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L'instruction

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Instruction pour l'utilisation : Olodaterol + bromure de Tiotropium (Olodaterolum + Tiotropii bromidum)

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Groupe pharmacologique

M Cholinolytics dans les combinaisons

Béta-adrenomimetics dans les combinaisons

La classification (ICD-10) de Nosological

J42 bronchite Chronique, non spécifiée

bronchite périodique, asthme de Bronchite, bronchite de respiration sifflante, Bronchite chronique, maladie de compagnies aériennes Inflammatoire, maladie de bronches, fumeur du Qatar, Toux dans les maladies inflammatoires du poumon et bronchus, l'Exacerbation de Bronchite Chronique, bronchite Chronique, maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, bronchite de Chronical, fumeurs de bronchite Chroniques, bronchite spasmodique Chronique, Bronchite allergique

Emphysème de J43

Emphysème interstitiel, Emphysème, maladie de poumon Chronique, maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, emphysème pulmonaire Obstructionniste, emphysème pulmonaire Chronique, emphysème pulmonaire obstructionniste Chronique

J44 d'Autre maladie pulmonaire obstructionniste chronique

La bronchite allergique, l'asthme de Bronchite, la bronchite Asthmatique, la bronchite de respiration sifflante, la Bronchite est une, maladie de bronches obstructionniste, une Brièveté de crachat dans les maladies respiratoires aiguës et chroniques, Toux dans les maladies inflammatoires du poumon et bronchus, l'obstruction d'écoulement d'air Réversible, la maladie de compagnie aérienne obstructionniste Réversible, la maladie de bronchite Obstructionniste, la maladie de poumon Obstructionniste, la bronchite Obstructionniste, la bronchite Spasmodique, la maladie de poumon Chronique, les maladies de poumon nonspécifiques Chroniques, la maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, la bronchite obstructionniste Chronique, la maladie de compagnie aérienne obstructionniste Chronique, la maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, la pathologie de poumon Restrictive

J44.9 maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, non spécifiée

Maladies pulmonaires obstructionnistes, obstruction Des bronches, obstruction des bronches, Exacerbation de maladie pulmonaire obstructionniste chronique, obstruction d'écoulement d'air réversible, obstruction de compagnie aérienne Réversible, panbronchiolitis, Panbronhit, COPD, infection pulmonaire Chronique, infection Chronique de l'appareil respiratoire inférieur, maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, pneumonie obstructionniste Chronique, maladie de poumon Chronique, maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, maladie bronchopulmonary Chronique, maladies broncho-pulmonaires Chroniques, obstruction de Compagnie aérienne

Caractéristiques

Caractéristiques de substances Olodaterol + bromure de Tiotropium

bronchodilator combiné pour l'inhalation.

Pharmacologie

Action pharmacologique - bronchodilator.

Pharmacodynamics

Olodaterol - beta2-adrenomimetic le long jeu - et tiotropium bromide-m-cholinoblocker - fournissent complémentaire bronchodilation en raison du différent mécanisme d'action de substances actives et de différente localisation de récepteurs prévus dans les poumons.

Olodaterol a une haute affinité et une sélectivité aux récepteurs beta2-adrénergiques. L'activation de récepteurs beta2-adrénergiques dans les compagnies aériennes mène à la stimulation d'adenylate intracellulaire cyclase, qui participe à la synthèse de CAMP. Les niveaux de CAMP augmentés provoquent bronchodilation, en détendant les cellules de muscle lisses de l'appareil respiratoire. Olodaterol est agonist sélectif de long jeu beta2-adrenoreceptors avec un commencement rapide d'action et d'un prolongé (pas moins de 24 heures) l'effet. Les récepteurs Beta2-adrénergiques sont présents pas seulement dans les cellules de muscle lisses, mais aussi dans beaucoup d'autres cellules, incl. Cellules épithéliales et endothelial des poumons et du cœur. On ne comprend pas complètement la fonction exacte de récepteurs beta2 dans le cœur, mais leur présence indique la possibilité d'affecter le cœur d'agonists beta2-adrénergique même extrêmement sélectif.

La bromure de Tiotropium est un antagoniste de long jeu muscarinic les récepteurs, l'agent m-holin-blocking souvent appelé dans la pratique clinique. A la même affinité pour les sous-types m1-m5 de récepteurs muscarinic. Le résultat de l'inhibition de récepteurs m3 dans la compagnie aérienne est la relaxation de muscles lisses. L'effet bronchodilator est la personne à charge de dose et se conserve depuis au moins 24 heures. Une durée significative d'action est probablement associée à une dissociation très lente de bromure tiotropium des récepteurs m3 : la période de demi-dissociation est de façon significative plus longue que dans la bromure ipratropium. Dans le mode d'inhalation d'administration, tiotropium la bromure, comme le dérivé d'ammonium de N-quatre, exerce un effet sélectif local (sur les bronches), pendant qu'aux doses thérapeutiques sans provoquer des effets secondaires m-cholinoblocking systémiques. La dissociation des récepteurs m2 se produit plus vite que des récepteurs m3, qui indique une prédominance de sélectivité pour le récepteur m3 le sous-type sur les récepteurs m2. La haute affinité pour les récepteurs et la dissociation lente de bromure tiotropium de se lier aux récepteurs provoque un effet bronchodilator prononcé et prolongé dans les patients avec COPD.

Bronchodilation, qui se développe après l'inhalation de bromure tiotropium, est provoqué, tout d'abord, par l'action locale (sur l'appareil respiratoire) et pas par l'action systémique.

