Instruction pour l'utilisation : Tolterodine (Tolterodinum)

nom chimique

(+) - (R)-2-[α-[2-(Diisopropylamino) éthyle] benzyl] "paragraphe" cresol

Groupe pharmacologique

M Cholinolytics

La classification (ICD-10) nosological

Réflexe de N31.1 vessie névropathique, pas ailleurs classifiée

hyperreflexia, Vessie Suractive, detrusor hyperreflexia, detrusor hyperreflexia

Codez CAS 124937-51-5

Caractéristiques de substance Tolterodin

Tolterodine tartrate est une poudre cristalline blanche. La valeur de pKa est 9.87 ; Solubilité dans l'eau - 12 mgs / millilitre ; Soluble dans le méthanol, légèrement soluble dans l'éthanol, pratiquement insoluble dans le toluène. L'octanol / le coefficient de partition d'eau à tél. 7.3 est 1.83.

Pharmacologie

Action pharmacologique - spasmolytic, holinoliticheskoe.

Antagoniste compétitif de m-holinoretseptorov, localisé dans la vessie et les glandes salivaires. Tolterodine et son métabolite 5-hydroxymethyl actif sont extrêmement spécifiques pour les récepteurs muscarinic et n'affectent pas d'autres récepteurs ; Ayez la sélectivité pour les récepteurs de la vessie (en comparaison avec les récepteurs de glandes salivaires).

Réduit l'activité contractile de la vessie et réduit aussi la salivation. Les diminutions detrusor la pression, réprime des mictions involontaires, augmente l'intervalle entre les mictions, augmente le volume de production d'urine, contribue à la disparition ou à l'affaiblissement de désirs impératifs. L'effet thérapeutique est accompli après 4 semaines.

Carcinogenicity, mutagenicity, effets sur la fertilité

Il n'y avait aucune augmentation du risque de tumeurs dans les souris et les rats quand les doses de tolterodine ont été utilisées, 9-14 fois plus haut que le MPD. Il n'y avait aucun effet mutagenic de tolterodine dans un certain nombre d'épreuves, en incluant l'épreuve d'Ames (utilisant la Salmonella typhimurium les efforts et deux efforts d'Escherichia coli), une épreuve pour les mutations de gène dans la souris lymphoma les cellules, une épreuve pour les égarements chromosomal en utilisant des lymphocytes humains, un microessai nucléaire sur les cellules de moelle osseuse de souris.

Avec l'introduction de tolterodine dans les souris à une dose de 20 mgs / le kg / le jour depuis 2 semaines avant de s'accoupler (l'exposition systémique dans les animaux est 15 fois plus haute que dans les humains quand recalculé pour AUC), aucun effet sur la fertilité et l'activité reproductrice n'a été noté. L'introduction aux doses de souris mâles de 30 mgs tolterodine / le kg / le jour n'a pas mené à la fertilité diminuée.

Dans les chiens, l'intervalle QT a été prolongé lors de hautes concentrations de tolterodine ou de son métabolite principal (50-100 fois plus haut que le niveau thérapeutique). Les observations cliniques n'ont montré aucun prolongement de l'intervalle QT dans un grand échantillon représentatif de patients quand administré aux doses recommandées.

Après que la consommation orale est rapidement adsorbée, Tmax est d'habitude 1-3 heures. Cmax augmente dans la proportion à la dose dans la gamme de dose de 1 à 4 mgs. Bioavailability est 65 % dans les gens avec le manque CYP2D6 et 17 % dans la plupart des patients. Abondamment transformé par métabolisme, principalement avec la participation d'isoenzyme CYP2D6 du foie, pour former un métabolite 5-hydroxymethyl pharmacologiquement actif, qui est alors transformé par métabolisme à l'acide 5-carboxylic et à l'acide 5-carboxylic N-dealkylated. L'autorisation systémique est environ 30 l / h, T1 / 2 est 2-3 h. T 1/2 du métabolite 5-hydroxymethyl est 3-4 h.

