L'instruction d'utiliser : bromure d'Umeclidinium (Umeclidinii bromidum)

nom chimique

Diphenyl-[1-(2-phenyl-methoxyethyl) - 1-azabicyclo [2.2.2] octan-4-yl] bromure de méthanol

Groupe pharmacologique

m-Cholinolytics

La classification (ICD-10) nosological

J44 d'Autre maladie pulmonaire obstructionniste chronique

La bronchite allergique, l'asthme de Bronchite, la bronchite Asthmatique, la bronchite de respiration sifflante, la Bronchite est une, maladie de bronches obstructionniste, une Brièveté de crachat dans les maladies respiratoires aiguës et chroniques, Toux dans les maladies inflammatoires du poumon et bronchus, l'obstruction d'écoulement d'air Réversible, la maladie de compagnie aérienne obstructionniste Réversible, la maladie de bronchite Obstructionniste, la maladie de poumon Obstructionniste, la bronchite Obstructionniste, la bronchite Spasmodique, la maladie de poumon Chronique, les maladies de poumon nonspécifiques Chroniques, la maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, la bronchite obstructionniste Chronique, la maladie de compagnie aérienne obstructionniste Chronique, la maladie pulmonaire obstructionniste Chronique, la pathologie de poumon Restrictive

Codez CAS 869113-09-7

Caractéristiques

Bronchodilator, long jeu m-anticholinergic.

La bromure d'Umeclidinium est une poudre blanche, légèrement soluble dans l'eau. Poids moléculaire 508.5.

Pharmacologie

Action pharmacologique - bronchodilating, m-holinoliticheskoe, m-holinoliticheskoe.

Pharmacodynamics

Mécanisme d'action. Umeclidinium est un antagoniste de long jeu muscarinic les récepteurs (a aussi appelé anticholinergics). C'est un dérivé quinuclidine, qui est un antagoniste de récepteurs muscarinic, qui joue sur muscarinic cholinergic des récepteurs de sous-types différents. Umeklidinium a un effet bronchodilator, en inhibant compétitivement la reliure d'acétylcholine aux récepteurs d'acétylcholine muscarinic des muscles lisses de l'appareil respiratoire. Dans les études précliniques sur les modèles in vitro, ce composé démontre une réversibilité lente d'action sur le sous-type m3 de récepteurs muscarinic humain et dans les modèles vivo, la durée d'exposition aux médicaments après que l'administration directement aux poumons a été démontrée.

Effets de Pharmacodynamic. Dans un essai clinique de 24 semaines, contrôlé du placebo de muclucidinia de 55 μg / la dose, une augmentation du volume expiratory forcé dans la première seconde (FEV1) après que la première dose le jour 1 a été observée, avec une augmentation de 0.07 L après 15 minutes comparées avec le Placebo (p <0.001). La différence entre la ligne de base et le FEV1 maximal, déterminé dans les 6 premières heures après l'utilisation de médicaments le jour 1, était 0.23 litres en utilisant 55 μg / la dose de meuklikidinia comparé à 0.11 litres en utilisant le placebo. La différence entre la ligne de base et le FEV1 maximal, déterminé dans les 6 premières heures après l'usage de drogues à 24 semaines, était 0.23 litres en utilisant 55 μg / la dose meuklikidiniya comparé avec 0.1 litres en utilisant le placebo.

L'effet de muclucidinium à une dose de 500 mgs sur la durée de l'intervalle QT a été évalué dans un placebo - et l'étude moxifloxacin-contrôlée de l'intervalle QT dans 103 volontaires en bonne santé. Après l'application multiple de meuklikidiniya dans une dose de 500 mgs une fois par jour depuis 10 jours, il n'y avait aucun effet cliniquement significatif sur la durée de l'intervalle QT (corrigé selon la méthode de Frederik).

Pharmacokinetics

Succion. Dans les volontaires en bonne santé, après l'inhalation de muclacidinia, C moyen max a été atteint après 5-15 minutes. bioavailability absolu de muclipidinia avec l'administration inhalational a fait en moyenne de 13 % de la dose, en tenant compte de l'absorption très légère de la substance dans la cavité buccale. Après les inhalations répétées de meuklikidiniya dans 7-10 jours, un état d'équilibre a été accompli avec une 1.5-2 accumulation de pli. Après l'inhalation de muclipidinia, son exposition systémique était proportionnelle à la dose.

Les pharmacokinetics de muclipidinia sont linéaires dans la nature.