Les études cliniques ont montré que la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, appliquée une fois par jour le matin, menée à un rapide (dans les 5 minutes après la première dose) l'amélioration de la fonction de poumon. L'effet de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure était supérieur à l'effet de bromure tiotropium à une dose de 5 μg et d'olodaterol à une dose de 5 μg utilisés comme la monothérapie (le volume d'expiration forcée dans la première seconde (FEV1) augmenté avec une combinaison de 0.131 litres d'olodaterol + tiotropium la Consommation de bromure de bromure tiotropium seule - de 0,058 litres et en prenant seulement olodaterol - de 0,125 litres).

Avec l'utilisation d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, comparée avec l'utilisation de bromure tiotropium et d'olodaterol comme la monothérapie, un effet bronchodilating plus significatif a été accompli et le débit expiratory volumétrique maximal aux heures du matin et du soir augmenté.

L'utilisation d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure menée à une réduction du risque d'exacerbations de COPD était comparable avec le placebo.

La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure a amélioré de façon significative la capacité inspiratory comparée à la bromure tiotropium, olodaterol ou au placebo, utilisé comme la monothérapie.

La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure comparée avec le placebo a amélioré de façon significative le temps de tolérance d'exercice.

Pharmacokinetics

Le pharmacokinetics de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure est équivalent au pharmacokinetics d'olodaterol séparément utilisé et de bromure tiotropium.

Olodaterol et bromure tiotropium sont caractérisés par pharmacokinetics linéaire.

L'état ferme de pharmacokinetics d'olodaterol a été accompli après 8 jours avec l'application une fois par jour et le niveau d'exposition augmentée en comparaison avec l'utilisation d'une dose simple de 1.8 fois. L'état ferme de pharmacokinetics de bromure tiotropium a été appliqué une fois par jour après 7 jours.

Succion. Olodaterol est rapidement absorbé, après l'inhalation une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure Cmax d'olodaterol est d'habitude accompli dans les 10-20 minutes. Dans les volontaires en bonne santé, après l'inhalation, la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, bioavailability absolu d'olodaterol était environ 30 %, pendant que bioavailability absolu d'olodaterol après l'ingestion comme une solution était <1 %.

Ainsi, l'effet systémique d'olodaterol après l'inhalation est principalement réalisé par l'absorption dans les poumons et la contribution de la portion avalée de la dose à l'effet systémique est négligeable.

Après l'inhalation d'une solution de bromure tiotropium, environ 33 % de la dose d'inhalation arrivent dans la circulation systémique. bioavailability absolu avec l'administration orale est 2-3 %. Cmax est observé 5-7 minutes après l'inhalation.

Distribution. La reliure d'olodaterol aux protéines de plasma est environ 60 %, Vd - 1100 litres.

La reliure de bromure tiotropium aux protéines de plasma est 72 %, Vd est 32 l / le kg. Les études précliniques ont montré que la bromure tiotropium ne pénètre pas le BBB.

Biotransformation. Olodaterol est en grande partie transformé par métabolisme par glucuronization direct et O-demethylation suivi par la conjugaison. Des six métabolites identifiés avec les récepteurs beta2, seulement un a non conjugué le dérivé demethylated (SOM 1522) se lie, mais ce métabolite n'est pas découvert dans le plasma après l'inhalation prolongée à la dose thérapeutique recommandée ou aux doses excédant la dose thérapeutique par 4 fois. Dans o-demethylation d'olodaterol, cytochrome P450 (isozymes CYP2C9, CYP2C8 et vers une petite mesure CYP3A4) est impliqué. Dans la formation de glucuronides d'olodaterol a impliqué des isoforms d'uridine diphosphate glycosyltransferase UGT2B7 ; UGT1A1, 1A7 et 1A9.

Le niveau de biotransformation de bromure tiotropium est négligeable. C'est confirmé par le fait qu'après l'administration intraveineuse de bromure tiotropium à de jeunes volontaires en bonne santé, 74 % sont excrétés par les reins inchangés. La bromure de Tiotropium est un ester qui est fendu dans ethanol-N-methylskopine et acide dithienylglycolic ; Ces composés ne se lient pas aux récepteurs muscarinic.

Les études in vitro ont montré qu'une partie du médicament (<20 % de la dose après l'administration intraveineuse) est transformée par métabolisme par l'oxydation avec cytochrome P450 (CYP2D6 et 3A4), suivie par la conjugaison avec glutathione et la formation de métabolites différents.

Excrétion. L'autorisation totale d'olodaterol dans les volontaires en bonne santé est 872 millilitres / la minute et l'autorisation rénale est 173 millilitres / la minute. Le T1 final / 2 après iv l'application d'olodaterol est 22 heures, pendant que le T1 final / 2 après l'inhalation est environ 45 heures. Il le suit dans le dernier cas l'excrétion dépend plus de l'absorption.

Le total la dose étiquetée de l'isotope d'olodaterol, excrété par les reins (en incluant le composé parental et tous les métabolites), était 38 % après l'administration intraveineuse, après l'administration orale - 9 %. Le total la dose étiquetée de l'isotope, excrétée par les reins, d'olodaterol inaltéré était 19 % après l'administration intraveineuse. Le total la dose étiquetée de l'isotope, excrétée par l'intestin, était 53 % après l'administration intraveineuse, après l'administration orale - 84 %.

Plus de 90 % de la dose d'olodaterol ont été retirés après l'administration intraveineuse depuis 5 jours et après l'ingestion - depuis 6 jours. Après l'inhalation, l'excrétion d'olodaterol inaltéré par le rein pendant l'intervalle de dosage était 5-7 % de la valeur de dose dans les volontaires en bonne santé pendant l'état ferme de pharmacokinetics.

