Sélection et adaptation de dose
20 Dec 2016
Dans la fig. la dynamique temporaire d'effet thérapeutique à l'administration simple de médicament est présentée. L'effet thérapeutique est montré après l'introduction au bout d'un moment, atteint progressivement un maximum, s'affaiblit ensuite et disparaît finalement. La dynamique d'effet thérapeutique correspond aux changements de concentration serumal de médicament qui sont définis par ses traits de pharmacokinetic (une absorption, une distribution, une élimination). L'effet thérapeutique apparaît lors de l'atteinte de la concentration thérapeutique et des augmentations du processus de son augmentation. La durée d'effet dépend à temps pendant lequel la concentration serumal excède thérapeutique. De la même façon les effets secondaires dépendent de la concentration toxique de médicament. Dans la gamme entre ceux-ci la concentration (la gamme thérapeutique) la médecine est efficace, mais n'a aucun effet secondaire. À l'administration répétée de médicament la dose et un intervalle entre les introductions sont choisis pour qu'atteindre l'effet thérapeutique maximum à l'effet secondaire minimal. En règle générale, prenez la concentration serumal dans laquelle l'effet thérapeutique fait d'un moitié du maximum pour plus bas relié de gamme thérapeutique. La frontière supérieure correspond à la concentration dans laquelle les effets secondaires surviennent pas plus qu'à 5 — 10 % de patients. La concentration toxique de quelques médecines excède thérapeutique moins que deux fois. Il est nécessaire de se souvenir aussi des traits spécifiques de patients : un transfèrent bien la toxine d'excédant de concentration serumal et à d'autres les effets secondaires exprimés surviennent quand la concentration serumal reste dans la gamme thérapeutique.
S'il est facile d'estimer des effets pharmacologiques de médecine (par exemple, sur le changement de l'ABP ou le niveau d'un glucose de plasma), donc la dose peut être choisie la méthode d'erreur et un procès. Pour définir dans ce que les limites et ce sont combien de fois possible à changer une dose, utilisez les règles empiriques en considérant les dessins pharmacokinetic donnés au-dessus (par exemple, la dose est changée pas plus que pour 50 % et n'est pas plus souvent qu'à 3 — 4T1/2). S'il n'y a aucune toxicité, pour garantir l'efficacité maximum et l'augmentation de temps d'effet de médicament il est possible de donner une dose beaucoup au-dessus de la moyenne thérapeutique. Par exemple, acte avec Penicillinums et la majorité de β-adrenoblockers cette voie..........
S'il est difficile d'estimer des effets pharmacologiques, la médecine a la gamme thérapeutique étroite, est le risque élevé d'un effet secondaire et l'inefficacité de traitement ou d'usage de drogues avec le but préventif, la dose est changée légèrement, en regardant soigneusement le patient pour l'identification d'effets secondaires. De toute façon, la concentration moyenne de médecine dans l'état ferme doit être dans les limites de gamme thérapeutique. Dans la plupart des cas pour définir la concentration serumal réelle de médicament il n'y a aucun besoin : il y a assez seulement environ la noblesse puisqu'elle dépend d'une dose et de la fréquence d'introduction. Cependant pour un petit nombre de médicaments la concentration thérapeutique diffère de la toxine par seulement 2 — 3 fois (digoxin, Theophyllinum, lidocaine, aminoglycosides, cyclosporine, anticonvulsants). Dans ce cas-là quand le calcul d'une dose provient de la concentration moyenne exigée de médicament (d'habitude dans le plasma) dans l'état ferme dans lequel c'est efficace, mais donne un minimum d'effets secondaires. Mesurez alors la concentration réelle de médicament et corrigez si nécessaire une dose pour que la concentration réelle ait consisté en ce puisque c'est possible plus près au demandé (voir aussi hl. 3).
La description à la fig. dynamique Temporaire d'effet thérapeutique à l'administration simple de médecine. L'effet thérapeutique est montré seulement après que la concentration de médicament excède thérapeutique. Alors les augmentations d'effet (dans le processus d'une absorption de plus et d'une distribution de médicament) et arrivent un maximum s'affaiblit alors progressivement à la suite de l'élimination de médicament et disparaît aussitôt que la concentration serumal tombe au-dessous du thérapeutique de nouveau. La durée d'effet thérapeutique dépend à temps pendant lequel la concentration serumal de médicament reste plus haute que thérapeutique. Si la concentration excède de la toxine, la probabilité d'augmentations d'effets secondaires. Donc, serumal la concentration a besoin d'être maintenu dans les limites entre le thérapeutique et le toxique, qui est dans la gamme thérapeutique. Dans une telle concentration la médecine est efficace, mais ne donne pas presque des effets secondaires. À l'augmentation ou un déclin d'une dose l'effet thérapeutique amplifie respectivement ou s'affaiblit (la courbe de dépendance d'effet thérapeutique de temps est déplacée en bas ou en haut). À l'augmentation d'une dose aussi la durée d'effet de médicament est élargie. Cependant il est possible d'étendre l'action d'une telle façon seulement quand la gamme thérapeutique est assez large (par exemple, à Penicillinums) comme à l'augmentation d'une dose aussi le risque d'augmentations d'effets secondaires. Pour l'entretien de concentration serumal dans la gamme thérapeutique et du fait de garantir l'effet continu d'usage de drogues a répété l'introduction.
