utilisant immunosuppressants peu de temps après la résiliation de traitement avec fingolimod.

Dysfonctionnement du foie

On recommande de contrôler l'activité d'hépatique transaminases et les concentrations bilirubin pendant les 6 mois précédant l'initiation de thérapie avec fingolimod. Faute des manifestations cliniques de lésions hépatiques, l'activité d'hépatique transaminases est recommandée pour 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement et ensuite périodiquement. L'activité augmentée d'hépatique transaminases ≥5 VGN exige des études biochimiques plus fréquentes de sérum, en incluant la détermination de concentration bilirubin et d'activité d'AP. Quand les symptômes apparaissent qui suggèrent une violation de fonction de foie (le vomissement et la nausée d'étiologie inconnue, la jaunisse, la douleur abdominale, la fatigue, l'anorexie, la couleur sombre d'urine), il est nécessaire de conduire une étude d'activité d'enzyme hépatique et si les lésions hépatiques sont découvertes, arrêtez de prendre phylogolide.

Système respiratoire

On recommande aux patients avec le développement soupçonné de dérangements du système respiratoire d'exécuter spirometry.

L'influence sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes. Les patients qui ont de tels effets indésirables comme le vertige et l'affaiblissement visuel en utilisant fingolimod ne devraient pas être contrôlés par les véhicules ou les mécanismes jusqu'à ce que ces effets secondaires disparaissent complètement. Il est nécessaire de contrôler la condition du patient dans les 6 premières heures après la première réception du fingolimod avant de commencer le contrôle de véhicules.