La bromure de Tiotropium après l'administration intraveineuse est principalement excrétée par les reins inchangés (74 %). L'autorisation totale après l'administration intraveineuse de bromure tiotropium à de jeunes volontaires en bonne santé est 880 millilitres / la minute. Après la solution d'inhalation dans les patients avec COPD, l'excrétion rénale est 18.6 % (0.93 μg), la partie non absorbée de la conservation est excrétée par l'intestin. L'autorisation rénale de bromure tiotropium excède l'autorisation creatinine, qui indique sa sécrétion tubulaire. Le terminal T1 / 2 tiotropium la bromure après l'inhalation est de 27 à 45 h.

Pharmacokinetics dans les patients assez âgés. Les études cliniques ont montré que, en dépit de l'influence d'âge, sexe et poids de corps sur l'exposition systémique à olodaterol, l'adaptation de dose n'est pas exigée.

Dans les personnes âgées, il y a une diminution dans l'autorisation rénale de tiotropium (347 millilitres / la minute dans les patients avec COPD avant l'âge de 65 et 275 millilitres / la minute dans les patients avec plus de 65 ans COPD). Cependant, l'ego n'a pas mené à une augmentation des valeurs d'AUC0-6, ss et de Cmax, ss.

Course. La comparaison des données pharmacokinetic obtenues dans les études cliniques d'olodaterol a révélé une tendance vers une plus haute exposition systémique à olodaterol dans les patients du Japon et d'autres patients de la course asiatique comparée avec les patients de la course européenne. Dans les études cliniques d'olodaterol, utilisé dans les doses qui ont excédé la dose thérapeutique recommandée par un facteur de 2, il n'y avait aucune inquiétude de sécurité dans les patients des courses caucasiennes et asiatiques.

Patients avec la fonction rénale diminuée. Dans les patients avec l'insuffisance rénale sévère (Cl creatinine <30 millilitres / la minute) l'exposition systémique à olodaterol a augmenté par une moyenne de 1.4 fois. Cette exposition augmentée ne lève pas des inquiétudes de la sécurité, étant donné l'expérience gagnée avec l'utilisation d'olodaterol dans les essais cliniques.

Après l'inhalation de bromure tiotropium 1 fois par jour pendant une période d'état ferme pharmacokinetics dans les patients avec COPD et insuffisance rénale légère (Cl creatinine 50-80 millilitres / la minute) il y avait une petite augmentation d'AUC0-6, ss de 1.8-30 % et de Cmax, ss comparé avec les patients avec la fonction rénale normale (Cl creatinine> 80 millilitres / la minute). Dans les patients avec COPD et modéré à l'insuffisance rénale sévère (Cl creatinine <50 millilitres / la minute), iv l'administration de bromure tiotropium avait pour résultat une augmentation double de l'exposition totale à la bromure tiotropium (AUC0-4 a augmenté de 82 % et Cmax a augmenté de 52 %) comparé avec les patients avec la fonction rénale normale. Une augmentation semblable de la concentration de plasma a été notée après l'inhalation de poudre sèche.

Patients avec la fonction de foie diminuée. Dans les patients avec l'insuffisance hépatique de sévérité légère et modérée, l'effet systémique d'olodaterol n'a pas changé. L'effet systémique d'olodaterol dans les patients avec l'insuffisance hépatique de sévérité sévère n'a pas été étudié.

Il est supposé que l'échec de foie n'affecte pas de façon significative le pharmacokinetics de bromure tiotropium, t. La bromure de Tiotropium est principalement excrétée par les reins et par le décolleté non-enzymatic de l'obligation ester pour former des dérivés qui ne possèdent pas l'activité pharmacologique.

Indications

La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure appliquée est indiquée une fois par jour pour la thérapie d'entretien prolongée dans les patients avec la maladie pulmonaire obstructionniste chronique, la bronchite chronique et l'emphysème pour réduire l'obstruction de compagnie aérienne et la dyspnée d'élément, réduire la fréquence d'exacerbations, améliorer la tolérance d'exercice et la qualité de la vie.

Contre-indications

Hypersensibilité à olodaterol et à bromure tiotropium, une hypersensibilité précédente à atropine ou à ses dérivés (eg ipratropium bromure et bromure oxytropium), enfants moins de 18 ans d'âge (en raison du manque de données sur l'efficacité et la sécurité).

Restrictions de l'utilisation

Glaucome d'Ostrogenous, prostatic hyperplasia et obstruction de cou de vessie ; maladies cardiovasculaires, incl. Insuffisance coronaire, dérangements de rythme du cœur, prolongement d'intervalle de QT, hypertrophic cardiomyopathy obstructionniste, hypertension artérielle, thyrotoxicosis, saisies ; Présence dans l'anamnèse de telles maladies que l'infarctus myocardial ou l'hospitalisation pour l'arrêt du cœur (pendant l'année précédente), arrhythmia très grave, paroxysmal tachycardia avec la fréquence cardiaque> 100 ; réactions inhabituelles aux amines sympathomimetic.

grossesse et lactation

Il n'y a aucune donnée clinique sur l'effet de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure sur la grossesse. Les études précliniques en utilisant de hautes doses d'olodaterol, plusieurs fois la dose thérapeutique, ont établi les effets typiques de beta2-adrenomimetics. L'effet inhibiteur d'olodaterol sur contractility utérin devrait être considéré. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure ne devrait pas être utilisée dans les femmes enceintes, à moins que l'avantage potentiel à la mère n'excède pas le risque potentiel au fœtus.

Les données cliniques sur l'utilisation d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure dans les femmes d'allaitement maternel ne sont pas disponibles. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure ne devrait pas être utilisée dans les femmes d'allaitement maternel, à moins que l'avantage potentiel à la mère n'excède pas le risque potentiel pour l'enfant.