Dose d'entretien
Dans la plupart des cas la médecine est entrée fractionnairement ou dans la forme d'injection pour que la concentration stationnaire soit dans les limites de gamme thérapeutique. Le taux d'entrée de médicament est le pair l'état ferme au taux de son élimination (l'équation 1.1, 1.14). Ayant substitué dans l'équation 1.14 la concentration serumal exigée de médicament, nous recevrons :
Le taux d'entrer = Ssredn x Cl/F (1.16)
En sachant la concentration serumal exigée de médicament, son autorisation et bioavailability, il est possible de calculer une dose et une fréquence d'introduction. Vous pouvez juger Pinealon.
Exemple. Le patient avec un arrêt du cœur pesant 69 kg accepte digoxin dans les doses d'entretien. La moyenne exigée serumal la concentration de digoxin dans l'état ferme fait 1.5 ng/ml. SKF est le pair à 100 millilitres/minutes. En utilisant l'équation donnée dans l'Appendice II il est possible de calculer l'autorisation digoxin :
Cl = 0,88 x SKF + 0,33 millilitres/minutes. = 0,88 x 100/69 + 0,33 millilitres/minutes. — 1,6 millilitres/minutes. =110 millilitres/minutes. = 6,6 l/h.
On peut calculer la dose et la fréquence de réception (qui est le taux d'entrée de médicament) sur la base de l'équation 1.16. Bioavailability de digoxin est le pair à 0.7.
Le taux d'entrer = Ssredn x Cl/F = 1.5 ng/ml x x 1.6/0.7 le millilitre/minute. = 3.43 ng/kg / minute = 236 ng / minute = 236 x 60 x 24 mkg/days = 340 mkg/days = 0.34 mgs/jours.
En pratique la dose est contournée à la norme suivante, par exemple à 375 mgs/jours ou à 0.25 mgs/jours. Dans la première concentration de moyenne de cas dans le plasma dans l'état ferme fera 1.5x375/340 = 1.65 ng/ml, dans le deuxième — 1.5 x 250/340 = 1.1 ng/ml.
Intervalle entre les introductions
Il est désirable que dans un intervalle entre les introductions il n'y avait aucune fluctuation pointue de concentration serumal de médicament. Si l'absorption et la distribution de médicament se sont produites immédiatement, la portée de ces fluctuations dépendrait seulement de T1/2-When l'intervalle entre les introductions est le pair à T1/2, le minimum et la concentration maximum diffèrent deux fois qui est tout à fait admissible.
Si la gamme thérapeutique de médecine est assez large, qui est dans la concentration excédant considérablement thérapeutique, il est bien transféré, il est possible de prescrire les doses maximums. Dans ce cas l'intervalle entre les introductions peut être beaucoup plus de T 1/2 qui très convient au patient. Amoxicillin T1/2, par exemple, fait environ 2 h, mais le médicament est d'habitude prescrit dans de hautes doses à un intervalle de 8 — 12 h.
Pour les médecines avec une gamme thérapeutique étroite tout à fait souvent il est nécessaire de mesurer le maximum et le minimum serumal la concentration. La concentration minimale dans l'état ferme est comptée sur l'équation suivante :
Smin = (F x Dose/Vß) / (1-e-kT) x électronique-kT (1.17)
où k = 0,693/T1/2 et T — un intervalle entre les introductions. La grandeur électronique-kT représente la part de la dose précédente qui est restée dans un organisme au moment de l'introduction de la dose suivante (tenant compte bioavailability).
Si la dynamique de concentration de médecine pour la consommation est décrite par plusieurs fonctions exponentielles, pour le calcul de la concentration maximum dans l'état ferme il est nécessaire de savoir une série des constantes caractérisant une absorption et une distribution de médicament. Si électronique-kT dans le numérateur de l'équation 1.17 et ces constantes pour négliger la grandeur, à la dose multiple on peut calculer la concentration maximum dans l'état ferme sur l'équation 1.18 (voir ci-dessous). Cependant à cause du règlement d'allocations indiqué la concentration sera plus haute que réel.