Dans les gens avec le métabolisme réduit (en cas d'un manque de CYP2D6 - on appelle aussi cette sous-population "faible metabolizans", ils constituent environ 7 % de la population, à la différence d'un autre appelé "le fait de transformer par métabolisme étendu"), tolterodine subit dealkylation avec la participation de CYP3A4 isoenzyme, ayant pour résultat N-dealkylated tolterodine pharmacologiquement inactif. La diminution dans l'autorisation et l'allongement de T1 / 2 (environ 10 h) dans les gens avec un métabolisme diminué mène à une augmentation de la concentration de tolterodine (environ 7 fois). 96.3 Les % de tolterodine (principalement avec l'alpha acide 1 glycoprotein) et 64 % de métabolite 5-hydroxymethyl se lient aux protéines de plasma. Comme la reliure de tolterodine et de son métabolite actif avec les protéines est des concentrations de sérum libres différentes, totales dans l'équilibre sont semblables pour les agents transformants par métabolisme étendus et faibles. Le volume de distribution est (113 ± 26.7) l (avec l'injection iv à une dose de 1.28 mgs). Excrété dans l'urine (77 %) et avec les fèces (17 %). Moins de 1 % est excrété inchangé, 5-14 % - dans la forme d'un métabolite 5-hydroxymethyl. Quand isoenzyme CYP2D6 est déficient, moins de 2.5 % est libéré inchangé et moins de 1 % est libéré comme un métabolite 5-hydroxymethyl.

Indications

L'hyperactivité de la vessie, manifestée par l'impératif fréquent préconise pour uriner ou l'incontinence urinaire.

Contre-indications

Hypersensibilité, mictions retardées, myasthenia untreatable gravis, glaucome de fermeture de montage, colite ulcérative sévère, mégacôlon.

Restrictions de l'utilisation

Obstruction significative d'écoulement d'étendue urinaire avec le risque de rétention urinaire, lésion gastrointestinal obstructionniste (eg stenosis du portier), insuffisance rénale ou hépatique, neuropathie, hernie non recouvrable, l'âge d'enfants (sécurité et efficacité chez les enfants non définis).

grossesse et lactation

Les études dans les souris ont montré que quand administré aux femmes enceintes, les doses orales de 20 mgs tolterodine / le kg / le jour, les anomalies ou les malformations n'ont pas été notés. De hautes doses (30-40 mgs / le kg / le jour - environ 20-25 fois plus haut que la dose pour une personne, du point de vue d'AUC) l'embryon de cause, une diminution dans le poids de corps des embryons, augmentent la fréquence de difformités embryonnaires (la bouche de loup, les anomalies de doigt, les hémorragies intra-abdominales, les Anomalies de la squelette d'os, la réduction primaire d'ossification).

Dans les lapins enceintes qui ont reçu p / tolterodine à une dose de 0.8 mgs / le kg / le jour, il n'y avait aucun embryotoxicity et teratogenicity.

Quand la grossesse est possible, si l'avantage potentiel à la mère excède le risque possible au fœtus (les études adéquates et sévèrement contrôlées dans les femmes enceintes ne sont pas réalisées).

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

Tolterodin est excrété dans le lait de souris. L'introduction de tolterodine à une dose de 20 mgs / le kg / le jour aux souris pendant la lactation avait pour résultat une diminution légère dans le gain de poids dans la progéniture, mais le poids a été restitué dans la phase de maturation.

Au moment du traitement, l'allaitement maternel devrait être arrêté (il n'y a aucune donnée sur l'excrétion de tolterodine avec le lait de poitrine de femmes).

Effets secondaires

Du côté du système nerveux et des organes sensoriels : l'affaiblissement visuel (en incluant la violation de logement) - 4.7 %, vertige - 8.6 %, mal de tête - 11 %, xerophthalmia - 3.8 %, somnolence - le taux de Fatigue de 3 % est 6.8 %.