Succion. Les niveaux de plasma de meuklikidiniya peuvent ne pas prédire un effet thérapeutique. Après l'application d'inhalation de meuklikidiniya dans les volontaires en bonne santé, C max a été accompli dans les 5-15 minutes. Après l'inhalation, muclucidinium est absorbé principalement des poumons avec une contribution minimale d'absorption dans la cavité buccale. Après les inhalations répétées de meuklucidinium, l'état d'équilibre est atteint dans les 14 jours avec une accumulation de 1.8 fois.

Distribution. Après l'administration intraveineuse de volontaires en bonne santé, Vd moyen était 86 litres. La reliure aux protéines de plasma humaines a fait en moyenne in vitro de 89 %.

Métabolisme. Les études in vitro ont montré que muclucidinium est transformé par métabolisme principalement sous l'action de CYP2D6 isoenzyme du système cytochrome P450 et est un transporteur du transporteur P-glycoprotein (P-gp). La voie principale de métabolisme de meuklikidiniya est l'oxydation (hydroxylation, O-dealkylation) suivi par la conjugaison (glucuronation, etc.), en menant à la formation d'un certain nombre de métabolites qui ont l'activité pharmacologique considérablement inférieure ou l'activité pharmacologique non identifiée. L'exposition systémique de métabolites est basse.

Action réciproque de médicament. Umeklidinium est un substrate du transporteur P-gp et d'isoenzyme CYP2D6. Dans les volontaires en bonne santé, l'effet du P-gp-inhibitor verapamil (240 mgs une fois tous les jours) sur le pharmacokinetics d'idenklinidium dans l'état d'équilibre a été déterminé. L'effet de verapamil sur Cmax n'a pas été observé. Il y avait une augmentation environ de 1.4 fois d'AUC moyen de muclidinia. L'effet du métabolisme génotypiquement lent de CYP2D6 isoenzyme sur le pharmacokinetics de muclacodynia dans l'état d'équilibre a été évalué dans les volontaires en bonne santé (le métabolisme normal d'isoenzyme CYP2D6 et le métabolisme lent d'isoenzyme CYP2D6). Une différence cliniquement significative dans l'exposition systémique de meuklikidinia (500 μg) après répété l'inhalation quotidienne de doses dans les individus avec le métabolisme normal et lent de CYP2D6 isoenzyme n'a pas été observée.

Umeklidinium et isoenzyme CYP2D6 cytochrome P450. Le métabolisme de fertilisation in vitro est négocié principalement par CYP2D6 isoenzyme. Cependant, il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans l'exposition systémique de meuklikidinia (500 μg) (8 fois la dose de 62.5 μg approuvés aux États-Unis) après répété les inhalations quotidiennes dans les individus avec le métabolisme normal pour CYP2D6 (ultravite, vite et metabolizers retardé) et ralentissez metabolizers pour CYP2D6.

Excrétion. L'autorisation de plasma de muclipidinia après iv l'injection était 151 l / h. 192 heures après l'administration intraveineuse, environ 58 % de la dose d'une substance étiquetée d'un isotope radioactif (ou 73 % de la substance radioactive isolée) ont été excrétés par l'intestin. 22 % de la dose d'une substance étiquetée d'un isotope radioactif (27 % de la substance radioactive libérée) ont été excrétés par les reins, après 168 heures. L'excrétion de l'intestin attaché au médicament après iv l'introduction en indique l'excrétion avec la bile. 168 heures après l'administration orale du médicament dans les hommes en bonne santé, le volume de la substance radioactive a été excrété essentiellement par l'intestin (92 % de la dose prise par une substance étiquetée d'un isotope radioactif ou 99 % de la substance radioactive isolée). Avec l'administration orale de reins, moins de 1 % de la dose de la substance (1 % de la substance radioactive libérée) est excrété, en indiquant très peu d'absorption dans cette route d'administration. Après les inhalations répétées de meuklikidinia depuis 10 jours, T1 / 2 du plasma a fait en moyenne de 19 heures, pendant que de 3 à 4 % de la substance inchangée a été excrété par les reins dans un état d'équilibre.

Excrétion. Après iv l'introduction de radiolabeled muclidinium, la balance de masse a montré que 58 % de la radioactivité sont déterminés dans le feces et 22 % dans l'urine. L'excrétion de l'intestin associé à l'inoculation de la radioactivité après l'administration intraveineuse indique son excrétion avec la bile. Après l'ingestion orale par les hommes en bonne santé, la plupart de la radioactivité a été découverte dans feces (92 % de la dose totale) et moins de 1 % de la dose totale dans l'urine, qui implique une absorption orale légère. T1 efficace / 2 après l'application est une fois par jour 11 heures.