Pour la période d'application d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, l'allaitement maternel devrait être arrêté.

Effets secondaires

Les réactions défavorables ont été révélées sur la base des données obtenues pendant les essais cliniques d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure.

Infections et infestations : nasopharyngitis.

Du côté de métabolisme et de nutrition : déshydratation.

Du système nerveux : vertige, insomnie.

Du côté de l'organe de vision : une augmentation d'IOP, glaucome, vision crépue.

Du CCC : arrhythmia ciliaire, les palpitations, tachycardia, supraventricular tachycardia, a augmenté la tension.

De la part du respiratoire, le thorax et les organes mediastinal : toux, saignements de nez, pharyngite, dysphonia, bronchospasm, laryngite, sinusite.

De l'étendue gastrointestinal : sécheresse insignifiante dans la bouche, la constipation, candidiasis de la cavité buccale, dysphagia, gastroesophageal reflux, gingivitis, glossitis, stomatitis, obstruction intestinale, en incluant l'obstruction intestinale paralytique.

De la peau : les infections de peau et les ulcères sur la peau, séchez la peau.

Réactions allergiques : rougeurs, démangeaison, angioedema, ruches, hypersensibilité, en incluant des réactions de type immédiat.

Du système musculoskeletal et du tissu conjonctif : arthralgia, se gonflant dans la région collective, le mal de dos (cet effet secondaire est attribué à la forme de dosage et pas aux composantes de la combinaison).

Du système du rein et urinaire : dysuria, rétention urinaire (plus souvent dans les hommes avec le fait de prédisposer des facteurs), infection d'étendue urinaire.

Beaucoup de ces effets superflus sont en raison de l'action anticholinergic de bromure tiotropium ou de l'action beta2-adrenomimetic d'olodaterol. Donc, il est nécessaire de tenir compte de la possibilité d'effets indésirables qui sont caractéristiques de la classe entière de béta-adrenomimetics, tels qu'arrhythmia, myocardial ischaemia, angine de poitrine, hypotension, tremblement, mal de tête, nervosité, nausée, spasmes de muscle, fatigue, malaise, hypokalemia, hyperglycémie et acidose du métabolisme.

agonists beta2-adrénergiques agissant longtemps tels qu'olodaterol, une des composantes actives de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, augmentent le risque d'accidents liés de l'asthme fatals. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure n'est pas indiquée pour le traitement d'asthme (voir "des Précautions").

Les réactions de côté suivantes sont discutées plus en détail dans d'autres sections de cette description :

- les réactions d'hypersensibilité de type immédiates (voir "des Précautions") ;

- bronchospasm paradoxal (voir "des Précautions") ;

- l'affaiblissement de fonctions visuelles dans le glaucome d'angle fermé (voir "des Précautions") ;

- la rétention urinaire augmentée (voir "des Précautions").

Résultats d'essais cliniques dans COPD

Depuis que les essais cliniques ont été conduits avec un différent ensemble des conditions, la fréquence d'occurrence de réactions défavorables observées dans ces études peut ne pas coïncider avec les obtenus dans d'autres études et observé dans la pratique clinique.

Le programme clinique pour la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure a inclus 7151 patients avec COPD dans deux procès de contrôle actifs de 52 semaines, un procès contrôlé du placebo de 12 semaines, trois procès croisés contrôlés du placebo de 6 semaines et quatre procès de durée plus courts supplémentaires. Un total de 1988 patients a reçu au moins 1 dose d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure. Les réactions défavorables observées dans les études durant moins qu'ou égal à 12 semaines étaient en harmonie avec les observés dans les procès de 52 semaines dans lesquels une base de données de sécurité primaire était formée.

La base de données de sécurité primaire s'est composée d'une piscine de données obtenues de deux procès de 52 semaines, doubles aveugles, confirmatifs avec le contrôle actif et les groupes parallèles. Dans ces procès, 4162 patients adultes avec COPD (la femelle masculine et de 27.1 % de 72.9 %) âgé 40 ans et plus vieil ont participé. De ceux-ci, 1029 patients ont reçu une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure 1 fois par jour. Ce groupe s'est composé principalement des représentants de la course de Caucasoid (71.1 %) avec un âge moyen de 63.8 ans et une ligne de base calculée moyenne le niveau de FEV1 de 43.2 %. Dans ces deux études, 5 μg de bromure tiotropium et 5 μg d'olodaterol ont été utilisés comme les commandes actives, le placebo n'a pas été utilisé.

Dans les deux essais cliniques énumérés au-dessus, les réactions défavorables ont été observées dans 74 % de patients recevant la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, comparée avec 76.6 et 73.3 % dans les groupes recevant 5 μg d'olodaterol et 5 μg de bromure tiotropium, respectivement. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison des réactions défavorables était 7.4 % dans le groupe recevant la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, comparée avec 9.9 et 9 % pour les groupes de patients recevant 5 μg d'olodaterol et 5 μg de bromure tiotropium. Le plus souvent, la raison de refuser le traitement était une exacerbation de COPD.

Les réactions défavorables sérieuses les plus fréquentes étaient l'exacerbation de COPD et de pneumonie.