Exemple. Dans l'exemple reconsidéré au-dessus de la dose d'entretien de digoxin pour le patient avec un arrêt du cœur a été calculé. Lors de la réception de moyenne de 0,375 mgs/jours serumal la concentration de digoxin dans l'état ferme fera 1.65 ng/ml. Comme la gamme thérapeutique de digoxin est étroite (0.8 — 2 ng/ml), il est nécessaire de calculer le minimum et le maximum serumal la concentration de médicament dans les intervalles entre les réceptions. Au début sur l'équation donnée dans l'Appendice II nous calculerons le volume de distribution de digoxin dans l'état ferme :
Vc = 3,12 x SKF +3,84l/kg = 3,12 x (100/69) + 3,84 l/kg = 8,4 l/kg = 580 l pesant de 69 kg.
En sachant Vc et une autorisation de digoxin, il est possible de calculer T1/2 (les équations 1.1 — 1.12) :
T1/2=0,693 xVc/Cl = 0,693 x 580l/6.6 l/h = 61 h
La constante de vitesse d'élimination est égale à 0,693/61, qui est 0,01136 h'. La concentration de minimum et de maximum de digoxin dépend d'un intervalle entre les réceptions. Le calcul de ceux-ci la concentration lors de la réception de médecine chaques les 2 jours est donné ci-dessous.
Smax = (Fkhdoza/Vs) / (1-e-kT) = (0,7 x 0,375 mg h2 / 580ë)/0.42=2,15 ng/ml (1.18)
Smin = Goût x électronique-kT = 2,15 ng/ml x 0,58 = 1,25 ng/ml. (1.19)
Donc lors de la réception digoxin chaques les 2 jours le minimum et la concentration maximum diffèrent environ deux fois (et doit être comme l'intervalle entre les réceptions correspond environ à T1/2). Mais le maximum serumal la concentration excède le supérieur attaché de la gamme thérapeutique qui augmente le risque d'effets secondaires et le minimum est insignifiant seulement au-dessus plus bas relié. Si à la même dose pour réduire un intervalle entre les réceptions, les fluctuations de concentration serumal seront de façon significative moins et la concentration moyenne ne changera pas (1,65 ng/ml). Lors de la réception digoxin chaque jour le maximum de règlement (de 0,375 mgs/jours) et le minimum serumal la concentration feront respectivement 1,9 et 1,44 ng/ml. Les deux de ces valeurs sont dans la partie supérieure de gamme thérapeutique. Lors de la réception d'une plus petite dose (0,25 mgs/jours) la concentration de minimum et de maximum sont égaux à 1,26 et 0,96 ng/ml et à moyenne — 1,1 ng/ml. En choisissant le plan de traitement, il est nécessaire de comparer la probabilité de non-conformité avec les instructions médicales (lors de la réception fréquente) et le risque d'effets secondaires ou l'inefficacité de traitement (lors de la réception avec de longs intervalles).
Le fait de satisfaire la dose
Plus rapide pour atteindre l'état ferme, entrez dans la dose satisfaisante (une fois ou fractionnairement). On peut la calculer comme suit : La dose satisfaisante = Ssredn x Vc/F (1.20)
La dose satisfaisante est utilisée dans le cas où l'état ferme (et l'effet thérapeutique) doit être atteint plus rapide, qu'à l'introduction avec le taux constant, qui est plus rapide que par 4T1/2. Pour Lidocainum, par exemple, le T 1/2 fait 1 — 2 h. L'état ferme, respectivement, est atteint dans 4 — 8 h. Lors du fait de mettre en danger la vie arrhythmias sur un fond d'un infarctus myocardial il est impossible d'attendre si longuement donc dans le bloc des soins intensifs entrent d'habitude dans la dose de Lidocainum satisfaisante. L'introduction de la dose satisfaisante a les inconvénients.