Groupes patients spéciaux

Âge assez âgé. La population pharmacokinetic l'analyse a montré la similarité du pharmacokinetics de muclidinia, défini dans les patients avec COPD dans la tranche d'âge de 65 ans et plus vieil et dans la tranche d'âge jusqu'à 65 ans.

Fonction rénale diminuée. Dans l'étude de patients avec la fonction rénale diminuée de degré sévère (Cl creatinine <30 millilitres / la minute), aucune donnée indiquant une augmentation de l'exposition de système de muclocidinia (Cmax et AUC) n'a été obtenue. Il n'y a aucun signe d'un changement dans la reliure aux protéines dans les patients avec la fonction rénale diminuée d'un degré sérieux comparé aux volontaires en bonne santé.

Violation de la fonction du foie. Dans une étude de patients avec un niveau modéré de désordre de fonction de foie (La classe B D'enfant-Pugh), aucune donnée n'a été obtenue en indiquant une augmentation de l'exposition systémique de meuklikidinia (Cmax et AUC). Il n'y a aucun signe d'un changement dans la protéine se liant dans les patients avec l'affaiblissement de fonction de foie modéré comparé aux volontaires en bonne santé. Les études de muclipidinia dans les patients avec la fonction hépatique diminuée n'ont pas été exécutées.

D'autres groupes de patients. Les données de l'analyse démographique de pharmacokinetics ont montré que la correction de la dose de meuklepidinia selon l'âge, la course et le sexe, l'utilisation de GCS inhalé ou de poids de corps n'est pas exigée. Dans l'étude de patients avec une faible activité du métabolisme de CYP2D6 isoenzyme, aucune donnée n'a été obtenue en indiquant l'effet cliniquement significatif de polymorphism génétique de CYP2D6 isoenzyme sur l'exposition systémique de meuklikidinia.

Groupes spéciaux de la population. La population pharmacokinetic l'analyse n'a pas révélé un effet cliniquement significatif d'âge (de 40 à 93 ans), le sexe (69 % d'hommes), l'utilisation de GCS (48 %), le poids de corps (34 à 161 kg) sur l'exposition systémique de meuklikidinia. En plus, il n'y avait aucune évidence d'un effet cliniquement significatif de la course.

Indications

La thérapie bronchodilator d'un grand secours a visé du soulagement des symptômes de maladie pulmonaire obstructionniste chronique.

Contre-indications

L'hypersensibilité, les réactions allergiques sévères de traire la protéine (voir "des Précautions"), l'âge à 18 ans.

Restrictions de l'utilisation

Les réactions cardiovasculaires, telles qu'arrhythmias cardiaque (eg, atrial fibrillation et tachycardia), peut être observé après l'application d'antagonistes de récepteur muscarinic, incl. Meuklikidiniya. Donc, il devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec l'affaiblissement sévère du CAS, surtout avec arrhythmias cardiaque.

En tenant compte de l'activité antimuscarinic d'ukonuclidinia, il devrait être prudemment prescrit aux patients avec le glaucome occlusif ou la rétention urinaire (voir "des Précautions").

grossesse et lactation

Fertilité. Les données sur l'effet de meuklikidiniya sur la fertilité humaine sont absentes. Dans les études précliniques, l'effet de muclipidinia sur la fertilité n'a pas été découvert.

Grossesse. Les données sur l'utilisation de muclipidinia dans les femmes enceintes sont limitées. Dans les études précliniques, aucun effet néfaste direct ou indirect rattaché à la toxicité reproductrice n'a été identifié.

L'utilisation de muclipidinia dans les femmes enceintes est permise seulement si l'avantage potentiel à la mère excède le risque possible au fœtus.

Période d'allaitement maternel. Les données sur l'isolement de muclipidinia dans le lait humain sont absentes. Le risque aux enfants qui sont allaités ne peut pas être exclu.

La décision d'abolir ou arrêter l'allaitement maternel devrait être prise selon le rapport des avantages de thérapie à la mère et à l'allaitement maternel pour le bébé.

La catégorie d'action pour le fœtus par FDA est C.