Les données combinées sur le nombre et l'incidence de réactions défavorables qui se sont produites dans> 2 % de patients COPD âgés de 40 ans et plus (et plus souvent que dans n'importe lequel des groupes de comparaison utilisant tiotropium la bromure et / ou olodaterol) dans deux vieux doubles procès confirmatifs Aveugles de 52 semaines avec le contrôle actif et les groupes parallèles. Le premier groupe de figures est les données pour le groupe recevant la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure 1 fois par jour (N = 1029, dans les parenthèses dans le pour cent), le deuxième pour le groupe de contrôle recevant tiotropium la bromure à une dose de 5 μg une fois par jour (N = 1033, Entre parenthèses dans le pour cent) et le troisième pour le groupe de contrôle recevant oligoterol à une dose de 5 μg une fois par jour (N = 1038, dans les parenthèses dans le pour cent).

Infections et infestations : nasopharyngitis 128 (12.4 %) ; 121 (11.7 %) et 131 (12.6 %).

De la part du respiratoire, le thorax et les organes mediastinal : toussez 40 (3.9 %) ; 45 (4.4 %) et 31 (3 %).

Du système musculoskeletal et du tissu conjonctif : mal de dos 37 (3.6 %) ; 19 (1.8 %) et 35 (3.4 %).

D'autres réactions de médicament défavorables dans les patients recevant la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, qui s'est produite à une fréquence d'ou moins de 3 % pendant les essais cliniques, sont énumérées ci-dessous.

Du côté de métabolisme et de nutrition : déshydratation.

Du système nerveux : vertige, insomnie.

De la part de l'organe de vision : le glaucome, IOP augmenté, a brouillé la vision.

Du CCC : atrial fibrillation, palpitation sévère, supraventricular tachycardia, tachycardia, hypertension.

De la part du respiratoire, le thorax et les organes mediastinal : epistaxis, pharyngite, dysphonia, bronchospasm, laryngite, sinusite.

De l'étendue gastrointestinal : bouche sèche, constipation, oropharyngeal candidiasis, dysphagia, GERD, gingivitis, glossitis, stomatitis, obstruction intestinale, en incluant des lieux paralytiques.

De la peau du tissu sous-cutané : les rougeurs, la démangeaison, angioedema, les ruches, l'infection de peau, l'ulcération de peau, sèchent la peau, les réactions d'hypersensibilité (en incluant des réactions immédiates).

Du système musculoskeletal et du tissu conjonctif : arthralgia, enflure des assemblages.

Du système du rein et urinaire : rétention urinaire, dysuria, infection de l'étendue urinaire.

Intéraction

Bien qu'aucune étude spéciale d'actions réciproques de médicament n'ait été conduite, tiotropium la bromure a été utilisé dans la conjonction avec d'autres médicaments pour COPD, en incluant methylxanthines, stéroïdes pour l'administration orale et l'inhalation, sans signes cliniques d'actions réciproques de médicament.

Utilisation combinée à long terme de bromure tiotropium avec d'autre m-holinoblokatorami non étudié. Donc, l'utilisation combinée à long terme d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure avec d'autres médicaments m-cholinoblocking n'est pas recommandée.

L'utilisation simultanée d'autres médicaments adrénergiques peut augmenter les effets indésirables de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure.

L'utilisation simultanée de dérivés xanthine, stéroïdes ou diurétiques (appartenant au groupe d'agents épargnant le potassium) peut améliorer l'effet hypokalemic d'adrenomimetics.

Le béta-adrenoblockers peut affaiblir l'effet d'olodaterol ou contrer cet effet. Dans ce cas-là, l'utilisation de béta 1-blockers est préférable, bien qu'ils doivent être utilisés avec la prudence.

Les inhibiteurs de MAO, tricyclic les antidépresseurs ou d'autres médicaments capables de prolonger l'intervalle QTc peuvent améliorer l'action de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure sur CCC.

L'utilisation combinée d'olodaterol avec ketoconazole a augmenté l'exposition systémique à olodaterol par un facteur de 1.7, qui n'a pas affecté la sécurité. Un changement de dose n'est pas exigé.

Médicaments adrénergiques. La prudence devrait être exercée avec l'administration supplémentaire de médicaments adrénergiques avec toute route d'administration. Il est possible d'améliorer l'effet sympathomimetic d'olodaterol, une des composantes d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure (voir "des Précautions").

Sympathomimetics, xanthine dérivés, stéroïdes ou diurétiques. La bromure de Tiotropium a été utilisée dans la conjonction avec sympathomimetics (le béta-agonists) de courts et agissant longtemps, bronchodilators, methylxanthines et stéroïdes oraux ou inhalés sans augmenter des réactions défavorables. L'utilisation collective de dérivés xanthine, stéroïdes ou diurétiques peut améliorer toute action hypokalemic d'olodaterol (voir "des Précautions").

Diurétiques "Non économie de potassium". Le béta agonists peut beaucoup diminuer des changements d'ECG et / ou hypokalemia provenant de l'utilisation de diurétiques "non l'économie de potassium" (tels que la boucle ou les diurétiques thiazide), surtout quand la dose recommandée de béta-agonist est excédée. La signification clinique de ces effets est inconnue, avertissez néanmoins devrait être exercé en utilisant une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure avec les diurétiques "non l'économie de potassium".

Les inhibiteurs de MAO, tricyclic les antidépresseurs, les médicaments qui étendent l'intervalle QTc. Avec le soin spécial, une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, aussi bien que d'autres médicaments contenant beta2 agonists, devrait être utilisée dans les patients recevant des inhibiteurs de MAO ou d'antidépresseurs tricyclic ou d'autres médicaments avec une capacité connue d'étendre l'intervalle QTc. Ces médicaments peuvent améliorer l'effet d'adrenomimetics sur CCC. Un médicament avec une capacité connue d'étendre l'intervalle QTc peut être associé à un risque accru de développer ventricular arrhythmias.