Premièrement, le risque d'effets secondaires comme serumal la concentration de médicament peut excéder des augmentations toxiques. Si T1/2 est assez grand, la trop haute concentration reste assez longue. Deuxièmement, la dose satisfaisante d'habitude plus grande est aussi entrée i.v. dans une période courte. Il peut être surtout dangereux si le médicament a un effet secondaire sur intensivement krovosnabzhayemy les tissus dans lesquels l'équilibre entre la concentration de substance dans le plasma et les tissus est établi vite. L'affaire est que la dose satisfaisante est comptée sur le volume de distribution dans l'état ferme de Vc, mais au début après l'introduction cette dose peut être distribuée dans le beaucoup plus petit volume. Donc il est mieux d'entrer dans la dose satisfaisante fractionnairement, pour l'assez large intervalle de temps, ou par l'injection lente. Dans le dernier cas il est désirable que le taux d'administrer exponentiel ait diminué selon la dynamique d'accumulation de médicament à l'introduction de doses d'entretien. Maintenant c'est tout à fait possible grâce à l'apparition de pompes d'infusional programmables. Exemple. Dans l'exemple reconsidéré au-dessus (la réception de digoxin dans les doses d'entretien) l'accomplissement d'état ferme exigera pas moins de 10 jours (T)/2 = = 61 h). S'il est nécessaire que l'état ferme ait été établi plus rapide (hl. 34), prescrivez la dose satisfaisante. Il est possible de le calculer sur l'équation 1.20 :
La dose satisfaisante = 1.5 ng/ml x 580 l / 0.7 = 1243 mkg" 1 mg.
La dose satisfaisante peut être acceptée à l'intérieur ou entrer dans i.v. Pour réduire le risque d'effets secondaires, il est séparé. Au commencement entrent dans 0.5 mgs, dans 6 — 8 h — encore 0.25 mg, en regardant soigneusement le patient. Derniers 0,25 mgs peuvent être si nécessaire aussi divisés en 2 doses sur 0,125 mgs et entrer dans eux à un intervalle de 6 — 8 h, surtout si à la réception de digoxin dans une dose d'entretien il est projeté de passer pendant 24 h à partir du moment d'une initiation de traitement.
Sélection individuelle d'une dose
Le plan de traitement est défini sur la base des dessins d'une absorption, une distribution et une élimination de médicament et de paramètres pharmacokinetic (F, Colorado, Vc et T1/2). Les plans recommandés sont d'habitude conçus au patient "moyen". Les valeurs normales des paramètres pharmacokinetic importants de médecines séparées et de leur changement à de différents états pathologiques et physiologiques sont données dans l'Appendice II. Cependant ces grandeurs sont soumises aux fluctuations individuelles imprévisibles appréciables. Pour beaucoup de médecines l'écart-type de tels paramètres que F, S1 et Vc, fait respectivement 20, 50 et 30 %. En d'autres termes, dans 95 % de cas serumal la concentration est dans l'état ferme variant de 35 à 270 % a demandé que ce soit inacceptable pour les médicaments avec une gamme thérapeutique étroite. Donc sélection individuelle d'une dose et fréquence d'introduction — la condition la plus importante d'efficacité de traitement. Basé sur les dessins pharmacokinetic décrits au-dessus, le plan de traitement est choisi pour que fournir l'effet thérapeutique nécessaire et minimiser un effet secondaire. Mesurez dans la mesure du possible la concentration serumal de médecine. Sur la base des données obtenues corrigent une dose de médicaments avec une gamme thérapeutique étroite (par exemple, glycosides cardiaque, antiarrhytmic et anticonvulsants, Theophyllinum).
Dites-vous la dynamique Temporaire d'effet thérapeutique à l'administration simple de médecine. L'effet thérapeutique est montré seulement après que la concentration de médicament excède thérapeutique. Alors les augmentations d'effet (dans le processus d'une absorption de plus et d'une distribution de médicament) et arrivent un maximum s'affaiblit alors progressivement à la suite de l'élimination de médicament et disparaît aussitôt que la concentration serumal tombe au-dessous du thérapeutique de nouveau. La durée d'effet thérapeutique dépend à temps pendant lequel la concentration serumal de médicament reste plus haute que thérapeutique. Si la concentration excède de la toxine, la probabilité d'augmentations d'effets secondaires. Donc, serumal la concentration a besoin d'être maintenu dans les limites entre le thérapeutique et le toxique, qui est dans la gamme thérapeutique. Dans une telle concentration la médecine est efficace, mais ne donne pas presque des effets secondaires. À l'augmentation ou un déclin d'une dose l'effet thérapeutique amplifie respectivement ou s'affaiblit (la courbe de dépendance d'effet thérapeutique de temps est déplacée en bas ou en haut). À l'augmentation d'une dose aussi la durée d'effet de médicament est élargie. Cependant il est possible d'étendre l'action d'une telle façon seulement quand la gamme thérapeutique est assez large (par exemple, à Penicillinums) comme à l'augmentation d'une dose aussi le risque d'augmentations d'effets secondaires. Pour l'entretien de concentration serumal dans la gamme thérapeutique et du fait de garantir l'effet continu d'usage de drogues a répété l'introduction.