Les études adéquates et sévèrement contrôlées de l'utilisation de muclacodynia dans les femmes enceintes n'ont pas été conduites. Utilisation dans la grossesse est possible seulement si l'effet attendu de thérapie excède le risque potentiel au fœtus.

Il n'est pas connu si meclucidinium est excrété dans le lait de femmes. Étant donné que beaucoup de médicaments entrent dans du lait, la prudence devrait être exercée en utilisant meuklikidiniya dans les femmes produisant du lait. Comme il n'y a aucune évidence d'essais cliniques contrôlés sur l'utilisation de muclucidinia dans les femmes produisant du lait, une décision devrait être prise pour arrêter l'allaitement maternel ou refuser le traitement avec muclipidinia, en tenant compte de l'importance de médicaments pour la mère.

L'introduction de muclipidinia aux rats pendant la lactation aux doses environ 25 fois plus de celui de MPD a mené à un niveau quantitativement déterminé de muclacodynia dans 2 jeunes, qui peuvent indiquer la pénétration dans le lait.

Effets secondaires

Le profil de sécurité de Muclucidinia est basé sur les données des études impliquant environ 1700 patients avec COPD qui ont reçu des doses de 55 mcg ou plus pour une période de jusqu'à un an. De ceux-ci, environ 600 patients ont reçu la dose recommandée de 55 μg une fois par jour.

Les réactions défavorables identifiées dans les quatre études d'efficacité et l'étude de sécurité à long terme (impliquant environ 1,400 patients recevant muclucidinium) sont présentées ci-dessous.

Les réactions indésirables sont énumérées conformément au dommage aux organes et les systèmes d'organe et la fréquence d'occurrence. La fréquence d'occurrence est définie comme suit : très souvent (≥1 / 10) ; Souvent (≥1 / 100 et <1/10) ; Rarement (≥1 / 1000 et <1/100) ; Rarement (≥1 / 10000 et <1/1000) ; Très rarement (<1/10000, en incluant des cas individuels).

Fréquence d'occurrence de réactions indésirables

Maladies infectieuses et parasites : souvent - infections d'étendue urinaires, sinusite, nasopharyngitis, infections d'appareil respiratoire supérieures.

Du système nerveux : souvent - un mal de tête.

Du cœur : souvent - tachycardia ; Rarement - atrial fibrillation, supraventricular tachycardia.

Du système respiratoire, la poitrine et mediastinum : souvent - toux.

De l'étendue digestive : rare - la constipation, séchez la bouche.

De la peau et des tissus sous-cutanés : rare - rougeurs.

Expérience dans les essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont conduits sous de différentes conditions, l'incidence de réactions défavorables observées dans une étude clinique de médicaments ne peut pas être directement comparée avec l'incidence d'effets secondaires dans d'autres essais cliniques et peut ne pas refléter la fréquence de ces effets dans la pratique clinique.

Dans 8 essais cliniques, un total de 1,663 patients avec COPD (l'âge moyen 62.7 ans, 89 % de la course de Caucasoid, 65 % d'hommes) a reçu au moins 1 dose d'inhalation doucement 62.5 ou 125 μg. Dans 4 essais cliniques randomisés, doubles aveugles, contrôlés du placebo ou activement contrôlés d'efficacité, 1185 personnes ont reçu muclidinium depuis jusqu'à 24 semaines, dont 487 ont reçu une dose recommandée de 62.5 μg aux États-Unis. Dans une étude de sécurité de 12 mois, randomisée, double aveugle, contrôlée du placebo, à long terme, 227 personnes ont reçu muclucidinium à une dose de 125 μg depuis 52 semaines.

La chose suivante est deux procès d'efficacité contrôlés du placebo (un de 12 semaines et un procès de 24 semaines) dans les patients avec COPD. Les effets secondaires ont été annoncés dans les patients qui ont utilisé meuklikidiniy (n = 487) ou le placebo (n = 348), noté dans plus de 1 % de patients et du fait d'excéder la fréquence de placebo. À côté du nom, l'incidence de cet effet secondaire est indiquée, dans les parenthèses - les données semblables dans le groupe de placebo.

Maladies infectieuses et parasites : nasopharyngitis - 8 % (7 %), infection d'appareil respiratoire supérieure - 5 % (4 %), pharyngite - 1 % (<1 %), infection d'appareil respiratoire supérieure 1 % (<1 %).