Bêta-bloquants. Les antagonistes de récepteurs adrénergiques du béta (le béta-adrenoblockers) et olodaterol - une composante de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure - dans une application collective peuvent affecter mutuellement défavorablement l'effet de chacun de ces médicaments. Le béta-adrenoblockers pas bloque seulement les effets de béta-agonists, mais peut aussi provoquer bronchospasm sévère dans les patients avec COPD. À cet égard, les patients avec COPD, en règle générale, ne devraient pas recevoir le traitement avec les bêta-bloquants. Néanmoins, sous de certaines conditions (eg la prophylaxie après myocardial l'infarctus), les bêta-bloquants n'ont pas d'alternative acceptable pour l'utilisation dans les patients avec COPD. Dans de tels cas, cardioselective les bêta-bloquants devrait être utilisé, bien qu'ils doivent être administrés avec la prudence.

Médicaments d'Anticholinergic. Il y a la possibilité d'action réciproque additive avec les médicaments anticholinergic conjointement utilisés. À cet égard, on devrait éviter l'utilisation combinée d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure avec d'autres médicaments contenant la composante anticholinergic. Cela peut mener aux effets secondaires anticholinergic augmentés (voir "des Précautions").

Inhibiteurs de cytochrome P450 et de protéine de transport P-gp. Dans une étude d'action réciproque de médicament avec l'utilisation de ketoconazole, un fort inhibiteur de CYP et de P-gp, une augmentation de 1.7 fois de Cmax et d'AUC d'olodaterol a été observée. Olodaterol a été évalué dans les essais cliniques durant jusqu'à 1 an aux doses excédant la dose thérapeutique recommandée par 2 fois. La correction de la dose d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure n'est pas exigée.

Overdose

Symptômes : une overdose d'olodaterol peut mener aux effets prononcés typiques de beta2-adrenomimetics, par exemple, myocardial ischemia, tension augmentée ou diminuée, tachycardia, arrhythmias, palpitations, vertige, nervosité, insomnie, inquiétude, mal de tête, tremblement, bouche sèche, Muscle de spasme, nausée, fatigue, malaise, hypokalemia, hyperglycémie et acidose du métabolisme.

Quand de hautes doses de bromure tiotropium sont utilisées, les manifestations d'action m-cholinoblocking sont possibles. Après une application d'inhalation de 14 jours de bromure tiotropium dans les doses aussi haut que 40 μg, aucun événement défavorable significatif n'a été observé dans les individus en bonne santé, à part la sécheresse des membranes muqueuses nasales et de l'oropharynx, dont la fréquence a dépendu de la dose (10-40 μg par jour). L'exception était une réduction claire de la salivation, commençant à partir du 7ème jour d'application.

Traitement : la prise d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure devrait être arrêtée. Le traitement d'un grand secours et symptomatique est indiqué. Dans les cas graves, l'hospitalisation est nécessaire. L'utilisation de beta1-blockers peut être recommandée, mais seulement avec le soin extrême, parce que L'utilisation de ces médicaments peut provoquer bronchospasm.

Les risques associés à l'overdose de chaque composante de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure sont énumérés ci-dessous.

Bromure de Tiotropium. L'utilisation de hautes doses de bromure tiotropium peut provoquer des signes d'anticholinergic et des symptômes. Cependant, aucun effet secondaire anticholinergic systémique n'a été observé après une dose simple de jusqu'à 282 μg de bromure tiotropium dans 6 volontaires en bonne santé. Dans les études impliquant 12 volontaires en bonne santé après une inhalation simple de 141 μg de bromure tiotropium, la conjonctivite bilatérale et la bouche sèche ont été observées. La sécheresse dans la bouche / le larynx et la sécheresse des membranes muqueuses nasales a été observée dans les volontaires en bonne santé après une inhalation de 14 jours d'une solution de bromure tiotropium à une dose de 40 μg dans une étude dépendante de la dose (μg 10-40 tous les jours).

Olodaterol. Les signes attendus et les symptômes d'une overdose d'olodaterol sont le même comme dans la stimulation adrénergique du béta excessive et incluent des cas de myocardial ischemia, angine de poitrine, hypertension ou hypotension, tachycardia, arrhythmia, battement de cœur rapide, vertige, nervosité, insomnie, inquiétude, mal de tête, tremblement, sécheresse Dans la bouche, les spasmes de muscle, la nausée, la fatigue, le malaise, hypokalemia, l'hyperglycémie et l'acidose du métabolisme. Comme avec d'autres médicaments sympathomimetic, cas d'arrêt cardiaque et même la mort peut être associée à une overdose d'olodaterol.

Le traitement d'une overdose inclut l'abolition de l'utilisation d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure et le rendez-vous d'appropriés symptomatiques et la thérapie d'entretien. L'utilisation de bêta-bloquants cardioselective peut être considérée seulement vu le fait que ces médicaments peuvent provoquer bronchospasm. Il y a l'évidence insuffisante pour suggérer que la dialyse est efficace dans le surdosage d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure. En cas d'une overdose on recommande de contrôler des fonctions cardiaques.

Routes d'administration

Inhalation.

Précautions

La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure ne devrait pas être utilisée pour l'asthme des bronches. L'efficacité et la sécurité de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure dans l'asthme des bronches n'ont pas été étudiées.

bronchospasm aigu. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure n'est pas indiquée pour le traitement d'épisodes aigus de bronchospasm, c-à-d Comme une ambulance.

Hypersensibilité. Après l'application d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, le développement de réactions d'hypersensibilité de type immédiat est possible.

bronchospasm paradoxal. L'utilisation d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, aussi bien que d'autres médicaments inhalés, peut mener à bronchospasm paradoxal, quelquefois très grave. En cas de bronchospasm paradoxal, la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure devrait être immédiatement arrêtée et la thérapie alternative devrait être prescrite.