Du côté du système cardiovasculaire : hypertension artérielle (vertige) - 1.5 %.

De la part du système digestif : bouche sèche - 39.5 %, indigestion - 5.9 %, nausée - 4.2 %, constipation - 6.5 % ou diarrhée - 4 %, douleur abdominale - 7.6 %, flatulence - 1.3 %.

De la part du système genitourinary : infections d'étendue urinaires (difficulté, mictions pénibles, désirs impératifs, leukocyturia, hematuria) - 5.5 %, dysuria - 2.5 %.

Autre: symptômes pareils à une grippe (en incluant la douleur collective) - 4,4 % ; réactions allergiques - <1 %. Quand pris dans la forme de comprimés : peau sèche, bronchite, gain de poids - 1-10 %, douleur de poitrine - 3.4 %. Quand pris dans la forme de capsules a prolongé l'action : sinusite - 1-10 %.

Intéraction

Quand combiné avec anticholinergics, l'effet thérapeutique de tolterodine est augmenté et le risque d'effets secondaires est augmenté. Agonists muscarinic cholinergic les récepteurs réduisent l'effet de tolterodine. Tolterodin réduit l'effet de prokinetics (metoclopramide, cisapride). Action réciproque pharmacokinetic possible avec les médicaments transformés par métabolisme par isoenzymes de cytochrome P450-CYP2D6 ou de CYP3A4 (inducers / inhibiteurs). La Co-administration avec fluoxetine (un fort inhibiteur de CYP2D6, qui est transformé par métabolisme à norfluoxetine, un inhibiteur de CYP3A4) mène à une inhibition significative de métabolisme de tolterodine dans metabolosans étendu (l'augmentation aux temps tolterodine AUC 4.8, la diminution dans Cmax et AUC du métabolite 5-hydroxymethyl actif par 52 et 20 %, Respectivement, pendant que la concentration totale de fraction déliée de tolterodine et de métabolite 5-hydroxy est augmentée de 25 %), cependant, un changement dans le régime de dosage n'est pas exigé. On devrait éviter l'administration simultanée de tolterodine avec de forts inhibiteurs de CYP3A4, tels que les antibiotiques de macrolide (erythromycin, clarithromycin) ou les agents antifongiques (ketoconazole, itraconazole, miconazole). Il n'y a aucune action réciproque avec warfarin et a combiné des contraceptifs oraux contenant ethinylestradiol / levonorgestrel.

Overdose

Symptômes : les hallucinations, l'agitation sévère, les convulsions, l'échec respiratoire, tachycardia, mydriasis, paresis du logement, ont retardé des mictions, le désir pénible d'uriner.

Traitement : lavage gastrique, réception de charbon de bois activé, thérapie symptomatique. Si la rétention urinaire est retardée, la vessie est catheterized. Avec de forts effets anticholinergic centraux - physostigmine, avec les convulsions ou l'excitation prononcée montre benzodiazepines (diazepam, lorazepam) ; Avec l'échec respiratoire développé - IVL. Il est nécessaire de conduire ECG la surveillance dans la connexion avec l'extension possible de l'intervalle QT. Quand tachycardia - bêta-bloquants. Avec mydriasis, l'œil tombe avec pilocarpine et / ou le transfert du patient à une pièce sombre.

Routes d'administration

À l'intérieur.

Précautions

Avant le début de traitement il est nécessaire d'exclure des causes organiques de désir fréquent et impératif d'uriner.

Les femmes d'âge reproducteur devraient être prescrites seulement si la contraception fiable est utilisée. Il est nécessaire de consulter un dentiste si la sécheresse dans la cavité buccale se conserve depuis plus de deux semaines.

N'utilisez pas pendant les conducteurs de travail de véhicules et les gens dont la profession est associée à la concentration augmentée d'attention.