Précautions

Umeklidinium est destiné pour l'utilisation comme une thérapie d'entretien pour COPD. N'utilisez pas cette médecine pour arrêter des symptômes aigus, c-à-d Comme une aide d'urgence pour un épisode aigu de bronchospasm. Pour arrêter des symptômes aigus, utilisez un jeu court bronchodilator. Une augmentation de la fréquence d'utiliser le jeu court bronchodilators pour soulager des symptômes indique une dégradation de contrôle sur la maladie, dans le cas où le patient a besoin de la consultation d'un docteur.

Comme avec d'autres types de thérapie d'inhalation, l'utilisation de muclucidinia peut provoquer bronchospasm paradoxal, qui peut être la menace de vie. Avec le développement de bronchospasm paradoxal il est nécessaire d'arrêter l'utilisation de meuklikidiniya et si nécessaire, la thérapie alternative peut être prescrite.

Hypersensibilité. Après l'utilisation de développement possible meuklikidiniya de réactions d'hypersensibilité. Il y a des rapports de réactions anaphylactic dans les patients avec les réactions allergiques sévères après l'inhalation d'autres produits poudrés contenant du lactose ; Donc les patients avec les allergies sévères à la protéine de lait ne devraient pas utiliser meuklikidiniy (voir "des Contre-indications").

Détérioration du cours de glaucome d'angle fermé. Umeklidinia devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec le glaucome d'angle fermé. Il est nécessaire d'être attentif à l'apparence de signes et aux symptômes de glaucome d'angle fermé aigu (par exemple, la douleur ou la gêne des yeux, la vision brouillée, halos visuel ou les images en couleur associées au fait de rougir des yeux, conjunctival la stase et l'œdème cornéen). Les patients devraient être donnés l'ordre immédiatement chercher l'attention médicale s'il en est tels de ces signes ou les symptômes se développent.

Rétention urinaire (dégradation). Umeklidinium devrait être utilisé avec la prudence dans les patients avec un retard dans l'urine. Il est nécessaire d'être attentif à l'apparence de signes et aux symptômes de rétention urinaire (par exemple, l'urination de difficulté, les mictions pénibles), surtout dans les patients avec prostatic hyperplasia ou obstruction infravesical. Les patients devraient être donnés l'ordre immédiatement chercher l'attention médicale s'il en est tels de ces signes ou les symptômes se développent.

Umeklidinium est destiné pour le traitement d'entretien de patients avec COPD. En raison du fait que les patients dans la population générale de COPD sont de façon significative plus vieux que 40, la prescription de médicaments pour les patients moins de 40 ans d'âge exigent la confirmation spirometric du diagnostic de COPD.

Groupes patients spéciaux

Enfance. Umeklidiniy ne s'adresse pas au traitement de patients moins l'âge 18, en tenant compte des indications pour son rendez-vous.

Âge assez âgé. Les patients plus de 65 ans d'âge n'ont pas besoin de l'adaptation de dose (voir la Pharmacologie).

Âge assez âgé. Basé sur les données disponibles, en réglant la dose de meiklucidinia dans la pratique gériatrique n'est pas nécessaire, mais on ne peut pas exclure la plus grande sensibilité de certaines personnes âgées.

Les épreuves cliniques de mucyclidinia ont inclus 810 personnes âgées de 65 ans et plus vieux, 183 d'entre eux étaient 75 ans d'âge ou plus vieux. Il n'y avait aucune différence dans la sécurité et l'efficacité de muclipidinia dans ces patients comparés aux patients plus jeunes ; d'Autres rapports cliniques n'ont pas aussi révélé des différences en réponse au traitement d'adultes assez âgés et jeunes.

Fonction rénale diminuée. Les patients avec la fonction rénale diminuée ne sont pas tenus de régler la dose (voir la Pharmacologie).

Violation de la fonction du foie. Les patients avec un niveau léger ou modéré de dysfonctionnement de foie ne sont pas tenus de régler la dose. Les études sur l'utilisation de muclipidinia dans les patients avec le dysfonctionnement de foie sévère n'ont pas été exécutées (voir la Pharmacologie).

L'influence sur la capacité de conduire des véhicules, les mécanismes. Les études sur l'étude de l'influence de meuklikidiniya sur la capacité de conduire des véhicules et un travail avec les mécanismes n'ont pas été conduites. Il n'y avait aucune réaction indésirable associée à la prise idiotics, qui pourrait affecter la capacité d'exécuter des tâches qui exigent la prise de décision, les connaissances automobiles ou cognitives.