Patients avec la fonction rénale diminuée. Depuis tiotropium la bromure est excrété principalement par les reins, les patients avec l'insuffisance rénale modérée et sévère (Cl creatinine <50 millilitres / la minute), en utilisant une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, devraient être soigneusement contrôlés par un médecin.

Désordres du côté de l'organe de vue. Les patients devraient être familiers avec l'utilisation correcte d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure. Ne permettez pas à la solution ou l'aérosol d'entrer dans les yeux. La douleur ou la gêne dans les yeux, la vision crépue, halos visuel autour des sources de lumière combinées avec le fait de rougir des yeux provoqués par l'œdème de la conjonctive et de la cornée, peuvent être des symptômes de glaucome d'angle fermé aigu. En développant toute combinaison de ces symptômes, vous devriez contacter immédiatement un spécialiste. Les gouttes d'œil qui ont un effet miotic ne sont pas considérées le traitement efficace.

Effets cardiovasculaires. Olodaterol, comme d'autre beta2-adrenomimetics, peut avoir un effet cliniquement significatif sur CCC dans certains patients (la fréquence cardiaque augmentée, la tension augmentée et / ou l'apparence des symptômes correspondants). Si ces symptômes se produisent, le traitement aurait besoin d'être arrêté. En plus, il a été annoncé que beta2-adrenomimetics a mené aux changements d'ECG tels que l'aplatissement de la vague T et de la dépression de segment de ST., bien que la signification clinique de ces changements soit inconnue.

Hypokalemia. Beta-2-adrenomimetics dans certains patients peut mener au développement de hypokalemia, qui crée les préalables pour l'occurrence d'effets indésirables sur CAS. La réduction de la concentration de potassium dans le sérum de sang est à court terme d'habitude et n'exige pas son remplissage. Dans les patients avec COPD sévère, hypokalemia peut augmenter en raison de l'hypoxie et du traitement d'élément et augmenter le risque d'arrhythmias.

Hyperglycémie. L'utilisation inhalée de grandes doses de beta2-adrenomimetics peut mener à une augmentation de la concentration de glucose dans le plasma sanguin.

La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure ne devrait être utilisée dans la combinaison avec aucuns autres médicaments contenant le long jeu beta2-adrenomimetics.

L'influence sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes. Les études pour étudier l'effet sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes n'ont pas été réalisées. Le soin devrait être pris en exécutant ces types d'activités ; le mai développe le vertige ou la vision brouillée.

Le risque de mort a fréquenté l'asthme. Les données de grandes études contrôlées du placebo avec les patients d'asthme ont indiqué que beta2-adrenomimetics peut augmenter le risque de mort associée à l'asthme. Il n'y a aucune donnée pour établir si le long jeu beta2-adrenomimetics affecte l'augmentation de la mortalité dans les patients avec COPD.

Dans une étude contrôlée du placebo de 28 semaines aux États-Unis, une augmentation de la mortalité dans les patients a traité avec salmeterol a été montré en comparant la sécurité d'un autre long jeu beta2-adrenomimetic (salmeterol) avec le placebo avec chaque adjonction à la thérapie antiasthmatique standard. Le risque accru de mort associée à l'asthme est considéré un effet classique de long jeu beta2-adrenomimetics, en incluant olodaterol, une des composantes actives d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure. Fait les études suffisant pour établir le rapport entre l'augmentation de la mortalité liée de l'asthme dans les patients recevant la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure n'ont pas été exécutés. L'efficacité et la sécurité de la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure dans les patients avec l'asthme n'ont pas été établies. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure n'est pas indiquée pour le traitement d'asthme.

Exacerbation de la maladie et des épisodes aigus. Le traitement avec une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure ne devrait pas être commencé dans les patients avec l'exacerbation de COPD, qui peut être une condition très grave. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure n'a pas été étudiée dans les patients avec l'exacerbation de COPD. L'utilisation d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure dans un tel état est inconvenante.

La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure ne devrait pas être utilisée pour soulager des symptômes aigus, c-à-d Dans la forme de thérapie d'urgence pour le traitement d'épisodes aigus de bronchospasm. L'utilisation d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure pour soulager des symptômes aigus n'a pas été étudiée et les doses élevées de cette combinaison dans de tels buts ne devraient pas être utilisées. On devrait traiter des symptômes aigus avec beta2-adrenergics inhalé de jeu court.

Avant le traitement de départ avec une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, les patients qui ont utilisé auparavant le jeu court ont inhalé beta2-adrenomimetics à une base régulière (par exemple, 4 fois par jour) devrait être prévenu du besoin de refuser l'utilisation régulière de ces médicaments et les utiliser seulement pour le soulagement symptomatique de symptômes respiratoires aigus. En nommant une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, le médecin étant présent devrait aussi prescrire qu'un jeu court ait inhalé beta2-adrenomimetic et instruisez au patient sur la façon comment utiliser le médicament. Une augmentation de la dose de jeu court a inspiré beta2-adrenomimetic est un signe d'une exacerbation de la maladie exigeant l'intervention médicale immédiate.

L'exacerbation de COPD peut être aiguë depuis plusieurs heures ou chronique depuis plusieurs jours ou plus longue. Les signes d'une exacerbation de la maladie sont le manque de contrôle sur les symptômes de bronchoconstriction avec l'utilisation d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, une diminution dans l'efficacité d'inhalations beta2-adrénergiques agissant courtement ou le besoin pour une utilisation plus fréquente de beta2-adrenomimetics d'une action plus courte qu'ordinaire. Dans de tels cas, la condition du patient devrait être immédiatement réexaminée et la stratégie de traitement de COPD révisée. Une augmentation de la dose quotidienne d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure au-dessus du recommandé dans une telle situation est inacceptable.

Utilisation excessive d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium bromure et application ensemble avec d'autre long jeu beta2-adrenomimetics. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, aussi bien que d'autres médicaments inhalés contenant beta2-adrenomimetics, ne devrait pas être utilisée plus souvent que recommandé dans une dose excédante recommandé ou dans la combinaison avec d'autres médicaments contenant le long jeu beta2-adrenomimetics, Cela peut mener à une overdose. Il y a des données sur les effets cardiovasculaires cliniquement significatifs et les morts associées à l'utilisation excessive de médicaments sympathomimetic inhalés.

Réactions d'hypersensibilité de type immédiate. Après avoir appliqué la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure, les réactions d'hypersensibilité de type immédiat telles qu'urticaria, angioedema (en incluant l'enflure des lèvres, la langue, le larynx), les rougeurs, bronchospasm, anaphylaxis, ou pruritus peut se développer. Si de telles réactions se produisent, arrêtez immédiatement la thérapie avec une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure et considérez des thérapies alternatives. Les patients avec une histoire connue d'hypersensibilité à atropine et à ses dérivés, en administrant tiotropium la bromure structurellement près d'atropine, devraient être soigneusement observés en utilisant une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure pour l'occurrence de réactions d'hypersensibilité semblables.

bronchospasm paradoxal. Comme d'autres médicaments inhalés, la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure peut provoquer bronchospasm paradoxal, incl. Menace à la vie. Si bronchospasm paradoxal se produit, la combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure devrait être arrêtée immédiatement et une thérapie alternative est prescrite.

Effets cardiovasculaires. Olodaterol, comme d'autre beta2-adrenomimetics, peut provoquer des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs dans certains patients, manifestés par la fréquence cardiaque augmentée, TRISTE ou le PAPA et / ou l'apparence des symptômes correspondants. Quand ces effets se produisent, l'utilisation d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure devrait être suspendue. En plus, il est connu que la cause béta-adrenomimetics les changements d'ECG, tels que l'aplatissement de la vague T, le prolongement de l'intervalle QTc et la dépression du segment de ST. La signification clinique de ces observations est inconnue. Le long jeu beta2-adrenomimetics devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec la maladie cardiovasculaire, surtout avec l'arrêt du cœur, arrhythmia cardiaque, hypertrophic cardiomyopathy obstructionniste et hypertension.

Maladies assorties. Olodaterol, comme d'autres amines sympathomimetic, devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec les désordres convulsifs ou thyrotoxicosis, un prolongement connu ou soupçonné de l'intervalle QT et une réponse inhabituelle au traitement avec les amines sympathomimetic. Il y a l'évidence que IV injection de beta2-adrenomimetic-led albuterol-lié à une exacerbation de diabète existant mellitus et de ketoacidosis.

Détérioration de fonctions visuelles dans le glaucome d'angle fermé. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure devrait être utilisée avec la prudence dans les patients avec le glaucome d'angle fermé. Le médecin étant présent et le patient devraient tenir compte des signes et des symptômes de glaucome de fermeture de montage aigu (eg, la douleur et la gêne dans l'œil, la vision brouillée, les auréoles visuelles ou les images en couleur combinées avec la rougeur des yeux provoqués par conjunctival hyperemia et œdème cornéen). Il devrait être instruit le patient du besoin pour la consultation immédiate d'un docteur dans le développement de n'importe lequel de ces signes ou de symptômes.

La détérioration de la condition a fréquenté la rétention urinaire. La combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure devrait être utilisée avec la prudence dans les patients avec un retard dans l'urine. Le médecin étant présent et le patient devraient tenir compte des signes et des symptômes de prostatic hyperplasia et d'obstruction du cou de vessie (eg l'urination de difficulté, les mictions pénibles), surtout dans les patients avec prostatic hyperplasia et obstruction de cou de vessie. Il devrait être instruit le patient du besoin pour la consultation immédiate d'un docteur dans le développement de n'importe lequel de ces signes ou de symptômes.

Fonction rénale diminuée. Depuis tiotropium la bromure est excrété principalement par les reins, la surveillance prudente d'effets secondaires anticholinergic dans les patients avec l'affaiblissement rénal modéré ou sévère (Cl creatinine moins qu'ou égal à 60 millilitres / la minute) la réception d'une combinaison d'olodaterol + tiotropium la bromure devrait être entreprise.

Hypokalemia et hyperglycémie. Le béta-adrenomimetics peut provoquer hypokalemia significatif dans certains patients, qui peuvent mener aux effets cardiovasculaires défavorables. La diminution dans les niveaux de potassium de sérum est transitoire d'habitude et n'exige pas le remplissage. L'inspiration de hautes doses de beta2-adrenomimetics peut provoquer une augmentation du niveau de glucose dans le plasma sanguin.

Dans les patients avec COPD sévère, hypokalemia peut être potentiated par l'hypoxie et la médication d'élément (voir "l'Action réciproque"), qui peut augmenter la sensibilité à arrhythmias cardiaque.

Dans les études cliniques avec l'utilisation prolongée d'olodaterol, les diminutions cliniquement significatives dans les niveaux de potassium dans le sérum de sang ou les changements dans les niveaux de glucose de sang étaient rares et comparables avec les observés avec le placebo. L'utilisation d'olodaterol n'a pas été étudiée dans les patients avec le contrôle insuffisant de diabète mellitus.

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